富马酸泰诺福韦酯与工业设计资料
富马酸替诺福韦酯行业市场现状分析及未来三到五年发展趋势报告
富马酸替诺福韦酯行业市场现状分析及未来三到五年发展趋势报告Title: Market Analysis and Future Development Trends of Fumarate Tenofovir Alafenamide IndustryAbstract:This article aims to provide a comprehensive analysis of the current market status and future development trends of the Fumarate Tenofovir Alafenamide (FTC/TAF) industry. It explores the market dynamics, key players, growth factors, challenges, and opportunities in the industry. Additionally, it outlines the potential future trends and provides insights into the expected growth and development of the FTC/TAF industry over the next three to five years.1. Introduction:The FTC/TAF industry has witnessed significant growth in recent years, primarily driven by the increasing prevalence of HIV/AIDS and the rising demand for effective antiviral therapies. This report analyzes the market landscape, competitive dynamics, and emerging trends in the industry toprovide a comprehensive understanding of its current status and future prospects.2. Market Analysis:2.1 Market Size and Growth:The FTC/TAF market has experienced substantial growth in recent years, with a compound annual growth rate (CAGR) of X from 20XX to 20XX. This growth can be attributed to the increasing adoption of FTC/TAF-based therapies and the expansion of healthcare infrastructure in developing economies.2.2 Market Segmentation:The market can be segmented based on the type of application, including HIV/AIDS treatment, hepatitis B treatment, and others. Among these, the HIV/AIDS treatment segment holds the largest market share, owing to the high prevalence of the disease globally.2.3 Regional Analysis:Geographically, North America dominates the FTC/TAF market, followed by Europe and the Asia Pacific. The presence ofwell-established healthcare infrastructure, high awareness about antiviral therapies, and favorable reimbursement policies are the key factors contributing to the market growth in these regions.3. Competitive Landscape:The FTC/TAF industry is highly competitive, with several key players dominating the market. Some of the leading companies in the industry include Company A, Company B, and Company C. These companies focus on research and development activities, strategic collaborations, and product innovations to gain a competitive edge.4. Growth Drivers:4.1 Increasing Prevalence of HIV/AIDS:The high prevalence of HIV/AIDS globally is a significant driver for the FTC/TAF market. The need for effective antiviral therapies to manage the disease is expected to fuel market growth in the coming years.4.2 Technological Advancements:Advancements in drug delivery systems, formulationtechniques, and drug combinations have significantly improved the efficacy and safety of FTC/TAF-based therapies. These advancements are expected to drive market growth.5. Challenges and Opportunities:5.1 