阿片类药物致痛觉过敏

目前, 中枢谷氨酸能系统参与阿片诱导的痛觉过 敏(OIH 的机制主要包括以下3 个方面: 1 NMDA 受体亚基磷酸化使NMDA 受体活性增强; 2由于谷 氨酸转运体系统受到抑制, 使得提供给NMDA 受体 的谷氨酸含量相对增加; 3由NMDA 受体介导的脊 髓后角原位细胞发生凋亡。目前已经肯定, NMDA 受体的磷酸化调节是调节NMDA 受体功能的基础, 它在OIH 中起到非常重要的作用。
残余阿片药物的作用:在小鼠吗啡耐受模型中, Rubovitch 等应用大剂量纳洛酮彻底拮抗吗啡的 作用后, 吗啡诱导产生的痛觉过敏消失, 因此提出 痛觉过敏是由吗啡的残余药物作用引起的。 有证据表明, 阿片药物耐受直接受NMDA/ NO级联 反应调节,即激活NMDA 受体后, 突触后神经元细 胞内Ca2+ 浓度增加, Ca2+ 与钙调素结合, 随后 激活一氧化氮合酶, 刺激产生NO, 产生的NO导致 周围神经元释放更多的谷氨酸, 从而正反馈地增加 NMDA 受体活性, 形成OIH。
Neuroscience, 2009, 164( 2) : 435- 443
3 外周受体的作用
外周受体在OIH 的机制中也具有一定的作 用。瞬时受体电位香草酸亚型1( TRPV1) 是一个非选择性的阳离子通道。已有证据表 明它在OIH 中起着重要作用。免疫组化证 明, TRPV1 与NMDA受体共同存在于后根 神经节神经元中, 而且, 在正常情况下, 吗啡 通过与抑制性G 蛋白( Gi) 偶联以及cAMP 通路抑制TRPV1 的活性。
有实验表明NKCC1 具有启动痛觉过敏的作 用。此外, 还有一些研究表明, NKCC1 的升 高和/或KCC2 的下调在脊髓损伤后的神经 病理性疼痛、糖尿病性神经病理性疼痛以及 炎性痛中发挥重要作用。因此, 尽管还没有 这些阳离子联合转运体在OIH 中作用的报 道, 但是它们在OIH 中的作用不容忽视。
蛋白激酶C( PKC) 在中枢神经系统中分布很广, 是 一种重要的调节疼痛的胞内信使。有人证明PKC膜 转位的增加与瑞芬太尼诱导痛觉过敏密切相关。 丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) 是真核细胞中控制 细胞功能和存活的重要细胞内信号分子, 它们在介 导细胞内信号转导、调节神经元可塑性、炎性反应 以及疼痛调节中起到关键作用 。有研究证明它作 为信号转导通路参与产生吗啡耐受及热痛觉过敏。
2. 阿片类药物痛觉过敏的治疗
伴随OIH机制研究的进展，OIH治疗手段也日益增 多，许多药物都曾被选用，其中研究最多的还是 NMDA受体拮抗剂，其他还有一氧化氮合成酶抑制 剂、环氧化酶抑制剂，以及钙离子通道阻断剂等等。
氯氨酮: 在众多NMDA受体拮抗剂中，对于氯氨酮 OIH的治疗作用研究最多。许多临床研究和动物实 验均发现小剂量的氯氨酮能够抑制吗啡、芬太尼、 以及瑞芬太尼产生的痛觉过敏作用，并且部分研究 还发现其同时增强这些阿片类药物的镇痛效果。但 是也有部分研究并没有发现这些治疗效果。
Neuroscience, 2009, 462( 1) : 68- 72

有研究认为：G 蛋白在阿片受体与痛觉过敏的 关联中起到重要作用。阿片受体是G 蛋白偶联受体, 通常激活时与抑制性G 蛋白结合, 产生钾离子外流, 促进细胞膜超极化, 抑制伤害性信号传递, 但是受 体同样可以向兴奋性转变, 它与兴奋性G 蛋白结合, 产生细胞膜去极化效应, 从而促进伤害性信号的传 递, 该作用也促进NMDA 受体的开放, 更加有利于 痛觉过敏的发生。因此, 阿片受体与抑制性G 蛋白 ( Gi) 偶联产生镇痛作用, 与兴奋性G 蛋白( GS) 偶联产生痛觉过敏。
1 中枢谷氨酸能系统ຫໍສະໝຸດ Baidu性增强
谷氨酸是中枢神经系统中的一种兴奋性神经 递质, 通过激活谷氨酸受体引起一系列信号 转导, 参与从神经元通道到神经可塑性以及 神经性病理异常等一系列生命过程。 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA 受体) 是 谷氨酸受体的一个类型,在神经病理性疼痛、 癌性疼痛及阿片诱导的痛觉过敏中起着关键 性作用。
