幽门螺杆菌的治疗(胡伏连)

HP定植密度：
形成对其有保护作用的生物被膜

不同基因型HP菌株的混合感染
（二）宿主因素

宿主基因型 细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性 胃内pH 阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH 临床疾病 DU患者Hp根除失败率< NUD 宿主免疫状态 Du患者 ，Hp根除失败者血清IL-4水平低 饮酒 饮酒者HP根除失败率<非饮酒者 吸烟 治疗失败率>非吸烟者 不同菌株混合感染 存在交叉耐药性 口腔HP根除胃内菌株有相同酶切图谱 患者依从性 性别及年龄
基因多态性决定 了种族、个体 之间的差异
来源于同一宿主不同 菌株基因组之间的变异
主要表现在 染色体DNA中 单个核苷酸的 排列顺序 的差异性
幽门螺杆菌相关基因的多态性
不同的幽门螺杆菌菌株中有广泛的核苷酸序列差异
尿素酶 移行能力 黏附因素 脂多糖(LPS) iceA基因 空泡毒素(vacA)
毒素相关基因蛋白cagA) cag致病岛 IS605 期相性易变基因 Hsp60（热休克蛋白60） 反应调节子
喃唑酮及中成药

国内外共识意见：
(2005年欧洲Maastricht 3和2007年庐山HP共识意见)

四联疗法可以作为一线治疗 序贯疗法:
（PPI+A）x5d+（PPI+C+M）x5d


复合疗法
不含铋剂的四联疗法
（PPI+三种抗生素）X3-7d（没有经验，不推荐）

高剂量二联疗法 ：PPI+A （没有经验，不推荐）
尿素酶和VacA是H.pylori 主要致病因子
尿素酶产氨引起细胞损伤1 空泡细胞毒素(VacA)引起 细胞空泡变性 细胞毒素相关基因(cagA) 诱导IL-8释放,产生中性粒 细胞性炎症 菌体细胞壁Lewis X, Lewxis Y抗原引起自身免 疫反应1
(萧树东主编.江绍基胃肠病学.P358)
影响Байду номын сангаасP根除率的因素

遗传因素－药物代谢
吸烟
依从性－方案组合的复杂性，服药方便性


药物副作用
菌种耐药性
(Nimish Vakil, et al. Gastroenterology 2007,133:985-1001)
幽门螺杆菌根除失败原因

H.pylori菌株

耐药 定植部位 球形变
Graham等提出的评分表
grade A B
C
Hp eradication%
Levels（Score） excellent good Acceptable Poor unacceptable
>95% 90-94% 85-89% 81-84% <80%
D F
(GrahamDY.Helicobacter2007;12（4）：275-278)
依从性差 胃内pH 机体免疫 再感染

宿主因素

环境因素

（一）HP菌株因素

HP耐药性


HP球形变
HP基因型及毒力因子：
S1/M1和S1/M2型菌株（多为cagA+）较S2/M2 型（多为cagA-）对抗生素更敏感

HP定植部位：
定植于细胞内、胃底部、及胃窦与胃体交界区的Hp不容易被根除



强调联合用药,因单药治疗易增加其耐药性
提高首次根除率，避免重复治疗而增加继发耐药 “四联疗法”作为一线治疗实际上就是最好的 “补救治疗”


如何避免耐药（2）

治疗之前先作药敏试验 甲硝唑耐药率≥40% 克拉霉素耐药率≥15-20%



改用对HP有效的新抗生素及新治疗方案.以提高对HP的根除率 如呋
Hp感染率随年龄分布的两种类型 年龄每增长一周岁，感 染率平均增加1%～2%
（苏秉忠：HP根除治疗）
致病因子

TFSS“Cag相关致病岛”
VacA、CagA及CagC、 CagD、CagE、CagL、CagM等细胞毒素相关蛋白构成Ⅳ型分泌系统

酶类：
尿素酶；粘蛋白酶；磷脂酶A2\C 和脂肪酶

其他毒素：

口腔中HP是HP根除失败和复发的重要原因之一
1，Krajden S, et al. J Clin Microbial, 1989, 31: 1397-1398. 2，Cave DR.Gastroenterology, 1997, 113: S9-S14.
HP根除失败原因防治策略