Regulatory Hurdles:Stringent regulations and approval processes forFTC/TAF-based therapies pose a challenge to market growth. Companies need to comply with regulatory requirements to ensure product safety and efficacy.5.2 Untapped Markets:The FTC/TAF market has significant growth potential in emerging economies where the prevalence of HIV/AIDS is high, but access to effective treatments is limited. Exploring these untapped markets can provide growth opportunities for industry players.6. Future Development Trends:6.1 Increasing Focus on Combination Therapies:Combining FTC/TAF with other antiviral drugs has shown promising results in the management of HIV/AIDS. The future ofthe FTC/TAF industry is expected to witness a surge in combination therapies to enhance treatment outcomes.6.2 Growing Adoption of Generics:The expiration of patents for FTC/TAF-based therapies is anticipated to drive the market for generic drugs. The growing adoption of generics is expected to increase market competition and affordability.6.3 Rising Investments in Research and Development:Companies are increasingly investing in research and development activities to develop innovative FTC/TAF-based therapies. This trend is expected to continue, leading to the introduction of novel treatment options in the market.7. Conclusion:The FTC/TAF industry is witnessing significant growth and is expected to continue its upward trajectory in the coming years. Factors such as increasing prevalence of HIV/AIDS, technological advancements, and growing investments in research and development are driving market growth. However, regulatory hurdles and untapped markets pose challenges thatneed to be addressed. By focusing on combination therapies, generics, and research and development, industry players can capitalize on the opportunities and shape the future of the FTC/TAF market.标题：富马酸替诺福韦酯行业市场现状分析及未来三到五年发展趋势报告摘要：本文旨在全面分析富马酸替诺福韦酯（FTC/TAF）行业的市场现状和未来发展趋势。
富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究
富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究目的对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方进行筛选，提取出最佳的处方配伍方案。
方法参照国外上市片“VIREAD?”的处方工艺，对其稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及包衣工艺进行实验，并将自制样品与参比制剂在高温、高湿及光照条件下进行稳定性考察，筛选出合理的处方工艺。
结果最终确定处方工艺为：富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg；乳糖60mg；微晶纤维素165mg；预胶化淀粉100mg；交联羧甲基纤维素钠35mg；硬脂酸镁5mg；欧巴代薄膜包衣预混剂20mg；以纯化水为粘合剂。
结论确定的处方工艺稳定，生产过程不苛刻，适合放大生产，稳定性研究结果与市售品性质相似，体外溶出行为相近，处方设计合理。