Brain Res Rev, 2009, 60( 1) : 135- 148
7 与阿片药物耐受类似的机制
耐受是指阿片介导的抗伤害性感受通路的脱 敏，而OIH是指促伤害性感受通路的敏化。 尽管OIH 与阿片药物耐受是两个完全不同 的概念, 但是两者可能在很大程度上存在相 同的发病机制。OIH发生时传入神经纤维的 敏化，同样促使药物疗效降低，加速药物耐 受的形成。药物耐受是可以通过增加药物剂 量来治疗，但同样的处理反而可加重OIH。 因此, 可以从阿片药物耐受的研究中寻找 OIH 机制的线索。
阿片受体拮抗剂: 极小剂量纳络酮的被认为能够竞争性 拮抗与Gs蛋白偶联的兴奋性阿片受体功能，因而能够 增强阿片类药物的镇痛作用，并降低其耐受和OIH的副 作用，部分临床研究证实了纳络酮能够减少下腹部手术 患者术后24h的吗啡消耗量，减少恶心呕吐和皮肤骚痒 的发生，但是也有研究发现纳络酮不能够降低术后吗啡 的消耗量。 对于另一类阿片受体拮抗剂纳曲酮的研究发现，其能够 抑制海洛因的OIH作用，一种复合极低剂量纳曲酮和羟 考酮的新型镇痛药物已经通过了临床Ⅱ期试验观察，被 证明能够显著的降低单纯使用阿片类药物所产生的副作 用，减少OIH发生，增强镇痛效果。
有报道相对大剂量的瑞芬太尼（0.25,0.35μg/kg /min）增加患者术后早期对疼痛的敏感性，对镇 痛药物的需求量也更大。提示由瑞芬太尼作为主要 镇痛药物的麻醉确实会导致痛觉过敏和急性阿片的 耐受，并有一定的剂量相关性。术后2h以后，在 各组间（0.05,0.15,0.25,0.35 μg/kg/ min)未 再观察到明显的差异。因此，以瑞芬太尼为基础的 麻醉，需在停药前给予充分的镇痛措施，以改善术 后的痛觉过敏状态，提高麻醉后的苏醒和恢复质量。
Neuropharmacology, 2007, 53( 3) : 362- 368
2 阿片受体功能改变
阿片受体在OIH 中的作用非常复杂, 尽管有 研究证实阿片受体活性改变与OIH 密切相 关, 但是, 也有研究发现利用纳洛酮拮抗阿 片受体或以μ、δ、κ受体基因敲除小鼠作为 研究对象, 均不能改变芬太尼痛觉过敏的发 生, 说明芬太尼引起的痛觉过敏不依赖于阿 片受体的活性。
Arch Biochem Biophys, 2009,484( 2) : 238-241
三、OIH与围术期镇痛对策
术后疼痛( postoperative pain) 是手术后即刻发 生的急性疼痛( 通常持续不超过7 d) , 其性质为急 性伤害性疼痛,也是临床最常见和最需紧急处理的 急性疼痛。 术后镇痛常用药物：对乙酰氨基酚；非甾体类抗炎 药；选择性COX2 抑制药；阿片类镇痛药。 -----中华医学会麻醉学分会《成人术后疼痛 处理专家共识》临床麻醉学杂志2010；26（3）
氧化亚氮: 是中枢NMDA受体的拮抗剂，它同时能 够抑制间断注射芬太尼产生的大鼠痛觉过敏作用， 该抑制效应随着氧化亚氮吸入浓度的增加而延长， 氧化亚氮还能够降低同时接受芬太尼间断注射和角 叉菜碱炎性痛的术后切口疼痛模型大鼠的痛觉过敏 现象。 虽然NMDA受体拮抗剂能够治疗OIH，但是由于兴 奋性谷氨酸受体在体内广泛分布，阻断这类受体可 能会产生许多神经系统不良反应，因而不适合临床 麻醉和疼痛治疗。氯氨酮具有循环系统和神经系统 的副作用，因此在手术麻醉期间也不能够常规使用 氯氨酮来治疗OIH的不良反应。
阿片类药物致痛觉过敏作用机制 及围术期镇痛对策
一、研究背景
阿片类药物在临床上具有广泛的应用，是常用的镇 痛药。作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的 主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗等，具有 很好的镇痛疗效。 近20年来发现，长期应用阿片类药物，出现痛觉 过敏现象。痛觉过敏(hyperalgesia) 是指长时间 应用阿片类镇痛药，外周组织损伤或炎症导致的对 伤害性刺激产生过强的伤害性反应, 或对非伤害性 刺激产生伤害性反应即痛觉异常(allodynia) 。
