获得性免疫应答
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a) APC表面同时表达抗原肽/MHC-I类分子复合物和抗原肽/MHC-II 类分子复合物，向CD8+T细胞和CD4+T细胞递呈抗原， CD8+T细 胞和CD4+T细胞与同一APC结合，CD4+Th通过分泌IL-2辅助 CD8+T细胞的活化增殖和分化。 b) CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物，并通 过CD40L和APC的CD40结合，刺激APC表达共刺激分子，为CD8+T 细胞的活化提供第二信号。
记忆性T细胞：CD45RA-、CD45RO+ 初始T细胞： CD45RA+、CD45RO-
2. T细胞活化后诱导的的细胞凋亡 已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过 活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD)和被动细胞死亡（passive cell death, PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强 度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。 1) AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身 和旁邻T细胞凋亡。 2) PCD:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞 所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子 均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。
DC启动获得性免疫应答
• DC是机体内功能最强的 抗原提呈细胞，其体外 抗原提呈能力是巨噬细 胞的10-100倍 • DC最大的特点是能够显 著刺激初始T细胞 （Naive T cells）进 行增殖，而Mφ、B细胞 仅能刺激已活化的或记 忆性T细胞，因此DC是 机体免疫应答的始动者
外来抗原的捕获与递呈
Pictured are immune cells (green) surrounding an ovalbumin-expressing brain tumor cell (pink). An antigen-specific cytotoxic T cell (yellow-red) establishes an interface with its target glioma tumor cell, forming a nonKupfer-type immunological synapse
NF-kB：(nuclear factorκB)
6 .转录因子活化及基因表达
7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择
8.抗原特异性淋巴细胞的分化
Th17 Tfh
（三）效应性T细胞生物学效应
1. Th1型CD4+T细胞的免疫效应 通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应 a.募集单个核细胞至炎症部位 b.通过CD40L和IFN-g 激活巨噬细胞 c.分泌IL-2，促进Th1细胞增殖和辅助CD8+T细胞活化、 增殖和分化为CTL d.辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞 噬细胞的吞噬作用 e.通过TNF和LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体 的作用 f.活化NK细胞
调节复原
Immunoregulation and homeostasis
二、细胞免疫应答
（一）T细胞对抗原的识别 1.APC向T细胞提呈抗原
•抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）：是 指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物 的任何细胞 •专职抗原提呈细胞（professional APC）：能表达MHCII类分子的树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细 胞。 -共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的 表达在专职APC上 •兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间 皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱
4.CD8+T细胞的活化 CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。因此， CD8+T细胞的活化比CD4+T细胞的活化需要更强的共 刺激信号。 直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可 直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同 CD4+T细胞。 间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号， CD8+T细胞的活化则需要Th细胞辅助。
LFA---lymphocyte function associated antigen ICAM--- leukocyte intercellular adhesion molecule
CD2
CD40L — CTLA-4
LFA-3
CD40 B7-1
ADAP (Adhesion and Degranulation-Promoting Adapter Protein,促黏附脱颗粒接头蛋白 ) , LFA-1, and microtubules at the Jurkat immunological synapse.