[Abstract] Objective To extract the best prescription compatibility program，the prescription of tenofovir disoproxil fumarate tablets were screened. Methods According to prescription techno logy of foreign sales “VIREAD?”，carried out experiments on its diluents，disintegrating agents，binders，lubricants and coating process，and homemade samples and reference preparation were stability studied under the conditions of high temperature，high humidity and illumination，screening a reasonable prescription process. Results Prescription process was ultimately determined including：tenofovir disoproxil fumarate 300mg；lactose 60mg；microcrystalline cellulose 165mg；pre-gelatinized starch 100mg；cross-linked sodium carboxymethyl cellulose 35mg；magnesium stearate 5mg；Opadry film coating premixes 20mg；purified water as a binder. Conclusion Prescription process determined is stable，production process is not harsh，suit amplification production，similar to the stability of the results and the nature of commercial products，similar behavior in vitro dissolution，the design of prescription is reasonable.[Key words] Tenofovir disoproxil fumarate tablets；Stability；Prescription process；Reference prepara tion “VIREAD?”富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的口服前体药物。
富马酸替诺福韦酯--------印度药典
NOTE - Prepare the solutions immediately before use. Test solution. Dissolve 100 mg of the substance under examination in 50 ml of methanol. Reference solution (a). A 0.2 per cent w/v solution of tenofovir disoproxil jitmarate RS in methanol. Reference solution (b). Dilute 1.0 ml ofreference solution (a) to 100.0 ml with methanol. Reference solution (c). Dissolve 10 mg ofthejUmaric acid in 50 ml of methanol.
TELMISARTAN TABLETS
IP 2010
Solvent mixture. 80 volumes of buffer solution prepared by diluting 5.0 ml of triethylamine to 2000ml with water and 20 volumes of methanol. Test solution. Weigh and powder 20 tablets. Disperse a quantity ofpowder containing about 100 mg ofTelmisartan in 100.0 ml ofsolvent mixture, sonicate for 45 minutes and filter. Reference solution. A 0.0005 per cent w/v solution of telmisartan RS in the solvent mixture.
泰诺福韦酯调研分析报告
泰诺福韦酯调研分析报告一、 项目概况：通用名称：泰诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate ） 商 品 名：Viread （国外上市） 结 构 式：化学类别：单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物，为泰诺福韦的前药。
适 应 症：FDA 批准的第一个适应症为，与其它抗逆转录病毒药物联合应用治疗HIV感染。
（抗HBV 感染：III 期临床中；HIV 预防：临床前研究）药物类别：核苷酸类逆转录酶抑制剂（NtRTIs ） 原研公司：Gilead Sciences二、 国内外上市、销售情况：2001年10月29日经FDA 批准以商品名Viread 在美国首次上市。
2002年陆续在英国、澳大利亚、奥地利、法国、爱尔兰及西班牙上市。
2003年在意大利上市，其它欧盟国家正在注册中。
在加拿大，本品处在注册前的准备过程中。
在加拿大、法国、德国、爱尔兰、荷兰、葡萄牙、西班牙、英国及美国，用于严重的HIV 感染或其它逆转录酶抑制剂治疗失败的患者的进入程序正在启动。
预计市场销售额在5亿美元至20亿美元之间，增长速度比平均速度慢。
本品在国内尚未上市销售，也未见申报注册。
三、 与拉米夫定和阿德福韦酯比较：N N NN OP O OOO O O OOCH 3NH 2O上述比较，归纳如下：1、拉米夫定作为抗HBV和抗HIV的有效药物在临床中已使用多年，副作用也相对较小，然而使用其产生的耐药性，较高的停药反跳率将使其临床使用遭遇巨大挑战。
2、阿德福韦由于其口服生物利用度的问题，已在1992年被原研发厂家放弃。
3、阿德福韦酯是阿德福韦的前药，具有相对较好的口服生物利用度。
其良好的抗HBV活性，较低的耐药性和停药反跳率使得其在临床应用中具有天然的优势。
然而其肾毒性（口服30mg/d以上）使其在抗HIV的应用上受阻，原研发厂家－Gliead Sciences 已经放弃其在抗HIV方面的开发。
4、泰诺福韦酯为泰诺福韦的前药，与阿德福韦酯同为一家公司研发。
泰诺福韦的合成工艺研究
泰诺福韦的合成工艺研究王志刚;聂静;王治国【摘要】泰诺福韦是制备抗病毒药物泰诺福韦酯富马酸盐的关键中间体，以腺嘌呤和（ R）－1，2－亚丙基碳酸酯为原料，经开环缩合、取代和水解3步反应制得泰诺福韦。
反应过程用高效液相色谱仪（ HPLC ）进行监测，探讨了反应的最佳工艺：①开环缩合的最佳反应温度为145℃，最佳反应时间为5．5 h；②以叔丁醇镁为碱，取代反应的最佳反应时间为10 h；③采用廉价的三甲基氯硅烷和溴化钠进行水解，最佳反应时间为24 h。
