富马酸泰诺福韦酯与工业设计资料
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所得替诺福韦在三Biblioteka Baidu胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合， 制得替诺福韦酯。本工艺连续时间最快23小时，质量 收率高达69%，产品质量好，适合于产业化生产。
1．一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的生产工 艺，所述生产工艺包括下列步骤：
(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式 (VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始
丙基〕腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充 分反应6hr后，用HPLC监控反应的进行，通过产生
副产物单乙酯含量的变化确定反应终点。冷却反应 液，加入有机溶剂中萃取，水层用碱液调节pH值为 3.0一3. 3，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得 到替诺福韦。
3.3
以上（3）中，水解反应温度优选95℃。为
提高产品纯度，加入有机溶剂萃取以除去未反应完
全的原料和生成的单乙酯（即只脱去一个乙基的副
产品）。萃取用有机溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙 酯。
4.1（4）所述的替诺福韦
酯的生产工艺，其特征在 于所述步骤(4)具体包括：
替诺福韦和氯甲基碳酸异 丙酯在弱碱性物质的催化 下缩合，充分反应后冷却， 加入水和二氯甲烷萃取， 碱性水溶液洗涤二氯甲烷 层，干燥、蒸除二氯甲烷 得到粗品，粗品中加入低 极性溶剂，冷却析晶得到 替诺福韦酯。
的合成与工业设计
本工艺公开了一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的 产业化生产工艺，所述生产工艺包括
下列步骤：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料， 制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9-（2-
羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁 醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9「2-（二乙基磷 酰甲氧基）丙基」腺嘌呤；（3) 所得R-9 [2-（二乙 基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦；（4）
1.2所述的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤的生产工艺， 其特征在于所述步骤（l）中：在充N2保护下，R一 碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例为1. 25：1。腺嘌呤 和碱性催化剂的摩尔比例为10：1；反应以二甲基甲 酰胺(DMF)或二甲基亚砜 (DMSO)为反应溶剂，所述 的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度控制 在100一130℃；具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯 酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应10hrs后，用 HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反 应终点。将反应物母液分离得到含有R-9- (2- )} 2羟基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶剂 为甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中 的体积含量不超过30％（乙醇：甲苯=75：25）。 粗品经精制得到R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤。
原料，制得结构如式(VI)所示的R-9- (2- )} 2-羟基 丙基）腺嘌呤；
(2)所得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与结构如式(V） 所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙
酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如 式(IV)所示的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕 腺嘌呤；
对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写
化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合，充分反应 2.5hr后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变 化确定反应终点。用有机酸中和PH=7，加热蒸除溶剂
回收，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分离 水层，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基） 丙基〕腺嘌呤。
3.1所述的替诺福韦的 生产工艺，其特征在于 步骤（3)所述的水解优 选在水解试剂氢溴酸的 作用下进行，反应快速， 原料价廉易得。所述的 步骤（3）具体包括： 将步骤（2)所得R-9「2-（二乙基磷酰甲氧 基）丙基〕腺嘌呤加入 氢溴酸水溶液中，升温 水解，充分反应后冷却， 加入有机溶剂萃取，水 层用碱液调节pH值为 3.0-3.3，冷却析晶， 过滤，水精制，干燥后 得到替诺福韦。
（3）所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕 腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦；
(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸 异丙酯缩合，制得结构如式(II)
所示的替诺福韦酯；
1.1步骤(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在 于所述步骤（1）具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯 酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗 品，粗品经精制得到R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤。
2.2所述的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌 呤的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：充N2，R9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与脱水干燥过的对甲苯磺酰氧
基磷酸二乙酯的缩合反应，以二甲基甲酰胺为反应溶剂； 所述R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷 酸二乙酯的投料摩尔比为1：1. 5；R-9- (2-羟基丙基） 腺嘌呤和催化剂叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1.1一1： 1.2；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷 酸二乙酯的缩合反应温度为60一90℃；：在无水无氧 条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催
2.1步骤(2)具体包括：无水无氧条件下， R-9（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲
苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸 中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后层析 出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9- [2-（二
乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。由于反应以叔丁 醇镁为催化剂，大量的镁离子会带入到后续反应中， 导致产品杂质大大提高，也影响收率。考虑到有机 酸的镁盐水溶性较大，所以我们采用有机酸直接中 和镁离子，在此中除去镁盐。中和所用的有机酸优 选为甲酸、乙酸或丙酸，更优选为甲酸。
3.2 所述的替诺福韦的 生产工艺，其特征在于 所述步骤中：萃取(3)用 有机溶剂选自下列之一： 二氯甲烷、乙酸乙酯、 正己烷、氯仿；水解反 应温度控制在80100℃；所述R-9- [2（二乙基磷酰甲氧基） 丙基〕腺嘌呤与氢溴酸 的投料摩尔比为1：7-1： 7.5。
