激素类抗肿瘤药物研究进展

激素类抗肿瘤药物研究进展
张覃抹
（河南省医学科学研究所郑州Ａ５００５２）
近年来激素类抗肿瘤药物研究有很大进展，除了皮质激素、雌激素、雄激素等传统的激素类用于抗肿瘤外，并有抗雌激素、抗雄激素、合成的促黄体激动剂及芳香酶抑制剂等新类型激素类药物用于肿瘤临床，今就上述几类药物综述如下：
１抗雌激素类
属于本类的有他莫昔芬、托瑞米芬等。

１．１他莫昔芬
他莫昔芬又名三苯氧胺（ｔａｍｏｘＩｆｅｎ，１７ＡＭ），具有多种药理作用。

１．１．１药理作用
（１）抗雌激素作用：ＴＡＭ是一雌激素部分激动荆，但作用强度较弱，仅及雌二醇之半。

并有强大的抗雌激素作用，这是它的主要作用，体内外试验证明，ＴＡＭ可直接结合于雌激素受体（ＥＲ），通过改变受体的构象，干扰ＲＮＡ转录，导致细胞增殖受抑，如药物浓度≤４衄ｄ几时，ＴＡＭ的细胞生长抑制仅出现于ＥＲ阳性乳腺癌细胞系，对职阴性细胞系没有任何作用，浓度较高时，ＴＡＭ对肿瘤细胞具杀伤作用，但这种细胞毒作用亦需ＥＲ的参与。

长期应用ＴＡＭ亦可引起耐药性，关于其耐药机制目前尚未完全阐明，可能与ＥＲ阳性转化为阴性，以及表皮生长因子受体（Ｅ∞ｔ）大量表达有关。

（２）抗肿瘤及逆转多药抗药性作用：ＴＡＭ可抑制二甲基苯骈芘所诱发的大鼠乳腺癌的生长，关于其抗肿瘸作用机制可能：①阻止雌激素与肿瘤细胞相结合；②抑制雌激素所引起的血中催乳素升高，从而使肿瘤组织中催乳素受体活性下降，肿瘤因之退缩；③ＴＡＭ使肿瘤细胞膜流动性下降，这亦可能与抗肿瘤作用有关。

Ｔ枷及其代谢产物Ｎ一去甲基他莫昔芬于４—６姗【１０ｌ／Ｌ时可逆转一些抗肿瘤药物的多药抗药性，ＴＡＭ可降低膜流动性，改变多药抗药性肿瘤细胞膜上的Ｐ１７０构象而降低Ｐ１７６的药泵作用可能与其逆转多药抗药性有关。

（３）抗氧化及膜稳定化作用：ＴＡＭ及其代谢产物４一羟他莫昔芬可抑制脂质过氧化，并可抑制人中性白细胞产生过氧化氢，从而保护ＤＮＡ碱基对免受过氧化损害，删之抗氧化及膜稳定化作用亦可能与降低膜流动性有关。

（４）心脏保护作用：临床研究证明，Ｔ．ＡＭ在治疗乳腺癌过程中，对心血管系统有益，心梗塞的发病率明显降低，可能与ＴＡＭ可抗氧化、膜稳定化及降低血中胆固醇水平有关。

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（５）抗真菌及抗病毒作用：ＴＡＭ可抑制白念珠菌的生长，还能增强麦角固醇的抗氧化
及抗真菌作用。

此外，ＴＡＭ可阻止早期疱疹病毒的感染或使之消散，关于其抗病毒作用
机制可能与其启动跨膜信号、导致诱导病毒抑制蛋白的产生有关。

１．１．２药代动力学他莫昔芬口服后３～６ｈ血中才达蜂浓度，药物从血中消除呈双
相，ｔ１／２Ｂ为７天，被Ｐ４５０酶系统代谢为多种代谢物，主要有Ｎ一去甲基他莫昔芬及单羟
他奠昔芬，后者对雌激素受体的亲和力较母体大１００倍。

