萘普生的生产工艺原理

2013-9-9
化学制药工艺
（２）Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧 基-2-萘丙醛时，常会有11-8副产物生成。
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工艺路线评价:
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各 步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。 缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较 难控制，所用溶剂毒性大。
第11章 萘普生的生产工 艺原理
——非甾体抗炎药
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目 录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第一节 概 述
一、萘普生简介
本品为S构型，白色或类白色结晶性粉 末，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲 醇和氯仿，不溶于水。 萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列 腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、 抗风湿、解热镇痛作用。
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第二节 合成路线及其选择
一、（±）-萘普生的合成路线
（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
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（１）在制备11-8时，可能有哪些副产物？如何避免？
乙酰化
可能产物：１位异构体
避免措施： 1、使用毒性大的硝基苯为溶剂，使用乙酸酐或乙酰氯 进行乙酰化收率有所提高。 2、在萘环的1位先引入保护基（磺酸基、卤素）后， 再乙酰化，可大幅度提高收率。
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五、（±）-萘普生的制备 （一）工艺原理
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反应机理分析：
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（二）反应条件及影响因素
（1）重排反应必须在无水条件下进行
（2）催化剂对重排反应的影响 催化剂可以是Ａｇ＋，Ｃｕ＋，卤化 锌，氧化锌，羧酸锌盐，氧化亚铜和 乙酸钾等。
因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子 首先进攻1位碳。然后，很快失去一个质子，得 １－氯－２－甲氧基萘。
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二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6 位，高收率生成6位丙酰化产物。
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1、有择结晶法
（±）-萘普生乙酯饱和溶液
加入纯的右旋单旋体（晶种）
降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）
总结：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、 水解四步操作，总收率较低。
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2、生物酶法 利用生物酶对光学异构体具有选择性的 酶解作用，使消旋体中一个光学异构体 优先酶解，另一个因难酶解而被保留， 进而达到分离。
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1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第三节 生产工艺原理及其过程
一、1-氯-2-甲氧基萘的制备
讨论：反应机理如何分析？反应中可能的副产物有哪些？
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（二）可能的副产物分析：
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2 溶剂
拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙 醇产品质量少，且溶剂消耗大。
3、消旋方法（副产物的回收）
（-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混 旋体。常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠 水溶液。
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目 录
1、概述
2、合成路线及其选择
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副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移
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如果将缩酮做成环状化合物，然后作为重排的底物， 重排只得到苯基迁移的产物，反应收率很高
环状缩酮不发生烷氧基迁移，是因为相当于由六 元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的 过程。
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总结：本法立体选择性强，条件温和，拆分率 高，具有广泛的应用前景。但能否用于工业化 生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。
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3、色谱分离法 （1）柱前衍生化——色谱分离 （2）手性固定相柱色谱分离——直接分离
总结：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。 但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格 昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规 或者生物样品的分析和小规模制备。
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2、氰乙酸乙酯缩合法
总结：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐，收率较低。
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3、腈醇法
总结：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。 同时，氰化钠剧毒。
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4、二氯卡宾法
总结：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
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四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲 氧基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备
（一）工艺原理
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（二）反应条件及其影响因素
本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？ 答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮 与新戊二醇配比为１:１.５,。此外，反应 时间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完 全对萘普生的质量和收率均有很大影响。生 产中以ＴＬＣ跟踪指示反应终点。
在Lewis 酸催化 下经1,2芳基重 排得到 萘普生 甲酯。
总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
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（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
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（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法
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2、直接羧烷基化法
总结：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病， 位置异构体难以避免。
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小结：
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有 优缺点。目前，国内多以Darzens 法和 α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。
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二、（±）-萘普生的拆分
评价：L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率 高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。
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2、不对称催化合成
（1）不对称氢化
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（2）不对称的甲酰化
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小结：
目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公 司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、 产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此， 无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术 是生产萘普生的最佳选择。
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（二）反应条件及影响因素
1、反应必须在无水条件下进行
2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好， 并且有利于萘环6位酰化产物的形成
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三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的 制备
（一）工艺原理
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反应机理分析：
副产物分析：
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5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！
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（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
讨论：反应机理如何分析？
首先发生的是a-乙酰氧基化, 然后是芳基1,2-shift.
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2、a-卤代丙酰萘重排法
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4、非对映异构体结晶拆分法
（±）-萘普生
加入光学拆分剂（手性有机含氮碱） 两种非对映体盐 得到左旋体和右旋体
利用溶解度之差进行分离
总结：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上 常用葡辛胺为拆分剂。
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三、萘普生的不对称合成
1、分子内的不对称诱导合成
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（三）离去基团对反应的影响
在2-卤代缩酮的重排反应中，不同的卤素离去基的 活性是：I > Br > Cl
离去基团活性越高，越有利于芳基迁移。同时，催化剂 能强化离去基的吸电子效应，从而加速离去基的离去。
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（四）缩酮结构对反应的影响
将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化 碳原子，然后通过路易斯酸对ａ－取代基的碳－杂键 的极性作用，促使１,２－芳基迁移。
萘普生由美国Syntex公司开发，1976年在美国上市，1994年被美国FDA批准进 入非处方药行列（商品名：Aleve），与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成 为世界消炎镇痛药市场的主要品种。
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目 录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
（五）芳基迁移对反应的影响
1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应，芳基的亲核 能力越大，越易迁移，重排收率较高。
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六、萘普生的制备
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B
+
(l)-A-(l)-B
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（二）反应条件及其影响因素
1、拆分剂
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3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理
1、拆分剂葡辛胺的制备
2、综合利用与三废治理
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