阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究

摘要

随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。本文从阿糖胞苷的来源及其抗肿瘤作用机制谈起，简单地介绍了阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应和药动学特点，其次分析代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用，并分别针对细胞毒作用，大剂量给药-阿糖胞苷，诱导肿瘤细胞凋亡以及端粒酶作用等来阐述阿糖胞苷的抗肿瘤活性，并针对这些问题进行讨论，最后是全文的总结部分。

关键词肿瘤，药物，阿糖胞苷，研究

目录

摘要 (1)

引言 (3)

一、阿糖胞苷的简介 (3)

（一）阿糖胞苷的来源 (3)

（二）阿糖胞苷的抗肿瘤作用机制 (3)

（三）阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应[1] (4)

（四）阿糖胞苷的药动学特点 (4)

二、阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究 (4)

（一）代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用 (5)

1、蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂 (5)

2、法尼基转移酶（FTase）抑制剂 (5)

（二）细胞毒作用 (6)

（三）大剂量给药-阿糖胞苷 (6)

（四）诱导肿瘤细胞凋亡 (7)

（五）端粒酶作用 (7)

（六）其他 (8)

三、讨论 (8)

四、总结 (9)

参考文献 (10)

引言

随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。但是对于那些严重危害人类的生命健康的，占到恶性肿瘤百分之九十以上的实体瘤的治疗研究却未能有明显的进展。不管是肿瘤学家，还是药学家都越来越深刻的认识到，如果要提高肿瘤治疗的效果，首先得从肿瘤的发生机制着手，这样才能取得突破性的进展。这几年来，分子生物学发展迅速，连带着分子药理学和分子肿瘤学也发展，从而使得一些肿瘤的本质逐步地被阐明。快速筛选基因工程等一些先进技术的发明以及大规模的应用又加速了药物的开发过程，标志着抗肿瘤药物的研究和开发已经进入了一个崭新的时代。从国内外近几年对于抗肿瘤药物的发展来看，主要针对的有以下几个方面：主攻对象为占恶性肿瘤百分之九十以上的实体瘤；更多地从天然产物中寻找抗肿瘤的一些活性成分；多了解肿瘤在体内发生发展的一些机制，寻找新的药物分子作用靶点；大规模快速筛选基因等新技术的应用等。

抗肿瘤药物正在从传统的只针对细胞毒的作用向着针对抗肿瘤机制的多个环节作用的新型方面发展。从文献上来看，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂以及主要采用手段有：以细胞信号转导分子（包括法尼基转移酶抑制剂，细胞周期调控剂，蛋白酪氨酸激酶抑制剂和MAPK信号转导通路抑制剂）作为作用靶点；以新生血管（新生血管生成抑制剂）作为作用靶点；以抗转移药为作用靶点，减少癌细胞的粘附、脱落还有基底膜的降解；以端粒酶（端粒酶抑制剂）为作用靶点；以肿瘤细胞对药物的耐药性为靶点设计耐药逆转剂；设计细胞分化诱导剂，促进恶性肿瘤细胞向成熟细胞的分化；抗体或者是毒素的导向治疗，来特异性的杀伤肿瘤细胞；设计生物反应调节剂，来提高或是调节机体的免疫功能；针对癌基因或是抑制癌细胞生长的基因进行基因治疗—通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、肿瘤基因工程瘤菌或者是一些抗耐药的基因和反义寡核苷酸片段等。

一、阿糖胞苷的简介

（一）阿糖胞苷的来源

阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢药，其化学名称为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮。阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。在1969年6月美国食品药品监督管理局正式批准阿糖胞苷进入市场。阿糖胞苷为白色或类白色的结晶粉末，能溶于水等极性溶剂，也可以溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，熔点为212-213℃。

（二）阿糖胞苷的抗肿瘤作用机制

它主要作用于细胞的S增殖期，通过抑制细胞DNA的合成，最终干扰细胞的增殖。阿糖胞苷为细胞周期特异性的药物，对处于S期增殖期的细胞的作用是

最敏感的，对RNA和蛋白质合成抑制的作用比较弱。阿糖胞苷进入人体后，经过激酶的磷酸化以后转为阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，阿糖胞苷三磷酸肌可以强有力的抑制DNA聚合酶的合成，而阿糖胞苷二磷酸可以抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA的聚合和合成。

（三）阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应[1]

阿糖胞苷临床上主要被用于治疗急性白血病，其中对于急性粒细胞的白血病的疗效是最好的，对于急性单核细胞白血病和急性淋巴细胞白血病也有一定的疗效，但是一般是要与其他药物联合使用的，对于像肺癌、消化道癌、头颈部癌、恶性淋巴瘤、流行性结膜炎和病毒性的角膜炎也有疗效。

临床应用时出现的主要不良反应主要有以下几个方面：

1、血液系统：白细胞以及血小板减少，骨髓抑制，严重的可以发生再生障碍

性贫血或是巨幼细胞贫血症。

2、患白血病、淋巴瘤的患者在治疗初期可能会发生高尿酸血症，严重的会出

现尿酸性肾病。

3、阿糖胞苷综合症（有骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发

红等表现）主要见于用药后6-12小时。

4、比较少见的还有口腔炎、食管炎、肝功能异常、血栓性静脉炎以及发热反

应等的表现。

5、阿糖胞苷与其他药物联合使用时的相互作用：阿糖胞苷是嘧啶类药物，与

四氢尿苷合用时，由于四氢尿苷可以抑制脱氧酶，因此延长了阿糖胞苷的血浆半衰期，提高了其在血液中的浓度，起到了增效的作用。阿糖胞苷不能与5-氟尿嘧啶合用。孕妇和哺乳期的妇女要禁用[2]。

（四）阿糖胞苷的药动学特点

阿糖胞苷口服的时候，只有20%能被消化系统吸收，效果比较差。因为口服以后有首关效应，会迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶代谢为活性低的尿嘧啶阿糖胞苷。但是皮下或肌肉注射阿糖胞苷时，经过放射性元素氚标记的阿糖胞苷在给药20-60分钟之内产生的血浆放射性峰浓度要比静脉注射的低很多[3]。但是连续静脉注射就能够产生相对稳定的血浆药物浓度。静脉注射的阿糖胞苷在人体内表现为两相代谢：初级代谢的半衰期大约10分钟，在这段时间里，大部分的阿糖胞苷药物会在肝脏中转变为没有药理活性的代谢物尿嘧啶阿糖胞苷；二级代谢，即尿嘧啶阿糖胞苷的代谢的半衰期时间比较长，大约是1-3个小时。排泄渠道主要是通过肾脏，其中90%为代谢产物，10%为原药。

二、阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究

胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)可以把单磷酸脱氧尿嘧啶(dUMP)转换成单磷酸胸腺嘧啶(TMP)，而单磷酸胸腺嘧啶(TMP)是DNA合成过程中的关键酶之一。近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。Raltitrexed是水溶性的TS特异性抑制剂，不影响RNA合成等其他细胞内的生命活动，因此产生的不良反应较小。临床试验中单药使用或