：将步骤(2)所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）
1．一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的生产工 艺，所述生产工艺包括下列步骤：
(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式 (VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始
丙基〕腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充 分反应6hr后，用HPLC监控反应的进行，通过产生
副产物单乙酯含量的变化确定反应终点。冷却反应 液，加入有机溶剂中萃取，水层用碱液调节pH值为 3.0一3. 3，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得 到替诺福韦。
3.3
以上（3）中，水解反应温度优选95℃。为
提高产品纯度，加入有机溶剂萃取以除去未反应完
全的原料和生成的单乙酯（即只脱去一个乙基的副
产品）。萃取用有机溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙 酯。
4.1（4）所述的替诺福韦
酯的生产工艺，其特征在 于所述步骤(4)具体包括：
替诺福韦和氯甲基碳酸异 丙酯在弱碱性物质的催化 下缩合，充分反应后冷却， 加入水和二氯甲烷萃取， 碱性水溶液洗涤二氯甲烷 层，干燥、蒸除二氯甲烷 得到粗品，粗品中加入低 极性溶剂，冷却析晶得到 替诺福韦酯。
的合成与工业设计
本工艺公开了一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的 产业化生产工艺，所述生产工艺包括
下列步骤：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料， 制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9-（2-
羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁 醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9「2-（二乙基磷 酰甲氧基）丙基」腺嘌呤；（3) 所得R-9 [2-（二乙 基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦；（4）
1.2所述的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤的生产工艺， 其特征在于所述步骤（l）中：在充N2保护下，R一 碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例为1. 25：1。腺嘌呤 和碱性催化剂的摩尔比例为10：1；反应以二甲基甲 酰胺(DMF)或二甲基亚砜 (DMSO)为反应溶剂，所述 的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度控制 在100一130℃；具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯 酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应10hrs后，用 HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反 应终点。将反应物母液分离得到含有R-9- (2- )} 2羟基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶剂 为甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中 的体积含量不超过30％（乙醇：甲苯=75：25）。 粗品经精制得到R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤。
原料，制得结构如式(VI)所示的R-9- (2- )} 2-羟基 丙基）腺嘌呤；
(2)所得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与结构如式(V） 所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙
酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如 式(IV)所示的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕 腺嘌呤；
对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写
化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合，充分反应 2.5hr后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变 化确定反应终点。用有机酸中和PH=7，加热蒸除溶剂
回收，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分离 水层，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基） 丙基〕腺嘌呤。
3.1所述的替诺福韦的 生产工艺，其特征在于 步骤（3)所述的水解优 选在水解试剂氢溴酸的 作用下进行，反应快速， 原料价廉易得。所述的 步骤（3）具体包括： 将步骤（2)所得R-9「2-（二乙基磷酰甲氧 基）丙基〕腺嘌呤加入 氢溴酸水溶液中，升温 水解，充分反应后冷却， 加入有机溶剂萃取，水 层用碱液调节pH值为 3.0-3.3，冷却析晶， 过滤，水精制，干燥后 得到替诺福韦。
（3）所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕 腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦；
(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸 异丙酯缩合，制得结构如式(II)
所示的替诺福韦酯；
1.1步骤(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在 于所述步骤（1）具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯 酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗 品，粗品经精制得到R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤。
2.2所述的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌 呤的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：充N2，R9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与脱水干燥过的对甲苯磺酰氧
基磷酸二乙酯的缩合反应，以二甲基甲酰胺为反应溶剂； 所述R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷 酸二乙酯的投料摩尔比为1：1. 5；R-9- (2-羟基丙基） 腺嘌呤和催化剂叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1.1一1： 1.2；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷 酸二乙酯的缩合反应温度为60一90℃；：在无水无氧 条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催
2.1步骤(2)具体包括：无水无氧条件下， R-9（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲
苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸 中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后层析 出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9- [2-（二
乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。由于反应以叔丁 醇镁为催化剂，大量的镁离子会带入到后续反应中， 导致产品杂质大大提高，也影响收率。考虑到有机 酸的镁盐水溶性较大，所以我们采用有机酸直接中 和镁离子，在此中除去镁盐。中和所用的有机酸优 选为甲酸、乙酸或丙酸，更优选为甲酸。
3.2 所述的替诺福韦的 生产工艺，其特征在于 所述步骤中：萃取(3)用 有机溶剂选自下列之一： 二氯甲烷、乙酸乙酯、 正己烷、氯仿；水解反 应温度控制在80100℃；所述R-9- [2（二乙基磷酰甲氧基） 丙基〕腺嘌呤与氢溴酸 的投料摩尔比为1：7-1： 7.5。
：将步骤(2)所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）