它们与葡萄糖醛酸结合后随胆
汁排出，有肝胆循环。

１．１．３临床应用他莫昔芬主要用晚期、复发及不能手术治疗的乳腺癌，尤其是作为
绝经期高龄患者的首选药物，既往使用过化疗者不影响其疗效，对内分泌治疗有效者，本
产品的疗效亦较好，反之则较差。

ＴＡＭ对乳腺癌的有效率在未经选择的病例中为３０％～
４０％，ＥＲ阳性者为５５％～６０％，ＴＡＭ亦可作为绝经后，尤其是ＥＲ受体阳性患者术后辅
助化疗，可以降低乳腺癌术后的复发率并延长其生存期。

本品对官体癌及乳腺小叶增生
亦有一定疗效，日用量为２０ｒ眶，分二次服用。

１１．４不良反应较小，一般产生面部潮红、暂时性的白细胞减少和血小板减少，大剂
量服用一年以上可能引起视网膜疾患、视觉减退，少数病人于用药初期出现短时间肿瘤肿
疼以及骨转移灶疼痛加剧等。

亦可能引起血钙增高。

１．２托瑞米芬（ｔｏｒ町ｉｆ胁）
托瑞米芬又名氯三苯氧胺，由于其侧链上多一个氯原子，与此雌激素受体的结合力更
强，大剂量下具直接抗肿瘤作用，主要用于对他莫昔芬呈抗药性的报道腺癌患者，不良反
应有面部潮红及出汗等，常用剂量为６０ｎｌｇ。

２抗雄激素类
属于这类的药物有氟他胺及尼鲁他胺等。

２．１氟他胺
氟他胺（ｎｕｔ日Ｉｒｄｄｅ）是一非类固醇抗雄激素药。

２．１．１药效学氟他胺对雄激素依赖的附性器官的作用是特异的，无雄激素、雌激素、
孕激素、促性激素及肾上腺皮质激素样作用，因此氟他胺是一纯抗雄激素药物，其主要作
用主要是通过抑制靶组织对雄激素的吸收、干扰雄激素与细胞核中受体结合，或与之形成
无活性的复合物，它并能抑制睾丸紊转变为二氢睾丸素，从而抑制雄激素对前列腺的刺激
作用。

使前列腺萎缩，但对睾丸无影响，太剂量时亦可能抑制雄激素的台成。

２．１．２药动学氟他胺口服后可迅速而完全地自胃肠道吸收，且在体内代谢为多种代
谢物，其中羟基氟他胺对受体的亲和力较母体大２０倍，因此羟基氟他胺是氟他胺的话动
型。

口服氟化胺后２ｈ，血中羟基氟他胺达峰浓度，其半衰期为４～６ｈ，主要以葡萄糖醛酸
结合形式由肾外排。

２．１．３临床应用氟他胺对前列腺癌有明显疗效，对初治病人的完全缓解和部分缓解
率为７６％～８２％，完全缓解期为２９个月，部分缓解期为１２．８个月，氟他胺对既往用过外·６６·
——————————————————————————————————————————————————————————————一一
科或化疗的病人，和对雌激素耐受的病人，疗效不如初治病人，鉴于去势后，肾上腺来源的睾酮及二氢睾酮仍对雄激素敏感的正常或癌组织的生长仍有刺激作用，通过肾上腺切除或加用促黄体激素激动剂（ＩＨＲＨ激动剂）纠正之，临床研究证明，氟他胺加用Ｉ｝珏ｉＨ激动剂对初治Ｄ２期前列腺癌病人的完全缓解率为２６％，部分缓解率为３０％，稳定率为”％，同时生存期明显延长，死亡率明显下降，氟他胺的常用剂量为每日口服三次，每次２５０ｒＩｌｇ。

