雷公藤红素的研究进展

中图分类号：R285. 6
文献标识码：B
文章编号：1001-1528（2010）03-0473-04
雷公藤红素（ celastrol，又名南蛇藤素） ，结构式见图 1， 是一种醌甲基三萜，外观呈红色针状结晶体，主要存在于卫 矛科雷公藤属 及 南 蛇 藤 属 植 物 中，是 治 疗 类 风 湿 病 雷 公 藤 片、雷公藤多苷片等制剂的主要有效成分之一。雷公藤属植 物化学成分的研究是由雷公藤红素被分离鉴定开始的。雷 公藤红素主要来源于中药雷公藤的根皮，是一个具有多种生 物活性的天然产物，是目前值得关注的天然活性产物。据大 量文献报道，雷公藤红素具有显著的药理活性，如抗炎、免疫 抑 制及抗肿瘤活性等，自2006年中美科学家联合发现雷公
2010 年 3 月 第 32 卷 第 3 期
中成药 Chinese Traditional Patent Medicine
March 2010 Vol. 32 No. 3
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中成药 Chinese Traditional Patent Medicine
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2 含量分析 关于雷公藤红素含量分析这方面的研究也很少，库尔班
江等［4］建立雷公藤药材中雷公藤红素的 HPLC 测定方法，其 在 40. 96 ～ 204. 8 μg / mL 之 间 具 有 良 好 的 线 性 关 系，r = 0. 999 6（ n = 5） ，平均回收率为 98. 7% ，RSD 为 1. 7% （ n = 6） ，该方法可作为雷公藤药材中雷公藤红素的定量分析和质 量控制方法。夏焱等［5］建立 HPLC 外标法测定雷公藤及其 片剂中雷公藤红素的含量，其线性范围为 40. 96 ～ 204. 8 μg / mL（ r = 0. 999 6） ，药 材 的 平 均 回 收 率 为 98. 37% ，RSD 为 1. 01% （ n = 9 ） ，制 剂 的 平 均 回 收 率 为 98. 59% ，RSD 为 1. 18% （ n = 9） 。金米聪等［6］建立了一种灵敏、准确的全血 中痕量雷公藤红素的液相色谱 / 质谱联用测定方法，其在1. 0 ～ 200. 0 ng / mL 范围具有良好的线性，检出限为 1. 0 ng / mL， 其日内和日间 RSD 分别小于 9. 1% 和 10. 5% 。杜玮炜等［7］ 通过正交设计、高效液相色谱法测定的方法，探讨了水分、光 照、土壤氮含量三因素两水平轻度胁迫处理对雷公藤幼苗中 雷公藤红素含量的影响，研究结果表明：根部是雷公藤红素 含量最丰富的部位；雷公藤幼苗在水分、光照及土壤氮含量 胁迫条件下根系中雷公藤红素的含量分别提高了 10. 8% 、 14. 4% 和 13. 0% ，光照对雷公藤红素含量的增加最明显，短 期的轻度胁迫可提高根中雷公藤红素的含量。在此之前不 久，他们已经采 用 多 元 逐 步 回 归 分 析 方 法 于 浙 江、福 建、湖 南、湖北和贵州 5 个省内 6 类不同居群药用植物雷公藤的 160 株个体进行了雷公藤红素含量和环境因子的相关性分 析。研究结果表明，环境因子，特别是日照、水分和土壤含氮 量能够影响雷公藤中雷公藤红素的含量，并对提高雷公藤中 药用成分雷公藤红素含量的研究策略进行了讨论［8］。Qing Xu 等［9］通过 LC-APCI-MS-MS 的方法建立了一种快速灵敏 的方法测定人体全血中雷公藤红素的含量，结果表明雷公藤 红素 在 1. 0 ～ 200. 0 ng / mL 范 围 具 有 良 好 的 线 性，r = 0. 996 7，检出限为 1. 0 ng / mL，其日内和日间 RSD 分别小于 8. 5% 和 10. 7% 。这些雷公藤红素的含量测定方法虽然比 较好，但还有待改进和提高，毕竟这方面的研究还很少，没有 进行过系统的方法改进。 3 药理活性
收稿日期：2009-06-15 作者简介：陈铭祥（1983 － ） ，男，硕士生，从事天然药物活性成分研究。Tel：13244819583 E-mail：cmx2003030852@ 126. com * 通讯作者：王定勇（1967 － ） ，男，中国科学院博士，教授，长期从事天然药物活性成分研究。Tel：13112243919 E-mail：wdingyong@ 163. com
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雷公藤红素是一个具有多种生物活性的天然产物，是雷 公藤片、雷公藤多苷片等制剂的有效成分之一，是目前值得 关注的天然活性产物。它的多种药理活性中，尤其以抗癌、 抗炎活性最为显著，特别是 2006 年中美科学家共同首次阐 明雷公藤红素的抗癌机制以来，引发了雷公藤红素的抗癌活 性研究热潮。 3. 1 免疫抑制活性（ 抗炎活性） 雷公藤作为传统中药，其 提取物因具有免疫抑制作用而作为抗炎类药物，随后被广泛 用于类风湿性关节炎、慢性肾炎、红斑狼疮等与免疫有关疾 病的治疗［10］。雷公 藤 红 素 是 雷 公 藤 中 主 要 的 活 性 成 分，其 免疫抑制活性十分显著。李孟秋等［11］研究雷公藤红素对小 鼠的免疫抑制作用及对细胞因子 IL-6 mRNA 表达的影响， 得出的结论为：雷公藤红素在一定程度上能抑制小鼠的免疫
