《2020年美国临床肿瘤学会呕吐临床诊疗指南》解读

2020年美国临床肿瘤学会呕吐临床诊疗指南解读

恶心呕吐是肿瘤药物治疗过程中最常见的不良反应之一，往往导致人体代谢紊乱，营养失衡，体重下降，影响患者生活质量和治疗依从性，严重时甚至导致患者终止抗肿瘤治疗。因

此，制订积极、合理、规范的肿瘤药物治疗相关的恶心呕吐防治策略，对保证抗肿瘤治疗的顺利进行具有十分重要的临床意义。

目前有关抗肿瘤药物呕吐的机制研究和新药研发已取得了长足进步，但临床上仍存在诸多问题亟待解决，如暴发性呕吐和难治性呕吐的治疗、恶心的机制及其治疗。随着近年来制药技术的高速发展和临床试验的全面推进，抗肿瘤新药层出不穷，药物种类不再局限于传统的化疗药物，还包括分子靶向药物、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）等。抗肿瘤治疗方案也不再是由一种或多种化疗药物组成，而是包括分子靶向药物、ICI在内的多类药

物的联合治疗。地塞米松作为长效糖皮质激素，不论是单独用于低致吐药物的预防性止吐，还是用于高-中致吐药物的联合止吐，都是安全有效的。但当ICI被纳入抗肿瘤治疗方案，尤其在联合高-中致吐药物时，由于糖皮质激素潜在的免疫抑制作用[1]，既往指南公认的包含地塞米松的预防性止吐方案是否依然适用仍存在较大争议。

自1999年首次颁布《美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）呕吐临床诊疗指南》起，先后于2006年、2011年、2015年和2017年对该指南进行了4次更新，2020年7月13 日，ASCO对该指南进行了第5次更新（以下简称2020版ASCO指南）[2]。此次更新的重点内容为：①地塞米松可作为ICI[包括程序性死亡蛋白-1 （programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymp ho cyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂]联合化疗的预防性止吐药物之一；

②重新划分了抗肿瘤药物致吐风险等级，并新增了50种新的抗肿瘤药物的致吐风险信息；③更新了部分成人和儿童抗肿瘤药物止吐方案。本文将对2020版ASCO指南的更新内容进行详细解读。

1 地塞米松可作为免疫检查点抑制剂联合化疗的预防性止吐药物之一

随着恶性肿瘤治疗全面进入免疫治疗时代，以 PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂为代表的ICI已成为不可或缺的抗肿瘤药物之一[3-5]。PD-1、PD-L1和 CTLA-4均属于免疫抑制因子，也称之为免疫检查点。ICI通过行使“分子刹车”功能，切断免疫检查点介导的免疫抑制信号，激活T细胞的肿瘤杀伤能力，发挥抗肿瘤作用。

肿瘤患者在治疗期间存在多种糖皮质激素治疗指征，如预防性止吐，化疗前预处理，减轻脑转移导致的颅内高压，缓解椎体转移导致的脊髓压迫等。既往研究表明糖皮质激素可通过抑制白介素-2（interleukin-2，IL-2）介导的T细胞增殖活化、诱导T细胞凋亡等途径抑制T细胞活性，那么使用糖皮质激素是否会削弱ICI的抗肿瘤疗效？这一问题在2017版《ASCO呕吐临床指南更新》（以下简称 2017版ASCO指南）和2019版《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中

国专家共识》（以下简称2019版中国共识）中均未提及，但这在免疫治疗时代却是不容忽视

的，近年来有关糖皮质激素对ICI疗效的影响也颇具争议。

Arbour等[7]回顾性分析了使用糖皮质激素对 PD-1/PD-L1抑制剂疗效的影响。该研究纳入了2个癌症中心共640例非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者，其中90例患者存在基线糖皮质激素使用（≥ 10 mg/d泼尼松当量）。研究结果显示：2个癌症中心患者基线使用糖皮质激素均显著降低PD-1/PD-L1抑制剂的客观缓解率（objective response rate，ORR），缩短了无进展生存（progression-free survival，PFS）时间和总生存（overall sur vival，OS）时间，糖皮质激素暴露为PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后患者预后不良的独立危险因素。该研究根据PD-1/PD-L1抑制剂治疗前糖皮质激素使用时间进行了亚组生存分析，依次分为治疗前30 d使用糖皮质激素组、基线使用糖皮质激素组和未使用糖皮质激素组。结果显示：基线使用糖皮质激素

组患者的ORR低于治疗前30 d使用糖皮质激素组，PFS时间和OS时间均短于治疗前30 d使用糖皮质激素组；而未使用糖皮质激素组患者各生存数据均为最高。尽管这项研究提供了较大样本量的数据，但对使用糖皮质激素的患者并未说明糖皮质激素的具体剂量、持续时间、适应证等信息。这将影响判断PD-1/ PD-L1抑制剂抗肿瘤疗效下降是由于使用糖皮质激素，还是由于合并存在肿瘤相关的不良预后因素。