避免HP耐药菌株的产生



其他
美国胃肠病学会关于幽门螺杆菌感染处理的指南
方案
标准剂量的PPI bid（艾索美拉唑是qd）、克 拉霉素500mg bid、阿莫西林1000mg bid 标准剂量的PPI bid、克拉霉素500mg bid、 甲硝唑500mg bid
疗程（天）
根除率 （％）
70－85％
备注
在青霉素不过敏，且以前未用过 大环内酯的患者中使用
10－14
青霉素过敏，以前未用国大环内
10－14 70－85％ 酯或者不能耐受含铋剂的四联疗 法的患者中使用
碱式水杨酸铋 300mg qid、甲硝唑 250mg
qid、四环素 500mg qid、雷尼替丁 150mg
bid或者标准剂量PPI qd 到bid
10－14
75－90％
青霉素过敏患者中使用
5 PPI＋阿莫西林 1g bid，随后PPI、克拉霉素 500mg、替硝唑500mg bid 5 >90% 需要在北美证实
全国HP耐流调研究其结果表明

HP根除方案以PPI+AC组合疗效较好 PU患者HP根除率高于慢性胃炎患者
中国人HP菌株以CasA阳性菌株为主



HP菌株/HP感染率存在明显地区差异 HP根除失败主要原因为HP对抗菌素耐药

如何避免耐药（1）

严格掌握HP根除的适应症 治疗规范化，按照正规方案治疗
内毒素；A毒素

炎性介质：
IL-8、PAF 、LTB4、IL-1、 TNF-、ROS、iNOS

其它毒力因子：
IceA、RibA等

胃酸和胃蛋白酶
(Kevin M. Bourzac, K.G., Helicobacter pylori-host cell interactions mediated by type IV secretion. Cell

寻找或探索根治HP的新药和新方法

治疗规范化，提高临床医生对HP诊治水平
中国HP耐药相关的因素

抗菌素饲料添加 抗菌素应用谱（畜间与人间） 家庭抗菌素滥用 临床抗菌素滥用 临床其他抗菌治疗用 抗幽门螺杆菌不规范用药

规范的根除幽门螺杆菌治疗
(张建中， 2008)
全国性HP耐药流行病学调查
这个研究涉及中国16个省市，20个中心 由中华医学会全国Hp学组完成 时间：2005.3-2007.12
average

甲硝唑 ： 克拉霉素 ：
73.3% (50-100%) 23.9% (0-40%)

阿莫西林 ：
2.7%
Chinese H.pylori study group Chinese J of Gastroenterology, 2007 ;12：525-530
Warren & Marshall 1983年：
“ No HP, no ulcer ”
－无幽门螺杆菌无溃疡
2005年:
“No HP,No Gastri cancer”
--无幽门螺杆菌无胃癌？
幽门螺杆菌遗传学多态性
基因多态性---单个核苷酸多态性(SNP)
来源于不同宿主的菌株 基因组之间的变异
至少两种基因型 存在于某个人群中 的单基因性状
内容
1 3 2
HP感染流行病学及致病情况 HP的耐药原因和现状
根除HP共识意见及治疗策略
3
4
HP相关性疾病诊治前景和展望
什么是理想的HP根除率？

理想的Hp根除率应>95% （按感染性疾病的治疗要求）

HP根除率（ITT）≧80%
（按Maastricht 1） （according to Maastricht 1 ）
（三） 环境因素

生活环境和生活习惯


家庭的聚集性
经济状况 卫生条件 文化程度低 居住拥挤 水源不洁
HP根除治疗失败原因
滥用抗菌素，是根除失败最重要的因素
口腔中的HP

1989年Krajden成功地从胃炎病人牙菌斑中分离培养出Hp①

流行病学的显示，Hp的传播途径是口-口和粪-口途径②
(Am J Gastroenterol 2007;102:1808-1825)
Masstricht III共识中推荐
含左氧沙星的PPI三联（LAL）
Levofloxacin-based PPI triple therapy
含左氧沙星的三联疗法
常规的PPI三联（LAC）
Regular PPI triple therapy