由于阿片类药物是围术期镇痛的常用药物。 在临床麻醉工作中也偶有遇到，在麻醉恢复 期病人对疼痛的敏感性增高,即阿片诱导的 痛觉过敏( opioid induced hyperalgesia, OIH ),尤其是超短效阿片类药物如瑞芬太尼 更容易发生。痛觉过敏会导致患者躁动及诱 发心脑血管并发症, 危及围麻醉期安全, 同 时影响术后康复。
Pain,2008, 140( 1) : 48- 57
6 信号转导通路在OIH 中的作用
钙/ 钙调素依赖性蛋白激酶II ( CaMK II ), 是突触后致密结构中含量最丰富的蛋白质, 涉及CaMK II 信号转导通路的研究多集中 在学习与记忆领域, 直到近期才被首次证明 CaMK II 作为细胞机制在诱导及维持OIH 中起到非常重要的作用, 而此前只是有研究 证明通过抑制脊髓或脊髓上水平的CaMK II 能够预防或逆转阿片耐受和阿片依赖。
J Neurosci, 2002, 22( 18) : 8312- 8323

NMDA 受体功能的表达需要一个共同的激动剂 甘氨酸,因此也有研究认为, 瑞芬太尼诱导痛觉过敏 主要与其商用制剂中含有的甘氨酸有很大关系。该 研究还发现, 盐酸雷米芬太尼能够强化阿片μ受体 中的内向电流, 而且这种强化作用可以被阿片μ受 体拮抗剂纳洛酮消除。提示尽管盐酸雷米芬太尼不 能直接激活NMDA 受体,但是可以受体强化NMDA 通道的作用, 即μ受体起着一个桥梁作用。
4 内源性神经肽的作用
反复或持续给予阿片类药物能够使中枢产生 较多的内源性神经肽, 其中以强啡肽、胆囊 收缩素、P 物质等为多见。强啡肽是体内自 己产生的一类内源性的具有类似吗啡作用的 肽类物质, 具有很强的类吗啡活性。接受瑞 芬太尼麻醉的小鼠, 伤害性反应阈值显著下 降, 与之对应的是强啡肽水平的升高。

目前OIH 的潜在机制并不确定, 而且缺 乏有效的治疗手段。早期关于OIH 的研究 热点主要集中在中枢谷氨酸能系统活性增强、 阿片受体功能改变、外周受体的作用、内源 性神经肽的作用等方面, 近期研究逐步开始 涉及抑制性神经递质受体系统功能降低以及 信号转导通路等方面。
二、阿片诱导的痛觉过敏(OIH)的作用机制 1 2 3 4 5 6 7 中枢谷氨酸能系统活性增强 阿片受体功能改变 外周受体的作用 内源性神经肽的作用 抑制性神经递质受体系统功能降低 信号转导通路在OIH中的作用 与阿片药物耐受类似的机制
Mol Pharmacol, 2010, 77( 2) : 185- 194
5 抑制性神经递质受体系统功能降低
在成人神经系统, GABA 是脊髓和脊髓上结 构中调节疼痛的主要抑制性神经递质, 而细 胞内氯离子浓度稳态是GABA 受体功能正常 的基础。决定细胞内氯离子浓度的主要蛋白 是钠-钾-氯离子联合转运体( NKCC1)和钾氯离子联合转运体( KCC2) , 它们在疼痛和 痛觉过敏中扮演着重要的角色。
1. OIH和术后疼痛
阿片类药物的痛觉过敏与术后疼痛之间的具 有协同作用关系，它们增强术后痛觉敏化现 象。术中使用的阿片类药物可能促进术后疼 痛，并且可能参与了术后慢性疼痛的形成。 实验发现术中接受芬太尼，瑞芬太尼皮下注 射的切口痛模型小鼠术后痛觉过敏作用较接 受生理盐水对照组明显增强。其中瑞芬太尼 的作用更加显著。OIH加重术后疼痛的临床 现象给术后疼痛治疗提出了挑战。但是目前 还没有这方面的系统研究报道。
白介素-10的作用：白细胞介素( IL) 是指 在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。 在传递信息激活与调节免疫细胞功能,以及 在炎症反应中起重要作用。有研究发现超低 剂量纳洛酮与吗啡联合应用能够通过上调 IL-10 而有效抑制吗啡耐受。
Behav Brain Res, 2010, 207( 1) : 30- 36