在最优化的条件下总收率达到49．6％。
%Tenofovir is the key intermediate for the antiviral drug tenofovir disoproxil fumarate .Tenofovir is synthesized by adenine and propyl carbonate through ring -opening condensation , substitution reaction and hydrolysis reaction .The process of reaction is monitored by using High Performance Liquid Chromatography ( HPLC) .The optimal reaction conditions are discussed:①The best synthesis condition of ring -opening condensation is at 145 ℃ for 5.5 h.②The best reaction time of substitution reaction is 10 h with magnesium tert-butoxide as alkali .③The best reaction time of hydrolysis reaction is 24 h using cheap trimethylchlorosi-lane and sodium bromide.The overall yield of 49.6 % is obtained under optimal conditions.【期刊名称】《湖北理工学院学报》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P46-49)【关键词】泰诺福韦;合成;工艺【作者】王志刚;聂静;王治国【作者单位】湖北理工学院化学与化工学院，湖北黄石435003; 湖北理工学院矿区环境污染控制与修复湖北省重点实验室，湖北黄石435003;湖北理工学院化学与化工学院，湖北黄石435003; 湖北理工学院矿区环境污染控制与修复湖北省重点实验室，湖北黄石435003;湖北理工学院化学与化工学院，湖北黄石435003; 湖北理工学院矿区环境污染控制与修复湖北省重点实验室，湖北黄石435003【正文语种】中文【中图分类】O626Key words：tenofovir;synthesis;process泰诺福韦(Tenofovir)，化学名是R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，CAS号：147127-20-6，是抗病毒药物泰诺福韦酯的关键中间体。
替诺福韦专利技术发展分析
134
江西化工
2019年第3期
-137059)，并获得授权(CN1274700C)。 但最终阿德福韦酯由于肾毒性的原因，其使用剂
量无法超过30毫克，限制了其杀病毒效能，而无法应 用于HIV感染的治疗。研究者进一步对阿德福韦结构 进行改进修饰,Balzarini于1993年报道替诺福韦(tenefovir,PMPA,3)及核昔磷酸类似物对HIV和其他逆转 录病毒有抑制作用，但同样存在不稳定以及口服吸收 较差的问题。吉里德随后将其酯化为替诺福韦二毗咲 酯(WO1993US07360)，口服吸收率明显提高，并能够提 高细胞对其摄取能力。并进一步通过将其改造成富马 酸盐(WO1997US13244)及其晶体(WO1998US15254), 增加了替诺福韦的口服生物利用度，提高稳定性。富 马酸替诺福韦二毗咲酯是美国吉里德公司开发上市的 一种核昔酸类抗病毒药,2001年经USFDA批准用于 HIV的感染。其商品名韦瑞德(Viread),中文通用名为 替诺福韦酯,又名替诺福韦二毗咲酯富马酸盐。富马 酸替诺福韦二毗咲酯口服后很快水解为替诺福韦,被 细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物替诺福韦二 磷酸,然后与5,-三磷酸脱氧腺昔酸竞争参与病毒 DNA的合成,其进入病毒DNA链后，由于其缺乏3 '' -OH基团导致DNA延长受阻而阻断病毒的复制。替 诺福韦酯由于治疗效果确切，适用性好，计量合适，是 多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。
来阻断病毒复制。是世界卫生组织WHO艾滋病治疗 指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物。在国内被列为国 家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物⑵O
1替诺福韦的结构衍进 围绕替诺福韦结构母核,其化合物的结构改进以 及性质调整如图1所示，总体经过由阿德福韦及其酯、 替诺福韦及其酯、替诺福韦艾拉酚胺及其盐的演化过 程。
《富马酸替诺福韦二吡呋酯片工艺研究与质量评价》
《富马酸替诺福韦二吡呋酯片工艺研究与质量评价》一、引言随着科技的发展，药品工艺的研究与质量评价显得愈发重要。
本文着重讨论富马酸替诺福韦二吡呋酯片（以下简称为“本药”）的工艺研究及质量评价，旨在为药品的生产和质量控制提供理论依据和实践指导。
二、富马酸替诺福韦二吡呋酯片概述富马酸替诺福韦二吡呋酯片是一种抗病毒药物，主要应用于慢性乙型肝炎和HIV感染的治疗。
本药的药效显著，但在生产过程中，其工艺研究及质量评价直接关系到药物的稳定性和疗效。
三、工艺研究1. 原料药选择选择高质量的原料药是保证药品质量的基础。
在富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备过程中，应选用纯度高、杂质少的原料药，以确保产品的安全性和有效性。
2. 制备工艺流程本药的制备工艺主要包括原料混合、制粒、干燥、整粒、包装等步骤。
在制备过程中，应严格控制温度、湿度、压力等参数，以保证产品的稳定性。
3. 工艺优化通过实验和数据分析，对制备过程中的关键工艺参数进行优化，如原料混合比例、制粒时间、干燥温度等，以提高产品的收率和质量。
四、质量评价1. 外观与性状评价对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的外观、颜色、气味、形状等进行观察和评价，以判断其是否符合药品标准。
2. 化学性质评价通过化学分析方法，对药品的化学性质进行评价，如纯度、pH值、溶解度等，以判断其化学稳定性。
3. 生物活性评价通过体外或体内实验，对药品的生物活性进行评价，以判断其药效和治疗效果。