局 部 组 织 树突细 胞 异物抗原 引流淋巴管 被膜
淋巴结
输入淋巴管 输出淋巴管 皮质
MHC class II-associated invariant chain/CLIP
非经典呈递途径（交叉呈递）
• 外源性抗原肽被MHCI类分子呈递 –外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入 胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合 - 外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合 • 内源性抗原肽被MHCII类分子呈递 –应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合 –ER腔中，MHCII与内源性抗原肽结合 • HLA-DQA10501-DQB10301分子与Ii亲和力低， 导致自身免疫病
Tc释放胞浆颗粒:穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)， 颗粒与胞浆膜融合,释放,杀伤,靶细胞溶解
活化诱导细胞死亡
activation induced cell death
（四）活化T细胞的转归
1. 记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成 1.) 概念 记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的 T淋巴细胞。 2.) 免疫记忆的特点 当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为 效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。 3.) 表面标志
5.T细胞活化的信号转导 信号活化的启动
T细胞活化的信号转导途径
PLC（Phospholipase C）-g：磷酯酶C-g PIP2 (phosphaticlylinositol bisphosphate)：磷酯肌醇二磷酸 IP3：磷酯肌醇三磷酸 DAG：甘油二酯 Calcineurin：钙调磷酸酶 PKC (protein kinase C)：蛋白激酶C NFAT：(nuclear factor of activated T cells)
Microtubule organizing center，MTOC
2.T细胞活化的信号模型
Ag Recognition Provides the First Signal for T cell Activation
3. 细胞因子是T细胞充分活化的重要条件 包括T细胞自分泌的IL-2和抗原呈递细胞分泌的IL-1等
CD45RA - naive/resting T cells, medullary thymocytes CD45RO - memory/activated T cells, cortical thymocytes CD45RC+ CD4+ T cells (Th1-like) CD45RC- CD4+ T cells (Th2-like) CD4+CD45RBhigh T cells-Immune Inflammatory, important and produce more proinflammatory cytokines than CD4+CD45RBlow T cells
•类型：
天然免疫 获得性免疫 又称适应性免疫或特异性免疫 免疫耐受 –正免疫应答： •细胞免疫应答：由免疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答 •体液免疫应答：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答 –负免疫应答：免疫耐受
获得性免疫应答的基本过程
启动阶段（识别阶段）Ag processing and presentation,
T or B cell stimulation
活化、增殖、分化 T or B cell activation, proliferation and differentiation 效应阶段 Effective T or B cells function through cytokines and antibodies
• B细胞亚群 B1细胞 CD5+，参与天然免疫和介导自身免疫应答 B2细胞 CD5-，参与体液免疫的主要细胞 • B细胞表面分子 BCR复合分子 BCR辅助受体 补体受体和Fc受体 细胞因子受体 抗原递呈与共刺激分子
（二） B细胞对TD抗原的识别和应答
1、 B细胞对TD抗原的识别 B细胞的BCR可变区识别天然抗原的B细胞表位，无需APC 细胞对抗原的处理和提呈，不受MHC限制
2. Th2型CD4+T细胞的免疫效应 辅助体液免疫应答 通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子， 协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生 抗体 参与超敏反应性炎症 Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱 性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄 生虫感染 3. Th17型CD4+T细胞的免疫效应 Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、 IL-6及肿瘤坏死因子α（TNF-α），介导炎症反应
2、 B细胞的活化 (1). 第一信号（抗原识别 信号） 1) BCR直接识别抗原的B细 胞表位，但不能传递信 号，Iga/Igb将BCR识别 抗原的信号传入细胞内。 2) BCR的共受体（BCR活化 辅助受体）： CD19/CD21/CD81/CD225 复合物。CD81与酪氨酸 激酶底物CD19相联； CD21与附着C3d的抗原相 结合，与BCR桥联，加强 抗原诱导下信号转导。
2.APC与T细胞相互作用
抗原特异性识别的部位
TCR 识别 MHC/抗原肽 的分子解剖
TCR-b 链
CDR1 CDR3 CDR2 CDR2 CDR3 CDR1
MHC-a 螺旋
抗原肽
TCR-a 链
MHC-a/b 螺旋
（二）T细胞的活化、增殖和分化
1. 参与 T 细胞活化的膜表面分子
T细胞 CD4 TCR/CD3 1 LFA-1 2 CD28 CD28 LFA-1 ICAM-3 ICAM-1 B7-1 B7-2 ICAM-3 LFA-1 MHC-II APC
三、体液免疫应答
（一） 概述Байду номын сангаас
• 体液免疫应答（humoral immune response)： 由B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存 在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。 • 参与细胞：B细胞，Th细胞，APC • 应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏 和黏膜下淋巴组织等。 • B细胞识别的抗原： T细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（TI）
4. CD8+T细胞的免疫效应
1) 效靶细胞结合：效应CTL离开淋巴器官，进入感染部位， 并通过TCR与递呈特异性抗原/MHC-I复合物的靶细胞结 合。 2) CTL的极化：CTL与靶细胞特异性结合后，TCR和CD8向 效靶接触部位聚集，CTL细胞器、骨架结构、胞浆颗粒 等均向效靶接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的 非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。 3) 致死性攻击 a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子 的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的 颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。 b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌 TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1， 介导靶细胞凋亡。