氟他胺对良性前列腺增生也有良好疗效。

病人服用氟他胺７５０ｒｒＩｇ／ｄ，连用６个月，前列腺特异抗体减少６５％，前列腺容积减少３５％，尿路阻塞症状得以改善。

２．１．４不良反应主要不良反应为男子乳房发育，同时伴有肿痛，治疗前照射乳腺体可防治之。

其他不良反应有恶心、呕吐、腹泻；偶尔出现皮肤反应、肌肉痉挛、变性血红蛋白贫血、白细胞及血小板减少，可能出现转氨酶或胆红素升高，及肝毒性临床表现，在氟他胺与Ｉ栅ＲＨ激动剂合用过程中，约有５０％病例出现发热反应，但随时间延长症状可减轻。

氟他胺虽无致突变作用，但在动物实验中发现，给大鼠服用大剂量，连用一年，可引发睾丸问质细胞癌。

人服用本品后，精液中精子数目减少，但不降低交配能力。

２，２尼鲁他胺
尼鲁他胺（础ｕｔａｒ吐ｄｔ）亦是一纯非甾体类抗雄激类，它仅与雄激素受体相互作用，与其他甾醇类激素受体不发生作用，因此没有其他激素样及抗激素样作用。

本品与氟他胺不同的是，它不必在体内转变成括性代谢物后才发生作用，与雄激素受体产生持久的相互作用。

人体药物动力学研究发现本品口服吸收完全，半衰期较长（５６ｈ）。

主要用于转移的前列腺癌，与手术及Ｉ．ＨＲＨ激动剂合用可使抗雄素作用更完全，诱导剂量为每日３００ｍｇ，连服４周、维持剂量为每日１５０ｎ培，服药期间可引起视觉障碍，表现为暗适应能力下降及视力模糊，停药后即可恢复。

少数病人可产生间质性肺炎，亦可能出现肺功能异常，肝功能不全者禁用。

３促黄体激素激动捐
黄体生成索（Ｌｆ｛）是在下丘脑分泌的促性腺激素释放因子（ＧｎＲＨ）的刺激下，由腺垂体（垂体前叶）细胞分泌，铴ＲＨ又名黄体生成紊释放激素，简称促黄体激素（Ｉ．｝玎ｉＨ），ＩＨＲＨ是一由１０个氨基酸组成的肽类，从下丘脑中９２个氨基酸组成的前体物分解而来。

ＩＨＲＨ结构中第６位甘氨酸被不同的Ｄ氨基酸和（或）第１０位氨基酸为乙胺基取代后，郾研制成一系列Ｉ｝ⅡｉＨ类似物或ＩＨＲＨ激动剂，使ＩＨＲＨ活性大大增强，且较稳定，不易为酶所降解，作用时间延长，目前已有多种ＩＩ碾Ｈ激动剂，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林等用于临床。

３．１亮丙瑞林
亮丙璃林（ｋｕｐｒｏｌｉｄｅ，又名ｌ唧ｒｏｎｅ）是一肽化合物，其化学结构与ｌ｝ⅡｉＨ不同处在于６位上甘氨酸为Ｄ一亮氨酸，１０位甘氨酸为乙胺基取代。

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３．１．１药效学亮丙瑞林对促性腺激素的释放有强大的抑制作用，但开始应用本品时。

往往出现ｕ｛及ＦＳＨ短时间释放增加，导致雄性动物皋酮及二氢睾酮、雌性动物雌醇及雌二醇的短时间升高，持续给药后，ＬＨ及ＧＲ姗分泌即可受到抑制，使雄性动物的睾酮下降到去势水平；绝经期前雌性动物的雌激素下降到绝经后水平，它还可抑制１７一羟化酶及１７ｊ２０碳链裂解酶的活性。

从而干扰睾丸中甾体类激素的合成，停药后，促性激素及性激素水平可逐步恢复到正常水平。

３．１．２药动学本品口服无效，一般采用皮下或肌肉注射，血中药物半衰期为３ｈ，如皮下注射由乳酸／羟基乙胺共聚体制成的傲囊缓释荆，３ｈ内可达峰浓度，每月注射一次，治疗可维持４周。

