肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展_洪南-2
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2 肠道微生态系统与肠道相关的免疫性疾病
目前已经发现肠道微生态系统与众多肠道相关 的免疫性疾病有关，特别是与炎症性肠病、肠易激综 合征、小儿过敏性疾病的关系有较为深入的研究［18］。 2． 1 炎 症 性 肠 病 （ inflammatory bowel disease， IBD） IBD 包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 （ ulcerative colitis， UC） 和克罗恩病（ Crohn' s disease，CD） 。Swidsinski
［Key words］ Gut microflora； Intestinal mucosa； Immunity； Inflammatory bowel disease
0引 言
微生态系统是由正常微生物群与其宿主的微环 境（ 组织、细胞、代谢产物） 2 类成分组成。研究正常 微生物群的结构、功能及其与宿主相互依赖和相互 制约关系的科学称为微生态学。大量微生物群分布 在口腔、皮肤、泌尿道、胃肠道等部位，构成人体的微 生态系统。肠道微生态系统主要由肠道菌群构成， 包括 3 大类： ①与机体共生的生理性菌群； ②潜在的 条件致病菌群； ③侵入性病原菌群。肠道微生态系 统功能多样，其不仅起着调节肠黏膜免疫，维持肠道 稳态的作用，还与炎症性肠病、肠易激综合征、小儿 过敏性疾病等疾患的发生发展密切相关。
肠道微生态系统通过多种复杂机制促进 sIgA 的合成。近来研究发现肠道菌群可通过刺激肠道淋 巴滤泡树突状细胞上的髓样分化因子 88 （ myeloid differentiation factor 88，MYD88 ） 促 进 sIgA 的 合 成［11］。肠道菌群的鞭 毛 蛋 白 亦 可 刺 激 肠 道 固 有 层 树突状细胞合成维甲酸，维甲酸又可以诱导肠黏膜 固有层 B 细胞的分化成熟而促进 sIgA 的合成［11］。 1． 3 肠道微生态系统与肠道辅助性 T 淋巴细胞 （ T helper 17 cell，TH 17） 肠道 TH17 细胞是一类 积聚在肠道的 CD4 + TH细胞，可以产生促炎因子，如 IL-17A、IL-17F、IL-22，是肠黏膜免疫系统的重要组 成部分，对人体自身免疫疾病的发生起着重要的作 用［12］。另有研究表明相比于正常小鼠，无菌小鼠肠 道内 TH17 细胞的数量明显减少，提示 TH17 细胞的 增殖分化过程与肠道菌群的调控有关，肠道中的分 节丝状菌（ segmented filamentous bacteria，SFB） 对肠 道 TH17 细胞的增殖分化起重要作用［13］。SFB 黏附 在肠道黏膜上皮细胞表面，促进血清淀粉样蛋白 A （ serum amyloid A protein，SAA） 的合成与分泌，SAA 又通过促进肠道固有层树突状细胞产生 IL-1β 和 IL-23，诱导 TH17 细胞的分化成熟［14］。 1． 4 肠道微生态系统与肠道免疫调节细胞 肠道 免疫 调 节 T 细 胞 ［（ FOXP3 ） + regulatory T cells， TＲeg］与肠道稳态的维持密不可分。TＲeg 的减少将导 致肠道 CD4 + TH细胞异常表达针对肠道共生菌群的 T 细胞特异性受体，后者将导致肠道菌群的组成发 生改变，引起肠道炎症［15］。近来研究发现相比于正 常小鼠，无菌小鼠的结肠黏膜固有层 TＲeg 数量大幅 下降，提示 TＲeg 的增殖分化在一定程度上依赖于肠 道菌群［16］。Ｒound 等［17］将脆弱拟杆菌移植入无菌 小鼠肠道内，其肠道内的 TＲeg 数量显著增加，也提示 TＲeg 的增殖分化与肠道菌群关系密切。
1 肠道微生态系统对肠黏膜免疫的作用
肠道微生态系统与肠黏膜免疫系统相互作用， 参与肠黏膜免疫细胞的发育，启动调节肠黏膜免疫 功能的信 号 传 导 通 路［1］。 肠 道 微 生 态 系 统 与 肠 黏 膜屏障共同组成完善的肠道防御机制，以直接和间 接 2 种方式共同抵御致病菌的侵袭。直接方式为肠 道共生菌群与致病菌竞争消耗营养物质，抑制致病 菌的增殖； 间接方式为肠道共生菌群通过分解代谢 糖类以获得短链脂肪酸，主要是乙酸，从而抑制毒素