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Wu 等［2］建立了一种新型的液滴逆流色谱法可通过一 步分离方便的分离得到纯度 99. 5% 的雷公藤红素，不过该 方法的前提是还要经过乙醇提取药材、石油醚萃取、硅胶柱 层析等步骤才得到雷公藤红素粗品，可见这还是一个过程较 繁琐的工艺。张立平等［3］研究雷公藤红色素的提取工艺，不 过该红色素只是一个粗提物，雷公藤红素可能只是其中的一 种主要成分而已。除此之外，没见其它文献报道，因此对于 雷公藤红素的提取纯化工艺，国内外研究极少，可作为雷公 藤红素的一个研究方向。
图新机制［1］以来，引发了雷公藤红素的抗癌活性 研究热潮。作为雷公藤属植物里面第一个被分离得到的化 合物和雷公藤的主要活性成分，对雷公藤红素的提取纯化工 艺、含量分析和药理活性研究是很有必要的，这为使雷公藤 由毒药变成能广泛服务于人类的良药提供重要的理论依据 和参考价值，本文也从这几方面对雷公藤红素作新而全面的 综合分析和论述，以其为雷公藤红素特别是富含雷公藤红素 的卫矛科植物的研究开发提供借鉴和参考。 1 提取纯化工艺
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功能，能抑 制 炎 症 细 胞 因 子 IL-6 基 因 的 过 度 表 达。周 鋆 等［12］实验证实雷公藤红素对三硝基苯磺酸诱导的大鼠结肠 炎具有显著保护作用，抑制促炎细胞因子的产生可能是其主 要作用机制之一。刘瑞麟等［13］观察雷公藤红素对支气管哮 喘小鼠气道炎症的抑制作用并探讨其作用机制，发现雷公藤 红素可减轻哮喘小鼠气道炎症反应，其机制可能是通过下调 成纤维细胞产生 SCF，抑制肥大细胞产生组胺和 eotaxin。力 弘等［14］实验证实雷公藤红素对胶原性关节炎有治疗作用。 3. 2 抗癌活性（ 抗肿瘤活性） 雷公藤红素的抗癌活性是 其所有生物药理活性中最显著的，特别是 2006 年其抗癌机 制被证实以来，国内外掀起了一股雷公藤红素的抗癌活性研 究热潮。在抗癌机制确定前，已有文献报道了雷公藤红素的 体外抗癌活性，且其抗癌活性广泛而显著，对多种癌细胞都 具杀灭作用。Chang 等［15］研究发现，雷公藤红素对人类的非 小细胞肺癌（ A549） 、乳腺癌（ MCF-7） 、结肠癌（ HCT-8） 、口腔 上皮样癌 及 其 耐 药 株 （ KB、KB-VIN） 、神 经 胶 质 瘤 （ U-87MG） 、前列腺癌（ PC-3） 、卵巢癌（ IA9、PTX10） 均有显著的抑 制活性；Nagase M 等［16］报道雷公藤红素可诱导人急性髓系 白血病 HL-60 细胞凋亡。周幽心等［17］实验研究证实雷公藤 红素能明显抑制荷 SHG44 胶质瘤裸鼠的移植瘤生长，并存 在剂量依赖性。闵红波等［18］证实雷公藤红素可抑制 Y79 细 胞生长并诱导其凋亡，其作用机制是抑制 NF-κB。黄煜伦 等［19］探讨了雷公藤红素抑制 SHG-44 胶质瘤裸鼠移植瘤生 长的作用机制，可能是下调 bFGF 的蛋白表达，抑制肿瘤血 管生成，下调周期蛋白 D1、PCNA 的蛋白表达，对肿瘤细胞周 期进行调控。陈国柱等［20］研究雷公藤红素对非小细胞肺癌 细胞株 H1299 的杀伤作用及相关调控机制，结果表明，雷公 藤红素以时间和剂量依赖性的方式抑制 H1299 细 胞 的 增 殖，并诱导 caspase 依赖性的细胞凋亡，具体机制与细胞内 ROS 的积累和 NFKB 的活性抑制有关。徐银海等［21］探讨雷 公藤红素诱导人急性髓系白血病 HL-60 细胞凋亡的作用及 其机制，得出的结论为：雷公藤红素可有效地诱导 HL-60 细 胞凋亡，其机制与雷公藤红素可上调 Fas、FasL 基因及下调 NF-κB 基因表达有关。罗伟等［22］体外观察雷公藤红素与 5氟尿嘧啶联用在人结 肠 癌 HCT-116 细 胞 中 增 殖 的 相 互 作 用，并证实了两者联合应用时具有较好的协同作用，且药物 效应与给药顺序无关。Gautam Sethi 等［23］实验研究结果表 明雷公藤红素能够抑制肿瘤细胞的扩散通过下调 NF-κB 基 因表达。2006 年，中国科学院武汉植物园与美国科学家共 同合作开展的中药雷公藤抗癌的研究，经体内、体外的抗癌 机理研究证实：雷公藤中的抗癌活性成分雷公藤红素是通过 控制癌细胞的 蛋 白 酶 体 进 而 诱 发 癌 细 胞 凋 亡，有 效 率 达 到 65% ～ 93% ，是一种新型的蛋白酶体抑制剂，实验证明已有 效的抑制了裸鼠前列腺癌的增生［1］。这一突破性研究成果 发表在国际癌症研究的著名学术杂志 Cancer Research 上，作 为重点推荐内容，其论文图谱和要点还刊登在该杂志的封面 上。目前，雷公藤红素作为蛋白酶体抑制剂的抗癌新药研制 还有多项课题有待开展，高效低毒的结构优化研究是下一步