３．１．３临床应用亮丙瑞林主要用于晚期前列腺癌，尤其适用于不宜采用睾丸切除或雌激素治疗的病人。

对既往未治病人的有效率为８６％，对既往已治而失败者，有效率仅４ＪＤ％。

亮丙瑞林亦可用于乳腺癌，并可用于多囊卵巢病、子宫肌瘤、子宫肉膜异位及功能性子宫出血等非癌性病变。

３．１．４不良反应鉴于Ｉ．｝ⅡｉＨ激动剂用药初期可刺激性激素及性激素分泌，于治疗的第１周内可见肿瘤症状加剧，如骨疼痛加剧以及排屎困难，甚至造成尿道梗阻；如有脑转移者更为严重，为了防止肿瘤症状加剧，可加服氟他胺。

本品常引起绝经后样面部潮红、阴道干燥以及骨质疏松；并可引起恶心、呕吐、男子乳房肿胀、水肿以及血栓性静腺炎，亦可能引起阳痿、性欲减退等。

３．２戈舍瑞林
戈舍瑞林（ｇｏｓｅ士ｅｌＩｎ，又名。

出ｄｅｘ）系在Ｉ躲Ｈ的６位甘氨酸为Ｄ一丝氨酸，ｌＯ位甘氨酸为氨杂甘氨酸取代，对Ｄ啪ＢＡ诱发的大鼠乳腺癌有治疗作用，在体外它对人乳腺癌细胞有直接细胞毒作用，长期用药它可使垂体上的Ｉ｝ⅡｉＨ受体去敏感化或下调。

它主要用于晚期前列腺癌，亦可用于晚期转移性乳腺癌，可单独应用或与他奠昔芬合用。

常见不良反应有面部潮红、疲倦、恶心、呕吐等，治疗初期亦可产生肿瘤症状加剧，与抗雄激素合用可减轻，常用其缓释型，每２８天皮下注射３．６ｒＩｌｇ。

３．３布舍瑞林
布舍瑞林（ｂｒＲｒｅｌｈｌ）系在ＩⅧｉＨ的６位及１０位甘氨酸分别为Ｄ一丝氨酸及乙基胺取代，它可下调Ｉ｝ⅡｉＨ受体，导致性激素活性下降，主要用于前列腺癌，亦可用于子宫肌瘤，可使瘤体缩下，但停药后可复发，不良反应与亮丙瑞林、戈舍瑞林相似，一般采用皮下注射，每日一次，每次５００ｌｌｇｏ
４芳香酶抑制剂
在体内雄激素可通过芳香酶的作用合成雌激素，芳香酶是体内合成雌激素的重要酶系，抑制其活性即可减少雌激素的生成，目前有甾体及非甾体芳香酶抑制剂两大类，福美司坦及氨鲁米特分别属之。

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４．１氨鲁米特
氨鲁米特（ａｒｎｉｎ赠１ｕｔｅｔｈ砌ｄｅ），又名氨基导眠能，为一非甾体芳香酶抑制剂。

４．１．１药理作用本品为镇静抗惊厥药导眠能的同类药。

它可抑制胆固醇侧链裂解酶的活性，使胆固醇不能转化为孕烯醇酮；抑制羟化酶的活力，阻止孕酮转化为醛固酮及氢化酶的松；并可抑制芳香酶的活力，使雄烯二醇不能转化为雌激素。

它并可诱导Ｐ４５０酶系，促进华法会、洋地黄毒甙、氨茶碱及雌激素在体内的代谢，加速雌激素在血中的清除，因此服用本品后血中雌酮及雌二醇水平明显下降（可下降９５％）
４．１．２体内过程本品口服可吸收，约有２０％～２５％药物与血浆蛋白结合，其血中半衰期为１３ｈ，连用１～２周期可缩短至７ｈ，可代谢为乙酰氨鲁米特。