医学研究生学报 2014 年 4 月 第 27 卷 第 4 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 4，April，2014
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由肠道黏膜固有层浆细胞分泌的一种重要的免疫球 蛋白，是肠黏膜免疫的重要组成部分。sIgA 可以调 节肠道微生态系统的组成和功能［8］。sIgA 的缺失 或功能障碍将引起活化诱导性胞苷脱氨酶的缺失或 突变，进而导致肠道菌群组成成份的变化［9］。sIgA 覆盖在肠道内可溶性抗原的表面，阻止其与肠黏膜 上皮细胞的结合，防止其侵入肠黏膜固有层，因而可 增强肠黏膜的屏障功能［10］。
等［19］通过 16SrＲNA 探针技术分析比较 UC 和 CD 患 者与其各自对照组肠道菌群的组成，发现 UC 和 CD 患者肠道益生菌群下降而致病菌群上升。其中急性 期 UC 患者双歧杆菌和乳酸杆菌数量下降而小梭 菌、肠球菌数量上升； 急性期 CD 患者亦有双歧杆菌 和乳酸杆菌 数 量 减 少，同 时 酵 母 菌、肠 杆 菌 数 量 上 升。多项研究表明 IBD 的发生发展与肠道微生态 系统的改变关系密切。正常情况下，肠道益生菌群 会通过诱导免疫调节来抑制有致炎作用的肠道致病 菌，包括激发 TＲeg，促进 IL-10 和 ＲEGⅢγ（ regenerating islet-derived protein 3γ） 的释放［20］。当肠道稳态 被破坏时，即肠道菌群失调或机体对肠道菌群不耐 受，将引起慢性炎症反应，包括巨噬细胞、T 淋巴细 胞的活化和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子的释放，最 终导致 IBD 的发生［21］。肠道菌群失调与多种因素 有关。基因因素如调节细胞自噬的基 因 ATG16L1 的突变，环境因素如饮食习惯改变，精神压力增大， 罹患疾病等都会导致肠道菌群失调［22］。 2． 2 肠 易 激 综 合 征 （ Irritable bowel syndrome， IBS） 研究表明 IBS 患者肠道微生态系统的组成 与正常人相比差异显著，主要表现为： ①肠道菌群种 类减少； ②肠道优势菌群数量下降； ③肠道益生菌群 含量降低［23］。食物经肠道菌群代谢的产物如丙酸， 醋酸等有机酸以及甲烷（ CH4 ） 等气体产物也可影响 肠道动力及肠道敏感性。分析 IBS 患者肠道菌群组 成，发现产短链脂肪酸的乳酸杆菌和韦荣球菌数量 增多且肠内丙酸、醋酸的含量与 IBS 症状严重程度 呈正相关［24］。Makhani 等［25］发现 CH4 可减弱肠道 的传输功能且便秘严重的 IBS 患者肠道内 CH4 含量 较高。另有研究证明抗菌药利福昔明的应用可明显 改善 IBS 患者的总体症状，这间接证明肠道微生态 系统改变在 IBS 发生发展中的重要作用［26］。 2． 3 小儿过敏性疾病 小儿过敏性疾病与肠道微 生态系统关系紧密。肠道微生态系统通过影响肠道 黏膜免疫系统而影响小儿过敏性疾病的发生发展。 近期研究表明，新生儿时期肠道菌群的定植可以有 效的降低肠道中的恒定性自然杀伤性 T 细胞（ invariant natural killer T cells，iNKT） 的数量，而 iNKT 细 胞已经被证明是导致肺部过敏性炎症的重要因素， 由此表明肠道共生菌群可以抑制小儿过敏性疾病的 发生［27］。另有研究发现相比于正常小鼠，无菌小鼠 外周血内嗜酸性粒细胞和血清 IgE 的水平都显著升 高［28］。此外，肠道菌群还可直接作用于肠黏膜内 B 细胞，并通过激活其上的 MYD88 来限制 B 细胞内 IgE 的类别转换，达到抑制过敏反应的作用［28］。
与肠黏膜免疫细胞相互调节，是维持肠道稳态的重要机制，在炎症性肠病、肠易激综合征、小儿过敏性疾病等疾患的发生发展
中发挥重要的作用。文中对肠道微生态系统与肠黏膜免疫功能关系的进展作一综述。
［关键词］ 肠道微生态； 肠黏膜； 免疫； 炎症性肠病
［中图分类号］ Ｒ333． 3
［文献标志码］ A