Ricciuti等[8]的研究弥补了上述不足，但得出了相反的结论。研究者回顾性分析了650例接受PD-1 抑制剂或PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂联合CTLA-4 抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，其中 93例接受了基线糖皮质激素（在免疫治疗开始的24 h 内接受≥ 10 mg/d泼尼松当量）治疗，557例未接受糖皮质激素或仅接受小剂量糖皮质激素（＜ 10 mg/d泼尼松当量）治疗。研究发现糖皮质激素组患者ORR显著低于非糖皮质激素组（10.8% ∶ 19.7%，P＝ 0.04），中位PFS时间和中位OS时间均显著短于非糖皮质激素组（mPFS ：2.0个月∶ 3.4个月，HR＝1.36，P＝ 0.01 ；mOS ：4.9个月∶ 11.2个月，HR＝ 1.68，P＜ 0.001），这与既往研究中糖皮质激素降低免疫治疗效果的结论基本一致。但是当研究者将糖皮质激素组患者根据糖皮质激素使用指征进行亚组分析时，以上结论发生了根本性转变。糖皮质激素组患者被进一步分为肿瘤相关治疗糖皮质激素组（66例）和非肿瘤相关治疗糖皮质激素组（27 例），其中肿瘤相关治疗糖皮质激素组中糖皮质激素主要用于治疗脑转移、骨转移、肿瘤相关气喘及厌食，而非肿瘤相关治疗糖皮质激素组中糖皮质激素主要用于治疗放/化疗导致的肺炎、既往合并慢性阻塞性肺疾病、肾移植和自身免疫性疾病等。结果显示：肿瘤相关治疗糖皮质激素组患者ORR显著低于非肿瘤相关治疗糖皮质激素组，且中位PFS时间和中位OS时间均显著缩短（ORR：6.1% ∶19.7%；mPFS：1.4个月∶ 3.4个月，HR＝ 1.87，P＜ 0.01； mOS：2.2个月∶ 11.2个月，HR＝ 2.38，P ＝ 0.001）；而非肿瘤相关治疗糖皮质激素组与非糖皮质激素组患者的ORR、中位PFS时间和中位OS时间比较差异均无统计学意义（ORR ：22.2% ∶ 19.7% ；mPFS ： 4.6个月∶ 3.4个月，HR＝ 0.77，P＝ 0.24 ；mOS ：10.7个月∶ 11.2个月，HR＝ 0.93，P＝ 0.77）。随后的多因素分析进一步证实：肿瘤相关治疗糖皮质激素组患者死亡风险较非糖皮质激素组显著增高（HR＝1.6，P＝0.02），而非肿瘤相关治疗糖皮质激素组与非糖皮质激素组患者的死亡风险比较差异无统计学意义（HR＝ 0.91，P＝ 0.79）。因而，上述研究认为：肿瘤本身合并存在的预后不良因素（如脑转移、骨转移等）是限制ICI疗效的主要原因，而使用糖皮质激素并不会削弱ICI的临床获益。

除上述回顾性研究以外，多项前瞻性、随机Ⅲ 期临床试验也证实化疗前短期使用糖皮质激素并不影响ICI的疗效。KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407 研究分别是比较帕博利珠单抗联合以铂类为基础的化疗对比单纯化疗用于晚期非鳞NSCLC[9]和转移性肺鳞癌[10]一线治疗的随机、双盲Ⅲ期临床试验。2项研究中，试验组和对照组患者均使用含地塞米松的止吐方案用于化疗前预防性止吐，并且在KEYNOTE-189研究中同时使用地塞米松用于培美曲塞化疗前预处理。结果显示：2项研究中帕博利珠单抗组患者的PFS时间和OS时间均明显长于单纯化疗组。除PD-1抑制剂外，多项有关阿替利珠单抗的Ⅲ期临床研究中也得出了类似结论：尽管研究均使用了地塞米松用于化疗前止吐，但阿替利珠单抗联合化疗仍显著延长了三阴性乳腺癌患者的PFS 时间[11]，转移性非鳞NSCLC[12]、广泛期小细胞肺癌[13] 及Ⅳ期无间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor rece p tor，EGFR）突变的非鳞NSCLC[14] 患者的PFS时间和OS时间。相反的，在2项伊匹木单抗联合化疗的临床试验中，虽然研究者不鼓励[15] 或禁止[16]使用糖皮质激素用于化疗前止吐，但伊匹木单抗联合化疗均未改善患者OS。

综上所述，不论从回顾性研究，还是从前瞻性研究的数据来看，ICI治疗前短期使用生理

剂量的糖皮质激素并不会降低ICI的临床疗效。因此， 2020版ASCO指南指出：当ICI联合化

疗时，地塞米松可用于预防性止吐。