主要经肾外排。

４．１．３临床应用与氢化可的松合用后可达“内科肾上腺切除”的效果，主要治疗绝经后晚期乳腺ＥＲ阳性例有效率为５０％左右，缓解期１４～３０个月。

亦可用于晚期前列腺癌及库欣症。

其常用剂量为每日口服４次，每次２５０－Ｉｌｇ。

４．１．４不良反应可引起嗜睡、头昏、皮疹及肾上腺皮质功能减退，补充氢化可的松可减轻之，后者的用量为每日２次，每次２０ｍｇｏ
４．２福美司坦
福美司坦（ｆｏＩｍｅｓｆａｒ－ｅ），又名兰特隆（１ａｎｔａｍｎ），为甾体类芳香酶抑制剂，对人体胎盘微粒体及乳癌活体组织中芳香酶活力的抑制作用强度分别是氨鲁米特的３０倍和１００倍，肌肉注射本品２５０ｒ嘻后，２５小时内血浆雌二醇水平下降４０％，第７天下降７８％，主要用于绝经后晚期乳腺癌，对既往已治者有效率为２６％，病变稳定率为２４％，平均缓解期为一年。

本品不良反应小，主要为面部潮红、嗜睡、恶心及注射局部有刺激性。

由于本品不良反应小，适应于长期治疗中改善患者生活质量。

参考文献
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激素类抗肿瘤药物研究进展
作者：张覃沐
作者单位：河南省学科学研究所(郑州)
1.学位论文杨菲2，6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的合成及抗肿瘤活性研究2008
目前临床上常用的抗肿瘤药物约80余种，根据其来源和作用机制可分为抗代谢药物、放射增敏剂、激素类药物、免疫调节剂、纺锤体有丝分裂抑制剂以及DNA靶向药物等类型。

其中DNA靶向药物一般又分为烷化剂、DNA沟区结合剂及其嵌入剂。

DNA嵌入剂的主要作用机制是引起基因移码突变，使复制DNA链上增添或缺失碱基，造成遗传密码转录和翻译错误
，从而表现出抗肿瘤的活性。

例如，蒽环类药物就是典型的DNA嵌入剂，而吖啶类化合物为葸的氮杂衍生物，相当于葸的10位的碳原子被氮原子所取代。

因此，这些化合物也属于DNA嵌入剂。

在9-氨基吖啶的衍生物研究中，发现安吖啶、4-(9-氨基吖啶)甲基苯胺等化合物均显示出较好的抗肿瘤活性，其中安吖啶已用于临床治疗。

二氨基吖啶(普罗黄素)的衍生物1’，1”-(吖啶-3，6-二烃基)-3’，3”-二烷基双脲通过嵌入DNA发挥其抗肿瘤作用。

而2,6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物与二氨基吖啶具有相似的构型，尚未见其药效方面的报道。

另外，2,6-二(苯亚甲基)环己酮具有显著的抗肿瘤活性。

为此，本文拟开展对2,6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物的研究与开发，去寻找新型高效低毒的DNA靶向抗肿瘤新药，将具有十分重要的理论意义和实用价值。

本文以芳香醛和环烷酮为原料，在离子液体[bmim][BF4]中通过三氯化铟催化制得2,6-二(硝基苯亚甲基)环烷酮类化合物，再经铁粉还原得到2，6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物。

其中考察了反应条件、产物的产率和纯度等因素。

此合成路线具有操作方便、条件温和、产品易于纯化等优点。

共设计合成了九个2,6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物，其中六个为新化合物。

所合成的化合物结构均通过IR、MS、1H NMR和HRMS等确证。

在体外抗肿瘤作用试验中，采用MTT方法评价了其中六个2,6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物对非实体瘤(人白血病细胞系K562)和实体瘤(人肺癌细胞系A549和人肝癌细胞系QGY-7701)的作用，实验结果显示：所试的2,6-二(氨基苯亚甲基)环烷酮类化合物均有较为显著的抗肿瘤活性。

其中化合物2g(2,6-二(4-氨基苯亚甲基)-4-甲基环己酮)的活性最强，对K562、A549和QGY-7701细胞的IC50值分别为2.22μg/ml、6.67μg/ml、5.77μg/ml。