4. 稳定性评价对药品进行加速和长期稳定性试验，观察其在不同环境条件下的变化情况，以判断其有效期和贮存条件。
五、实验设计与数据分析为了对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的工艺研究和质量评价进行实证分析，我们设计了一系列实验。
通过实验数据的收集和分析，我们得出以下结论：1. 在原料选择方面，高纯度的原料药可以有效提高产品的质量和安全性。
2. 在制备工艺方面，通过优化关键工艺参数，可以提高产品的收率和质量。
3. 在质量评价方面，通过对外观、化学性质、生物活性和稳定性的综合评价，可以全面了解药品的质量状况。
泰诺福韦中间体PMPA市场调研
泰诺福韦，简称PMPA一、产品信息中文名(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，泰诺福韦酯中间体PMPA，替诺福韦分子式英文名1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yloxymethylphosphonic acid，TenofovirCAS No. 147127-20-6分子式C9H14N5O4P分子量287.21二、合成方法三、生产厂家厂家设计产能生产状态备注上海迪赛诺化学制药200吨/年泰诺福韦在生产上海迪赛诺同大丰海天医药合作在盐城建设有限公司生产，目前属于上海迪赛诺的控股公司，15年9月更名盐城迪赛诺制药有限公司安徽贝克联合制药有在生产主要出口替诺福韦原料药600吨/年富马酸替诺限公司福韦二吡呋酯中间体荆门市帅邦化学科技有限公司300吨/年在生产16年月出口印度PMPA14.7吨乐平市赛复乐医药化工有限公司100吨/年在生产16年通过贸易公司出口至少PMPA9.8吨，富马酸泰诺福韦酯至少2.275吨埃斯特维华义制药有限公司2012年环评显示90吨/年，实际产能约200吨/年在生产16年出口143.75吨富马酸泰诺福韦酯，属于出口量最大的一家，埃斯特维华义制药有限公司是西班牙ESTEVEQUIMICA公司与杭州华东医药集团子公司（义乌市华义投资有限公司）的第二家合资公司，主要从事非专利化学原料药的研发、生产与销售。
四、国内外下游产品客户1、下游产品及用途1.1泰诺福韦简介泰诺福韦（Tenofovir），化学名R-9-（2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤（简称PMPA），是抗病毒药物富马酸泰诺福韦酯的关键中间体。
富马酸泰诺福韦酯是一种新型的开环核苷酸类逆转录酶抑制剂，是一种酯类前药，口服吸收后迅速转变成泰诺福韦。
美国FDA在2001年和2008年分别批准其用于艾滋病（HIV）和慢性乙型肝炎（HBV）的治疗。
富马酸泰诺福韦酯，中文名：替诺福韦，通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯片；商品名称：韦瑞德，英文名称：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets，替诺福韦是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物。
HPLC-MS法研究富马酸泰诺福韦双特戊酯在大鼠体内的组织分布
HPLC-MS法研究富马酸泰诺福韦双特戊酯在大鼠体内的组织分布李婧【摘要】建立HPLC-MS方法,研究新型替诺福韦酯类前药富马酸泰诺福韦双特戊酯大鼠灌胃后,其活性成分替诺福韦(PMPA)在大鼠体内的组织分布情况.采用Agilent Poroshell 120 SB-C18柱(2.7μm,4.6×100 mm),内标为阿昔洛韦,流动相为甲醇-0.2％甲酸(2∶98),组织样品匀浆后用甲醇去蛋白,以选择离子监测进行测定(SIR,内标m/z=226.2,PMPA m/z=288.1).组织样品在较宽的浓度范围内均具有良好的线性关系(r≥0.991),准确度、日内精密度、日间精密度、提取回收率、稳定性及基质效应等均符合生物样品测定的要求.PMPA在组织及器官内分布较广,在胃、肠、肾脏和肝脏内浓度较高.方法快速、准确、灵敏,可用于PMPA生物样品测定以及大鼠体内的组织分布研究.【期刊名称】《西南民族大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2018(044)006【总页数】6页(P576-581)【关键词】富马酸泰诺福韦双特戊酯;替诺福韦;组织分布;HPLC-MS【作者】李婧【作者单位】西南民族大学药学院,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】R9替诺福韦(Tenofovir，PMPA)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可与天然脱氧核糖底物竞争性的结合抑制病毒聚合酶，可插入病毒DNA使病毒复制终止，可有效控制多种病毒[1-2]，PMPA可作为慢性乙型肝炎(CHB)及HIV的一线用药.PMPA有磷酸结构，主要以二价阴离子形式在体内PH环境下存在，由于其极性较强难以通过生物膜，口服吸收性较差，可以通过将其制成前药提高生物利用度降低副作用[3-6].2001年美国FDA批准其前药替诺福韦二吡呋酯上市，作为第一个用于治疗艾滋病的核苷酸类似物.目前已有100多个国家批准其用于HIV的联合治疗，被多国治疗指南推荐作为抗HIV一线药物[7-11].美国FDA于2016年批准替诺福韦艾拉酚胺(Vemlidy)上市，作为治疗成人慢性乙型肝炎的新药，该药是继马酸替诺福韦二吡呋酯后FDA批准上市的另一个兼具抗HIV与抗乙型肝炎病毒和的PMPA前体药[12-15].富马酸替诺福韦双特戊酯(TDF)因在替诺福韦中引入2个特戊酰氧甲酯到磷酸基团，使其极性减弱，生物利用度提高.本文研究了对富马酸替诺福韦双特戊酯灌胃给药后，其活性成分替诺福韦在大鼠体内组织分布况，为TDF的应用及开发提供参考.1 实验材料1.1 试剂与试药TDF对照品(含量：98.5%，本校化学与环境保护工程学院提供)，替诺福韦对照品(含量98.0%，加拿大TRC标准品公司提供)；阿昔洛韦对照品(含量99.8%，内标，批号140630-201403，中国药品生物制品检定所提供)；甲酸及甲醇均为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯.1.2 仪器图1 PMPA及内标的质谱图Fig.1 Mass spectra of PMPA and internal standardA：PMPA； B：内标Waters2695 HPLC系统；Waters ZQ2000型质谱仪；赛多利斯BSA224S万分之一电子天平(德国赛多利斯公司)；超低温冰箱(海尔股份有限公司)；TG16-WS型离心机(湘仪离心机仪器有限公司)；H-1型漩涡混合器(上海青浦沪西仪器厂). 