重氮化反应

重氮化反应

重氮化反应虽是一个古老的反应，但其产物作为有机合成的重要试剂和中间体，在生物医药等精细化工领域有着广泛应用。有半数以上的有机合成燃料是通过重氮化工艺合成的，芳香族伯胺和亚硝酸作用（在强酸介质下）生成重氮盐的反应称为重氮化。重氮化反应的危险系数高，属高危工艺。

一、重氮化反应的特点

芳伯胺在无机酸存在下低温与亚硝酸作用，生成重氮盐的反应成为重氮化反应。工业上，常用亚硝酸钠作为亚硝酸的来源。反应通式为

式中，X可以是Cl、Br、NO3、HSO3等。工业生产上常采用硫酸、盐酸。

芳胺称作重氮组分，亚硝酸称为重氮化剂。亚硝酸易分解，故工业生产中常用亚硝酸钠与无机酸作用生成亚硝酸，以避免亚硝酸分解。

在重氮化过程中至反应终止时，要始终保持反应介质对刚果红试纸呈强酸性。如果酸量不足，可能导致生成的重氮盐与没有起反应的芳胺生成重氮氨基化合物。

在重氮化反应过程中，亚硝酸要过量或加入亚硝酸钠溶液的速度要适当，不能太慢，否则，也会生成重氮氨基化合物。

重氮化反应是放热反应，必须及时一处反应热。一般在0～10℃进行，温度过高，会使亚硝酸分解，同时加速重氮化合物的分解。重氮化反应结束时，过量的亚硝酸通常加入尿素或氨基磺酸分解掉，加入少量芳胺，使之与过量的亚硝酸作用。

二、重氮化操作技术

在重氮化反应中，由于副反应多，亚硝酸也具有氧化作用，而不同的芳胺所形成盐的溶解度也各有不同。根据这些性质以及制备该重氮盐的目的不同，重氮化反应的操作方法基本上可分一下几种。

1、直接法

此法适用于碱性较强的芳胺，即含有给电子基团的芳胺，包括苯胺、甲苯胺、甲氧基苯胺、二甲苯胺、甲基萘胺、联苯胺和联甲氧基苯胺等。这些胺类与无机酸生成易溶于水但难以水解的稳定铵盐。

其操作方法是：将计算量（或稍过量）的亚硝酸钠水溶液在冷却、搅拌下，先快后慢的滴加到预先将芳胺溶于稀的无机酸水溶液并已冷却

的稀酸水溶液中，进行重氮化，直到亚硝酸钠稍微过量为止。此法亦称正加法，应用最为普遍。

反应温度一般为0～10℃进行，盐酸用量一般为芳伯胺的3～4mol为宜。水的用量一般应控制在到反应结束时，反应液总体积为胺量的10～12倍。应控制亚硝酸钠的加料速率，以确保反应正常进行。

2、连续操作法

本法也是适用于碱性较强芳伯胺的重氮化。工业上以重氮盐为合成中间体时多采用这一方法。由于反应过程的连续性。可较大地提高重氮化反应的温度以增加反应速率。

重氮化反应一般在低温下进行，目的是为避免生成的重氮盐发生分解和破坏。采用连续化操作时，可使生成的重氮盐立即进入下步反应系统中，而转化为较稳定的化合物。这种转化反应的速率大于重氮盐的分解速率。

连续操作可以利用反应产生的热量提高温度，加快反应速率，缩短反应时间，适合于大规模生产。工业生产上为实现连续操作，通常选择物料停留时间短。无返混的管式反应器。因重氮化温度较高，此法又称为“高温管道重氮化反应”。

例如，由苯胺制备苯肼就是采用连续重氮化法，重氮化温度可提高到50～60℃。又如：对氨基偶氮苯的生产中，由于苯胺重氮化反应及产物与苯胺进行偶合反应相继进行，可使重氮化反应的温度提高到90℃左右而不至引起重氮盐的分解，大大提高生产效率。