经初步构效关系分析研究表明：在环烷酮的4位上引入供电子基团如-CH3时可以明显增强化合物的抗肿瘤活性，在苯环上引入具有吸电子诱导效应的卤素原子如-Cl时普遍降低了抗肿瘤活性。

2.期刊论文王付彬99例肠道霉菌感染诱发因素探讨-中国煤炭工业医学杂志2004,7(6)
1998-2002年我院共收治肠道霉菌感染患者99例,均经大便涂片镜检或大便培养证实为肠道霉菌感染.现分析其临床资料,重点探讨肠道霉菌感染的诱发因素.
1临床资料
1.1一般资料 99例中男58例,女41例,男女之比为1.4:1,年龄最小4个月,最大82岁,平均3
2.5岁,见表1.
3.期刊论文杨春娥.李宏力.高苏莉抗肿瘤药物临床应用的现状与研究进展-国外医药(抗生素分册)2004,25(1)
本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展.包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药,如肿瘤新生血管(TA)抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法,大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段.
4.学位论文邓红平职业性接触抗癌药物甲氨喋呤、长春新碱工人的遗传损伤研究2006
目的:治疗癌症的化疗的广泛运用涉及到可能对配制、管理和生产细胞毒性药物的员工造成危害。

抗肿瘤药物是通过杀死增生细胞和破坏细胞分裂来阻止肿瘤生长的化学物，然而，许多抗肿瘤药物在动物实验和体外实验证明具有致癌性、致突变性和致畸性。

抗肿瘤药物包括细胞抑制剂、激素类、抗生素和其它支持疗法的药物。

细胞抑制剂又可分为烷化剂、抗代谢物和有丝分裂抑制剂、自由基产生剂和拓扑异构Ⅱ型酶抑制剂。

因不同种类的抗肿瘤药物其抑制肿瘤细胞恶性生长的机理也不同，所以联合化疗被广泛运用。

抗肿瘤药物职业暴露的流行病学研究多数是在对病人的药物配制和管理的人群中进行的，这些人处于混合抗肿瘤药物暴露环境。

在这些研究中，检测细胞遗传损伤的方法有姐妹染色单体交换试验(SCE)，染色体畸变试验(CA)，微核试验(MN)，彗星试验和基因突变试验。

甲氨喋呤(MTX)是一种抗代谢抗肿瘤药物，虽然国际癌症研究中心(IARC)认为MTX对人致癌的证据尚不足，但有研究显示MTX能作用于染色体水平，诱发姐妹染色单体交换、微核和染色体畸变。

长春新碱(VCR)是一种抗有丝分裂的抗肿瘤药物，并被IARC列为10种对人致癌的抗癌药物中的一种(IARC，1987，1990)。

长春新碱系纺锤体毒物，能影响有丝分裂和减数分裂，诱发染色体多倍体、染色体畸变和微核，而且低剂量VCR还具有致畸作用。

为了研究单纯接触MTX、VCR的工人是否存在遗传损伤效应，本实验用三个遗传终点即染色体损伤(微核试验)、基因突变(hprt基因突变试验和TCR基因突变试验)和DNA损伤(彗星试验)进行研究。

材料与方法:
1.样本肝素化的外周血采自生产甲氨喋呤和生产长春新碱工人及年龄、性别、吸烟配对的对照组人群。

生产甲氨喋呤工人21名(男11名、女10名)平均年龄35±2.27岁(19～50岁)。

男女工人平均年龄分别是32和38岁，之间没有显著性差异(P=0.165)。

21名对照组工人按年龄、性别、吸烟与工人组配对(无统计学差异)，平均年龄37±2.19岁(21～55岁)。

工厂车间约200m2，无良好通风设备，20个工人使用防护措施(手套和口罩)。

工种有清洗、生产、包装、检测和配制。

每个工人的暴露条件相似。

采血后即送实验室进行检测。

生产长春新碱工人15名(男6名、女9名)平均年龄43±1.13岁(36～52岁)。

男女工人平均年龄分别是44和43岁，之间没有显著性差异(P=0.733)。

15名对照组工人按年龄、性别、吸烟与工人组配对(无统计学差异)，平均年龄43±1.41岁(36～55岁)。

工厂车间约300m2，亦无良好的通风设备，15个工人使用防护措施(手套和口罩)。

工种有精致和合成。

每个工人的暴露条件相似。

采血后即送实验室进行检测。

2.彗星试验：分离淋巴细胞，调整细胞密度并用台盼蓝染色计数细胞存活率，经制片、细胞裂解、电泳、中和、染色等步骤后在荧光显微镜显微镜(OLYMPUS-BX51)下观察。