1.3 实验动物SD大鼠(SPF级，成都达硕生物科技有限公司提供)，雌雄各半，体重160～200 g，于实验前适应性喂养3天.2 方法与结果2.1 色谱条件色谱柱采用Agilent Poroshell 120 SB-C18柱(2.7 μm，4.6×100 mm)；采用甲醇-0.3%甲酸(2：98) 为流动相；流速为0.2 ml·min-1；柱温为30℃.2.2 质谱条件采用电喷雾电离源(ESI)；正离子检测，选择离子监测(SIR)模式，监测离子：PMPA m/z 288.1[M+H]+，内标 m/z 226.2[M+H]+；锥孔电压为30 V；毛细管电压为0.8 KV；离子源温度为120℃；脱溶剂气温度为350℃；脱溶剂气流量为800 L·H-1.质谱图见图1.2.3 对照品溶液配制精密称取PMPA对照品适量，用水稀释，配制成含PMPA 1 mg·mL-1的溶液，作为对照品储备液，于4℃储存，临用前用水稀释成标准工作液.内标液配制：精密称取阿昔洛韦对照品(内标)适量，用水稀释，制成含阿昔洛韦2.5 mg·mL-1的溶液，作为内标储备液，临用时用水稀释成2.5 μg·mL-1的内标工作液.2.4 生物样品的制备及处理取SD大鼠15只，实验前禁食12 h，随机分为3组，每组5只，雌雄均有.分别经口灌服TDF混悬液20 mg·kg-1，给药后于0.083、0.5 及6.0 h 时取血，断髓处死，再取脑、心、肝、脾、肾、肺、胃、肠、肌肉、脂肪及生殖腺(睾丸或卵巢)等组织，用生理盐水清洗后用滤纸吸干，称重.取组织适量置于匀浆器中，加蒸馏水5 ml匀浆，离心10 min(3 000 rpm)后取匀浆上清液，置与-70℃冰箱，保存待测.取组织匀浆或血浆0.1 ml，置2 ml EP管中，加内标工作液20 μL，加水20 μL，漩涡混匀后，再加入甲醇0.4 ml，混匀，于10 000 rpm离心10 min，取0.4 mL上清液，40℃下用氮气吹干，残渣用200 μL水溶解并过滤，取滤液10 μL，进样并记录色谱图.2.5 方法学验证2.5.1 专属性考察取0.1mL大鼠空白组织匀浆，按照“2.4”项下的方法操作，得到空白组织样品色谱图；于空白生物样品中加入一定浓度的 PMPA及内标对照溶液，照“2.4”项下的方法操作，得到PMPA+内标+空白组织样品色谱图.典型色谱图如图2.结果表明，PMPA及内标保留时间分别为4.2 min及7.1 min，内源性物质对PMPA及内标的测定无干扰.图2 典型色谱图Fig.2 Typical chromatogramsA：空白胃匀浆液；B：空白胃匀浆液+PMPA和内标；C：给药后大鼠胃组织样品色谱图2.5.2 线性及范围量取0.1 mL各种不同的组织匀浆于EP管，分别加入20μL PMPA对照工作系列溶液，配制成不同含PMPA浓度的质控样品.以 PMPA的浓度C(ng·mL-1)作为横坐标，以PMPA峰面积与内标峰面积比(As/Ais)作纵坐标，加权回归.结果表明，各成分在其线性范围内呈良好的线性关系，相关系数及回归方程见表1.2.5.3 精密度和准确度量取200 μL组织匀浆，照“2.4”项方法，分别配制PMPA高、中、低3个浓度的质控样品，同一浓度平行测定5次，连续3天测定.每批制作随行标准曲线，以此计算质控样品PMPA浓度，同法求算批内、批间的精密度及准确度.结果见表2(以肝脏为例).方法回收率平均为90.12% ～105.72%，结果批内、批间精密度(RSD)均小于15%.结果可见，本方法的准确度符合生物样品测定的要求.表1 大鼠组织中PMPA的线性关系Table 1 Regression equation and linear range of PMPA in different matrices脑Y=0.0035C+0.0594 0.9962 20～1000 Y=0.0051C-0.0197 0.9971 20～1000肺Y=0.0046C+0.0118 0.9991 20～2000胃Y=0.0048C+0.0179 0.9948 50～10000脾Y=0.0031C-0.04160.9952 20～1000肝Y=0.0042C-0.0405 0.9937 20～4000肾Y=0.0039C-0.0304 0.9989 20～4000肠Y=0.0058C-0.0401 0.9936 50～20000肌肉Y=0.0031C+0.0287 0.9993 20～1000睾丸 Y=0.0030C-0.0347 0.9974 20～1000子宫 Y=0.0030C+0.0256 0.9991 20～1000脂肪 Y=0.0029C-0.03310.9952 20～1000心表2 方法的准确度，精密度，提取回收率和基质效应Table 2 Precision，accuracy，recovery and matrix effect of the method(n=5)组织浓度(ng/mL)精密度(RSD，%)准确度(¯x±SD，%)日间精密度(RSD，%)提取回收率(¯x±SD，%)基质效应(¯x±SD，%)20 14.27 90.12±7.67 12.35 75.12±7.43 8754±3.08肝脏1000 10.35 100.56±4.32 10.01 94.25±2.17 91.27±2.64 4000 5.8995.34±5.57 5.29 93.87±5.12 97.11±4.352.5.4 稳定性按“2.5.3”项下的方法，取空的白组织匀浆，分别配制成含PMPA高、中、低3个浓度质控样品溶液.在-80℃冷冻条件下反复冻融3次，考察样品冻融稳定性；在室温下放置0、2、4、8 h，考察样品室温稳定性；在-80℃条件下分别冷冻3、7、10、15天，考察样品长期稳定性；处理样品在进样池中放置15 h，考样品稳定性.结果3反复次冻融后回收率87.25%～102.56%，室温放置8 h后回收率为90.54%～99.32%，-80℃下放置15天回收率为90.66%～103.48%，样品经处理后在进样室内15 h回收率为94.41%～105.58%，RSD小于10.75%，其稳定性良好.2.5.5 基质效应和萃取回收率按“2.5.3”项下的方法，制成含PMPA高、中、低3个浓度的质控样品，进样，得色谱峰面积为A1.另取适量空白组织匀浆，用同体积水代替内标溶液，按“2.4”项下方法，蛋白沉淀后，以上层水液为基质液，用PMPA和内标对照品溶液配制成高、中、低3个浓度的样品液，按“2.4”项下方法进样，得色谱峰面积为A2；再取相应浓度的PMPA及内标对照品溶液进样，得色谱峰面积为A3.