获得性免疫应答 Adaptive immune response
1
一、 概述
• 概念 免疫应答（Immune response):免疫系统对抗 原刺激所做出的反应。 获得性免疫应答（Adaptive or acquired immune response）: 指机体受抗原刺激后， 抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生 活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、 凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。
记忆性T细胞：CD45RA-、CD45RO+ 初始T细胞： CD45RA+、CD45RO-
2. T细胞活化后诱导的的细胞凋亡 已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过 活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD)和被动细胞死亡（passive cell death, PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强 度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。 1) AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身 和旁邻T细胞凋亡。 2) PCD:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞 所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子 均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。
DC启动获得性免疫应答
• DC是机体内功能最强的 抗原提呈细胞，其体外 抗原提呈能力是巨噬细 胞的10-100倍 • DC最大的特点是能够显 著刺激初始T细胞 （Naive T cells）进 行增殖，而Mφ、B细胞 仅能刺激已活化的或记 忆性T细胞，因此DC是 机体免疫应答的始动者
外来抗原的捕获与递呈
Pictured are immune cells (green) surrounding an ovalbumin-expressing brain tumor cell (pink). An antigen-specific cytotoxic T cell (yellow-red) establishes an interface with its target glioma tumor cell, forming a nonKupfer-type immunological synapse
NF-kB：(nuclear factorκB)
6 .转录因子活化及基因表达
7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择
8.抗原特异性淋巴细胞的分化
Th17 Tfh
（三）效应性T细胞生物学效应
1. Th1型CD4+T细胞的免疫效应 通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应 a.募集单个核细胞至炎症部位 b.通过CD40L和IFN-g 激活巨噬细胞 c.分泌IL-2，促进Th1细胞增殖和辅助CD8+T细胞活化、 增殖和分化为CTL d.辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞 噬细胞的吞噬作用 e.通过TNF和LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体 的作用 f.活化NK细胞
调节复原
Immunoregulation and homeostasis
二、细胞免疫应答
（一）T细胞对抗原的识别 1.APC向T细胞提呈抗原
•抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）：是 指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物 的任何细胞 •专职抗原提呈细胞（professional APC）：能表达MHCII类分子的树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细 胞。 -共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的 表达在专职APC上 •兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间 皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱
4.CD8+T细胞的活化 CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。因此， CD8+T细胞的活化比CD4+T细胞的活化需要更强的共 刺激信号。 直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可 直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同 CD4+T细胞。 间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号， CD8+T细胞的活化则需要Th细胞辅助。
LFA---lymphocyte function associated antigen ICAM--- leukocyte intercellular adhesion molecule
CD2
CD40L — CTLA-4
LFA-3
CD40 B7-1
ADAP (Adhesion and Degranulation-Promoting Adapter Protein,促黏附脱颗粒接头蛋白 ) , LFA-1, and microtubules at the Jurkat immunological synapse.
局 部 组 织 树突细 胞 异物抗原 引流淋巴管 被膜
淋巴结
输入淋巴管 输出淋巴管 皮质
MHC class II-associated invariant chain/CLIP
非经典呈递途径（交叉呈递）
• 外源性抗原肽被MHCI类分子呈递 –外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入 胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合 - 外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合 • 内源性抗原肽被MHCII类分子呈递 –应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合 –ER腔中，MHCII与内源性抗原肽结合 • HLA-DQA10501-DQB10301分子与Ii亲和力低， 导致自身免疫病
Tc释放胞浆颗粒:穿孔素(perforin)和颗粒酶(granzyme)， 颗粒与胞浆膜融合,释放,杀伤,靶细胞溶解
活化诱导细胞死亡
activation induced cell death
（四）活化T细胞的转归