耐药是根除治疗失败的最重要原因
其他社会因素也影响HP根除的成功率

内容
1 3 2
HP感染流行病学及致病情况 HP的耐药原因和现状
根除HP共识意见及治疗策略
3
4
HP相关性疾病诊治前景和展望
国外幽门螺杆菌感染处理共识意见

Masstricht-III共识意见（2005） ACG幽门螺杆菌感染处理指南（2007） 亚太地区关于幽门螺杆菌处理共识
常规的PPI三联疗法
单一药物治疗
Single drug therapy 单一药物治疗
2007年庐山共识H.pylori感染诊断标准
诊断标准中，不再推出2003年桐城共识中的“临床标准”和科研标准，按以下标准：
胃粘膜组织快速尿素酶试验、组织切片染H.pylori培养任意一项阳性
引起了一个广泛的疾病谱

无症状胃炎

上消化道溃疡

胃癌

1994年JARC(国际癌症研究机构）正式将HP感染列为Ⅰ 类（即肯定的）人类致癌因子，是目前唯一被列为致癌因 子的原核生物性病原微生物。
很多严重疾病与存在致病岛的HP菌株有关

空泡细胞毒素 尿素酶
Cag致病岛 运动性


铁的摄入
应激反应
H.pylori 感染的全球情况
不同民族Hp感染所占比 率
80 60 40 20 0 汉族 不同民族 蒙古族
同一国家内部，不同民族有不同幽门螺杆菌感染率
（苏秉忠：HP根除治疗）
流行病学特点
年龄与性别分布
不同年龄组Hp感染率 30 25 20 15 10 5 0 10～ 20～ 30～ 40～ 50～ 60～ 不同年龄组
Hp感染率
Microbiol, 2005. 7(7): p. 911-919)
间接和其它致病因素

免疫损伤：
易化定植、抗原模拟和诱导凋亡

自由基相关损伤


胃酸和胃蛋白酶
胆汁、酒精协同作用 遗传因素
(Bland DA, S.G., Beswick EJ, Sierra JC, Reyes VE, H. pylori receptor MHC class II contributes to the dynamic gastric epithelial apoptotic response. World J Gastroenterol, 2006. 12(33): p. 5306-5310. Read S, H.T., Zwar TD, Gleeson PA, Van Driel IR, Prevention of autoimmune gastritis in mice requires extra-thymic T-cell deletion and suppression by regulatory T cells. Gastroenterology, 2007. 133(2): p. 547-558.)
随着根除HP治疗的广泛开展，抗菌素耐
药率逐年上升，以致HP根除率越来越低
发达国家9%-12%
发展中国家
流行病学特点
传染源 ： 人、动物
Stages (4)
耐药率达50%-80% HP对甲硝唑耐 药率是全球性的
传播方式
口-口途径 粪-口途径 密切接触
(Megraud报道)
流行病学特点
Hp感染疾病中不同民族Hp感染所占的比率
(Graham DY.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.2008,5)

铋制剂在HP耐药株中的作用 中医中药在HP感染治疗中的作用 个体化治疗 其他抗菌素：
四环素、呋喃唑酮及喹诺酮类药物



HP根除治疗失败的原因小结

中国社区人群HP感染率依然很高(50%) HP抗菌素耐药率逐年上升
幽门螺杆菌的治疗 现状与进展

H.pylori的发现不仅使人们认识了许多与其相关的疾病，而且对这些疾
病的治疗发生了划时代的变化。根除HP的治疗已广泛应用于许多疾病
的治疗。
内容
1 3 2
HP感染流行病学及致病情况 HP的耐药原因和现状
根除HP共识意见及治疗策略
3
4
HP相关性疾病诊治前景和展望
HP定植在世界一半人口的胃内，