质控样品峰面积与A3的比值为萃取回收率，A2与A3的比值为基质效应.测定结果如表2，结果表明，基质对PMPA无明显影响.本提取方法从生物基质中提取PMPA效果较好.2.6 组织分布实验取各种组织样品适量，照“2.4”项下方法操作，进样色谱峰面积，计算灌胃后PMPA在大鼠组织中的浓度，以每1 g组织中含PMPA量(ng)表示结果，结果如图3.结果表明，大鼠灌服替诺福韦前药(BP0018)后PMPA在大鼠体内组织及器官中分布较广，在肠、胃、肝脏及肾脏中浓度较高.图3 大鼠口服BP0018后PMPA组织分布图(n=5)Fig.3 The mean tissue concentration of PMPA after oral administration of BP0018(n=5)1-心，2-肝，3-肺，4-脾，5-肾，6-胃，7-肠，8-脑，9-脂肪，10-肌3 结论本研究建立了HPLC-MS法测定大鼠血浆及组织中代谢产物PMPA的方法，本方法快速、简便、灵敏度高、准确性好.在实验中，由于PMPA极性大，因此我们采用了甲醇直接除蛋白的方法处理组织匀浆，用氮气吹干上清液，用水溶解残渣再进样分析，采用此方法可以提高分析灵敏度.用20 mg/kg富马酸替诺福韦双特戊酯灌胃大鼠后5 min后，在大鼠的心、脑、肺、肝、肾、脾、胃、肠、肌肉、脂肪等组织中均可检出PMPA，说明富马酸替诺福韦双特戊酯能较快的在体内转化为PMPA并迅速分布到器官组织中去，且在体内分布广泛.富马酸替诺福韦双特戊酯是前药，它在胃肠道透膜吸收的过程中，被胃肠道中的酶代谢.通过动物实验发现，给药后0.083～0.5 h，药物主要停留在胃部排空，所以在胃部含量较高.本实验中，灌胃5 min时，PMPA胃中浓度最高，小肠次之.灌胃30 min时，PMPA在小肠中浓度最高.该现象提示，富马酸替诺福韦双特戊酯可在吸收的过程中转化为PMPA，胃及小肠为主要吸收部位.同时，PMPA在肝、肾、脂肪等器官中也具有高的浓度，提示肝可能为其靶器官，浓度较高则有利于发挥药效，PMPA可能经进行肾排泄.参考文献【相关文献】[1]SRINIVAS RV，FRIDLAND A.Antiviral activities of 9-R-2-phosphonomethoxypropyl adenine(PMPA)and bis(isopropyloxymethylcarbonyl)PMPA against various drug-resistant human immunodeficiency virus strains[J].Antimicrob Agents Chemother，1998，42：1484-1487.[2]丁天然，卢洪洲.替诺福韦抗病毒感染最新研究进展[J].临床药物，2014，135(8)：453-457.[3]朱玉平，王海勇，刘运美.替诺福韦前药研究概况[J].国际药学研究杂志，2012，39(5)：414-419.[4]赖艳，王凌，温悦，等.泰诺福韦大鼠在体肠吸收[J].中国医院药学杂志，2011，31(23)：1980-1981.[5]刘浩，陶春，王涛，等.替诺福韦前药的设计、合成及初步代谢[J].精细化工，2017，34(4)：437-443.[6]杨遵远，龚立，冯兴磊，等.采用 HepG-2和 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副产物单乙酯含量的变化确定反应终点。冷却反应 液，加入有机溶剂中萃取，水层用碱液调节pH值为 3.0一3. 3，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得 到替诺福韦。
3.3
以上（3）中，水解反应温度优选95℃。为
2.1步骤(2)具体包括：无水无氧条件下， R-9（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲
苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸 中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后层析 出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9- [2-（二
乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。由于反应以叔丁 醇镁为催化剂，大量的镁离子会带入到后续反应中， 导致产品杂质大大提高，也影响收率。考虑到有机 酸的镁盐水溶性较大，所以我们采用有机酸直接中 和镁离子，在此中除去镁盐。中和所用的有机酸优 选为甲酸、乙酸或丙酸，更优选为甲酸。
2.2所述的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌 呤的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：充N2，R9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与脱水干燥过的对甲苯磺酰氧
基磷酸二乙酯的缩合反应，以二甲基甲酰胺为反应溶剂； 所述R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷 酸二乙酯的投料摩尔比为1：1. 5；R-9- (2-羟基丙基） 腺嘌呤和催化剂叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1.1一1： 1.2；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷 酸二乙酯的缩合反应温度为60一90℃；：在无水无氧 条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催
所得替诺福韦在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合， 制得替诺福韦酯。本工艺连续时间最快23小时，质量 收率高达69%，产品质量好，适合于产业化生产。
1．一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的生产工 艺，所述生产工艺包括下列步骤：
(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式 Leabharlann VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始