测量彗星图像指标是彗星尾长和尾相。

TCR基因突变试验：分离淋巴细胞，用台盼蓝试验检测细胞存活率并计数细胞数目。

加入抗人CD4-fluoresceinisothiocyanate(FITC)和CD3-phycoerythrin(PE)单克隆抗体(BDBiosciences)，避光冰育30分钟。

TCR突变CD3-CD4+T细胞通过安装SystemⅡ软件的流式细胞仪CoulterEPICSXL检测，计算TCR基因突变率。

3.微核试验：将全血于1640培养基中37℃培养44h，加入细胞松弛素B，继续培养28h后收获细胞，经离心、低渗、固定、制片、自然干燥后Giema染色。

高倍镜下计数1000个双核细胞，计算微核细胞率和微核率。

计数400个细胞，计算NDI指数。

hprt基因突变试验：基本方法与微核实验同。

其中一份培养基加入0.2mM的6-巯基鸟嘌呤(Sigma)。

37℃恒温箱中培养72h。

制片后在400倍光学显微镜下观测在同一胞浆内具有完整核膜的相压、相切或分离的双核或多核的淋巴细胞数，计算hprt基因突变率。

结论:结果表明职业性接触甲氨喋呤和长春新碱工人可检测出遗传损伤效应。

5.期刊论文林晓泉.陈倩超.梁蔚婷我院2003-2006年抗肿瘤激素类药物的用药分析-现代食品与药品杂志2007,17(3)
目的 评价我院抗肿瘤激素类药物的应用情况与发展趋势.方法 统计我院2003-2006年抗肿瘤药物用药总金额及抗肿瘤激素类药物各品种的用药金额、用药频度与日均费用,并对抗肿瘤激素类药物的用药金额和用药频度分别进行前10位的排序.结果与结论 抗肿瘤激素类药物的用药金额在我院抗肿瘤用药总金额中所占比例比较稳定,且用药金额逐年增长.
6.期刊论文罗璨.冯琳.LUO Can.FENG Lin2004-2006南京地区抗肿瘤药物应用分析-中国新药杂志2008,17(6)
目的:评价南京地区2004-2006年抗肿瘤药物应用情况.方法:采用金额排序法和限定日剂量数排序法(DDDs排序法),对南京地区样本医院2004-2006年抗肿瘤药物用药金额、限定日剂量数进行统计分析.结果:南京市抗肿瘤药物用药总金额大幅增加,2006年已达到1.97亿元;金额排名中,铂类、抗肿瘤激素类和单抗类等综合大类居首位,抗肿瘤植物药居第2位;抗肿瘤西药中,紫杉醇、奥沙利铂、吉西他滨和紫杉特尔交替出现在金额排名前4位;他莫昔芬始终居于DDDs排序中榜首;利妥昔单抗的金额排序和DDDs排序同步增长,来曲唑的DDDs排序明显提高;抗肿瘤中药方面,金额排序与DDDs排序同步性较好,华蟾素的排序逐年上升,而康莱特的排序逐年下降.结论:南京市抗肿瘤药物用药呈现快速增长趋势;临床对抗肿瘤药物的选择逐渐由传统的抗肿瘤药物和中药转向高效、低毒、具有靶向作用的新型抗肿瘤药物.
7.期刊论文赵秀亮我院236例药品不良反应报告分析-中国实用医药2010,5(16)
目的 探讨药物不良反应发生的情况.方法 收集本院2007年4月至2009年4月共236份药物不良反应报告.根据发生不良反应患者的年龄、药品类别、给药途径、不良反应在人体各系统的表现等进行统计分析.结果 ①在236份发生不良反应患者中,小于40岁的患者占50.8%;40～50岁的患者占37.7%;>50岁的患者占11.5%;②在236份不良反应患者中,抗生素占