1. 记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成 1.) 概念 记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的 T淋巴细胞。 2.) 免疫记忆的特点 当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为 效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。 3.) 表面标志
5.T细胞活化的信号转导 信号活化的启动
T细胞活化的信号转导途径
PLC（Phospholipase C）-g：磷酯酶C-g PIP2 (phosphaticlylinositol bisphosphate)：磷酯肌醇二磷酸 IP3：磷酯肌醇三磷酸 DAG：甘油二酯 Calcineurin：钙调磷酸酶 PKC (protein kinase C)：蛋白激酶C NFAT：(nuclear factor of activated T cells)
Microtubule organizing center，MTOC
2.T细胞活化的信号模型
Ag Recognition Provides the First Signal for T cell Activation
3. 细胞因子是T细胞充分活化的重要条件 包括T细胞自分泌的IL-2和抗原呈递细胞分泌的IL-1等
CD45RA - naive/resting T cells, medullary thymocytes CD45RO - memory/activated T cells, cortical thymocytes CD45RC+ CD4+ T cells (Th1-like) CD45RC- CD4+ T cells (Th2-like) CD4+CD45RBhigh T cells-Immune Inflammatory, important and produce more proinflammatory cytokines than CD4+CD45RBlow T cells
•类型：
天然免疫 获得性免疫 又称适应性免疫或特异性免疫 免疫耐受 –正免疫应答： •细胞免疫应答：由免疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答 •体液免疫应答：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答 –负免疫应答：免疫耐受
获得性免疫应答的基本过程
启动阶段（识别阶段）Ag processing and presentation,
T or B cell stimulation
活化、增殖、分化 T or B cell activation, proliferation and differentiation 效应阶段 Effective T or B cells function through cytokines and antibodies
• B细胞亚群 B1细胞 CD5+，参与天然免疫和介导自身免疫应答 B2细胞 CD5-，参与体液免疫的主要细胞 • B细胞表面分子 BCR复合分子 BCR辅助受体 补体受体和Fc受体 细胞因子受体 抗原递呈与共刺激分子
（二） B细胞对TD抗原的识别和应答
1、 B细胞对TD抗原的识别 B细胞的BCR可变区识别天然抗原的B细胞表位，无需APC 细胞对抗原的处理和提呈，不受MHC限制
2. Th2型CD4+T细胞的免疫效应 辅助体液免疫应答 通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子， 协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生 抗体 参与超敏反应性炎症 Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱 性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄 生虫感染 3. Th17型CD4+T细胞的免疫效应 Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、 IL-6及肿瘤坏死因子α（TNF-α），介导炎症反应
2、 B细胞的活化 (1). 第一信号（抗原识别 信号） 1) BCR直接识别抗原的B细 胞表位，但不能传递信 号，Iga/Igb将BCR识别 抗原的信号传入细胞内。 2) BCR的共受体（BCR活化 辅助受体）： CD19/CD21/CD81/CD225 复合物。CD81与酪氨酸 激酶底物CD19相联； CD21与附着C3d的抗原相 结合，与BCR桥联，加强 抗原诱导下信号转导。
2.APC与T细胞相互作用
抗原特异性识别的部位
TCR 识别 MHC/抗原肽 的分子解剖
TCR-b 链
CDR1 CDR3 CDR2 CDR2 CDR3 CDR1
MHC-a 螺旋
抗原肽
TCR-a 链
MHC-a/b 螺旋
（二）T细胞的活化、增殖和分化
1. 参与 T 细胞活化的膜表面分子
T细胞 CD4 TCR/CD3 1 LFA-1 2 CD28 CD28 LFA-1 ICAM-3 ICAM-1 B7-1 B7-2 ICAM-3 LFA-1 MHC-II APC
三、体液免疫应答
（一） 概述Байду номын сангаас
• 体液免疫应答（humoral immune response)： 由B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存 在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。 • 参与细胞：B细胞，Th细胞，APC • 应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏 和黏膜下淋巴组织等。 • B细胞识别的抗原： T细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（TI）
4. CD8+T细胞的免疫效应
1) 效靶细胞结合：效应CTL离开淋巴器官，进入感染部位， 并通过TCR与递呈特异性抗原/MHC-I复合物的靶细胞结 合。 2) CTL的极化：CTL与靶细胞特异性结合后，TCR和CD8向 效靶接触部位聚集，CTL细胞器、骨架结构、胞浆颗粒 等均向效靶接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的 非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。 3) 致死性攻击 a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子 的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的 颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。 b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌 TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1， 介导靶细胞凋亡。
获得性免疫应答 Adaptive immune response
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一、 概述
• 概念 免疫应答（Immune response):免疫系统对抗 原刺激所做出的反应。 获得性免疫应答（Adaptive or acquired immune response）: 指机体受抗原刺激后， 抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生 活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、 凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。