3.2 所述的替诺福韦的 生产工艺，其特征在于 所述步骤中：萃取(3)用 有机溶剂选自下列之一： 二氯甲烷、乙酸乙酯、 正己烷、氯仿；水解反 应温度控制在80100℃；所述R-9- [2（二乙基磷酰甲氧基） 丙基〕腺嘌呤与氢溴酸 的投料摩尔比为1：7-1： 7.5。
：将步骤(2)所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）
1.2所述的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤的生产工艺， 其特征在于所述步骤（l）中：在充N2保护下，R一 碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例为1. 25：1。腺嘌呤 和碱性催化剂的摩尔比例为10：1；反应以二甲基甲 酰胺(DMF)或二甲基亚砜 (DMSO)为反应溶剂，所述 的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度控制 在100一130℃；具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯 酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应10hrs后，用 HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反 应终点。将反应物母液分离得到含有R-9- (2- )} 2羟基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶剂 为甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中 的体积含量不超过30％（乙醇：甲苯=75：25）。 粗品经精制得到R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤。
化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合，充分反应 2.5hr后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变 化确定反应终点。用有机酸中和PH=7，加热蒸除溶剂
回收，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分离 水层，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基） 丙基〕腺嘌呤。
3.1所述的替诺福韦的 生产工艺，其特征在于 步骤（3)所述的水解优 选在水解试剂氢溴酸的 作用下进行，反应快速， 原料价廉易得。所述的 步骤（3）具体包括： 将步骤（2)所得R-9「2-（二乙基磷酰甲氧 基）丙基〕腺嘌呤加入 氢溴酸水溶液中，升温 水解，充分反应后冷却， 加入有机溶剂萃取，水 层用碱液调节pH值为 3.0-3.3，冷却析晶， 过滤，水精制，干燥后 得到替诺福韦。
的合成与工业设计
本工艺公开了一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的 产业化生产工艺，所述生产工艺包括
下列步骤：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料， 制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9-（2-
羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁 醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9「2-（二乙基磷 酰甲氧基）丙基」腺嘌呤；（3) 所得R-9 [2-（二乙 基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦；（4）
（3）所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕 腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦；
(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸 异丙酯缩合，制得结构如式(II)
所示的替诺福韦酯；
1.1步骤(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在 于所述步骤（1）具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯 酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗 品，粗品经精制得到R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤。
原料，制得结构如式(VI)所示的R-9- (2- )} 2-羟基 丙基）腺嘌呤；
(2)所得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与结构如式(V） 所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙
酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如 式(IV)所示的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕 腺嘌呤；
对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写
提高产品纯度，加入有机溶剂萃取以除去未反应完
全的原料和生成的单乙酯（即只脱去一个乙基的副
产品）。萃取用有机溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙 酯。
4.1（4）所述的替诺福韦
酯的生产工艺，其特征在 于所述步骤(4)具体包括：
替诺福韦和氯甲基碳酸异 丙酯在弱碱性物质的催化 下缩合，充分反应后冷却， 加入水和二氯甲烷萃取， 碱性水溶液洗涤二氯甲烷 层，干燥、蒸除二氯甲烷 得到粗品，粗品中加入低 极性溶剂，冷却析晶得到 替诺福韦酯。