3、倒加料法

本法适用于一些两性化合物，即含-SO3H、-COOH等吸电子基团的芳伯胺，如对氨基苯磺酸和对氨基苯甲酸、1-氨基萘-4-磺酸等。此类胺盐在酸液中生成两性离子的内盐沉淀，故不如溶于酸中，因而很难重氮化。如果先将其制成钠盐使之溶解度增加而易溶于水，则有利于重氮化反应。

所以，在重氮化时先把它们溶于碳酸钠或氢氧化钠溶液中制成钠盐，然后加入无机酸析出很细的沉淀，再加入亚硝酸钠溶液进行重氮化。

其操作方法是：将这类化合物先与碱作用制成钠盐并溶于水中，再加入预先冷却的需要量的NaNO2溶液进行重氮化。对于溶解度更小的1-氨基萘-4-磺酸，可把等物质的量的芳胺和亚硝酸钠混合物在良好的搅拌下，加到预先经冷却的稀盐酸中进行反加法重氮化。

此法还适用于一些易于偶合的芳伯胺重氮化，使芳伯胺处于过量酸中形成铵盐而难与重氮盐发生偶合副反应。

4、浓酸法

本法适用于碱性很弱的芳伯胺，如2，4-二硝基苯胺、2-氰基-4-硝基蒽醌，或某些杂环α-位胺（如苯并噻唑衍生物）等。因其碱性弱，在稀酸中几乎完全以游离胺存在，不溶于稀酸，反应难以进行，但溶于浓酸（硫酸、硝酸和磷酸）或者有机溶剂（己酸和吡啶）中。为此常在浓硫酸或乙酸介质中进行重氮化。

该重氮化方法是借助于最强的重氮化活泼质点（NO+），才使电子云密度显着降低的芳伯胺氮原子能够进行反应。

其操作方法是：将该类芳伯胺溶解在浓硫酸中，加入亚硝酸钠液体或亚硝酸钠固体，在浓硫酸中的溶液中进行重氮化，浓硫酸与亚硝酸钠生成亚硝酸硫酸。

由于亚硝酸硫酸放出亚硝酰正离子（NO+）较慢，可加入冰醋酸或磷酸以加快亚硝酰正离子的释放而使反应加快。

5、亚硝酸酯法

本法适用于将伯胺盐溶于醇、冰醋酸或其他有机溶剂（如DMF、丙酮等）中，用亚硝酸酯进行重氮化。常用的亚硝酸酯有亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯等。

此法制成的重氮盐，可在反应结束后加入大量的乙醚，使其从有机溶剂中析出，再用水溶解，可得到纯度很高的稳定的固体重氮盐。

例如固体2-氨基-4-硝基苯甲酸的重氮盐就是用亚硝酸异戊酯来制备的。在0℃将浓盐酸加到2-氨基-4-硝基苯甲酸在宜春和亚硝酸异戊酯的悬浮液中，在0℃搅拌30min，30℃搅拌20min，再在0℃搅拌10min，加乙醚来沉淀重氮盐，抽滤，真空干燥，产率90%。亚硝酸异戊酯可由异戊醇和亚硝酸钠反应制得。

三、影响因素

1、酸的用量

在重氮化反应中，无机酸的作用是：首先使芳胺溶解，次之和亚硝酸钠生成亚硝酸，最后与芳胺作用生成重氮盐。重氮盐一般是容易分解的，只有在过量的酸液中才比较稳定。所以，尽管按反应式计算，一摩氨基重氮化仅需2摩酸；但要使反应得以进行，酸必须适当过量。酸的过量取决于芳胺的碱性。碱性越弱，过量越多，一般是过量25%至100%。有的过量更多，甚至需浓硫酸。

重氮化反应时若酸用量不足，生成的重氮盐容易和未反应的芳胺偶合，生成重氮氨基化合物。这是一种不可逆的自偶合反应，它使重氮盐的质量变差，影响偶合反应的正常进行并降低偶合收率。在酸不足