72.0%;抗肿瘤药物占10.1%;局部用药占6.8%;免疫制剂占5.5%;消化系统类药物占2.1%;神经系统用药占1.7%;激素类药物占1.2%;造血系统用药占0.8%.③在抗生素发生不良反应中,喹诺酮类占33.7%;克林霉素类占26.6%;青霉素类占21.8%;头孢菌素类发生占9.4%;氨基糖苷类占4.7%;硝基咪唑类占3.5%.④其中静脉滴注发生的不良反应70.7%;口服发生的不良反应占16.9%;外用占6.7%;肌肉注射占4.2%;其他占1.2%.结论 在临床用药中,有必要开展药物不良反应监测,这样有利于减少药物不良反应的发生,有利于提高临床治疗效果.
8.期刊论文杜春晓.蔡红.任德曦我院2006年抗肿瘤药物应用情况分析-四川肿瘤防治2007,20(3)
目的:调查四川省肿瘤医院住院病人2006年抗肿瘤药物使用情况,为临床合理、有效应用抗肿瘤药提供参考.方法:统计我院2006年抗肿瘤药物使用的种类、处方数及费用,采用用药频度(DDDs)方法,对抗肿瘤药物进行分析.结果:统计显示我院2006年应用抗肿瘤药物6大类共32个品种,DDDs排序前10位的是来曲唑、甲羟孕酮、他莫昔芬、氟尿苷、甲地孕酮、氟尿嘧啶、替加氟、顺铂、环磷酰胺、依托泊苷.结论:我院目前抗肿瘤药物的用药现状基本符合我国当前药品消耗总趋势,激素类、其他类抗肿瘤药、抗肿瘤抗生素、烷化剂、抗肿瘤植物药及其衍生物和抗代谢药是我院目前肿瘤化学治疗的主要用药.
9.期刊论文刘海平.左文述.李会庆植物雌激素与前列腺癌-肿瘤防治杂志2003,10(3)
植物雌激素具有弱的雌激素活性,对激素相关性肿瘤具有保护作用.综述植物雌激素与前列腺癌的关系.
10.期刊论文黄金昶.张来亭.杨静化疗后骨髓抑制的中西医治疗-中国医刊2009,44(10)
绝大多数抗肿瘤药物均可引起程度不同的骨髓抑制,表现为白细胞、血小板、红细胞及血红蛋白减少,主要是白细胞,尤其是粒细胞减少最为显著,因为白细胞寿命很短,只有6小时,因此最容易减少.抗肿瘤药物对骨髓抑制的程度、出现和持续的时间不完全相同.间歇化疗,给予较长的时间休息,比小剂量持续化疗的骨髓抑制轻;抗肿瘤药物不同,其对骨髓抑制程度不同,如重度骨髓抑制者有氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、美法仑、卡铂;中度骨髓抑制者有环磷酰胺、达卡巴嗪、长春碱、长春地辛、甲氨蝶呤、放线菌素D、替加氟、高剂量顺铂;轻度骨髓抑制者有氟尿嘧啶、他莫西芬、一般量顺铂,有些药物如博莱霉素、L-门冬酰胺酶,以及激素类对骨髓抑制较小.多数抗癌药物的骨髓抑制见于用药后1～3周,持续2～4周恢复,以白细胞数减少为主,伴血小板相应下降.而丙卡巴肼、白消安、丝裂霉素、亚硝胺类、卡铂等对骨髓抑制出现较迟,最低值见于第3～4周,但程度较深,往往影响造血干细胞,恢复亦较慢,常需6～8周.阿霉素、司莫司汀等可致骨髓造血功能永久性损伤.
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