［文章编号］ 1008-8199（ 2014） 04-0444-03
Correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity
HONG Nan reviewing，ZHAN Xian-bao checking （ Clinical second team，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）
DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2014.04.009
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综
述Fra Baidu bibliotek
医学研究生学报 2014 年 4 月 第 27 卷 第 4 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 4，April，2014
肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展
洪 南综述，湛先保审校
［摘要］ 肠道微生态系统参与肠黏膜免疫系统的发育，促进肠黏膜分泌型免疫球蛋白 A（ secreted IgA，sIgA） 的合成，并
作者单位： 200433 上海，第二军医大学临床二队（ 洪 南、湛先保） 通讯作者： 湛先保，E － mail： zhanxianbao@ 126． com
在肠道内 的 移 位［2］。 同 时 肠 黏 膜 在 肠 道 共 生 菌 群 的刺激下增加黏液的分泌，加强肠道的屏障作用。 1． 1 肠黏膜淋巴组织 肠道淋巴组织（ gut-associated lymphoid tissues，GALTs） 构成肠道免疫系统， 是捕获和提呈抗原的场所，并可促进淋巴细胞发挥 免疫功能，参与炎症和免疫耐受的形成。基于无菌 小鼠的实验发现，肠道菌群对 GALTs 的产生和成熟 有不可替代的作用［3］。目前已知 GALTs 包括派尔 集合淋巴结（ Peyer's patches） 、隐窝细胞集合淋巴结 （ crypt patches） 和孤立淋巴滤泡，其中以隐窝细胞集 合淋巴结和孤立淋巴滤泡的发育与肠道菌群的刺激 关系最为密切［4］。一方面，肠道菌群可诱导肠道淋 巴滤泡上皮细胞高度表达核苷酸结合寡聚化结构域 蛋 白 1 （ Nucleotide-binding oligomerization domaincontaining protein 1，NOD-1） ，并在革兰阴性杆菌的 刺激下诱导淋巴滤泡的生成［5］。另一方面，当肠黏 膜上皮细胞受损后，肠道菌群通过刺激 Toll 样受体 （ Toll-like receptors，TLＲs） 诱导上皮细胞增殖，加固 肠黏膜上皮细胞之间的连接，从而减少病原菌对肠 黏膜的损 害，维 护 肠 道 稳 态［6］。 因 此，目 前 认 为 肠 道微生态系统主要是通过与肠黏膜上皮细胞 TLＲs 和 NODs 2 种受体的结合，增强肠黏膜淋巴组织抵御 病原体入侵的能力，减轻肠道的炎症反应，维持肠道 稳态［7］。 1． 2 免疫球蛋白 A（ secreted IgA，sIgA） sIgA 是
［Abstract］ Gut microflora，an important part in maintaining the intestinal homeostasis，can participate in the development of intestinal mucosal immune system，promote the synthesis of secreted IgA （ sIgA） and interact with intestinal immune cells． Gut microflora also plays a significant role in the development of inflammatory bowel diseases，irritable bowel syndrome，pediatric allergic diseases and other disorders． This paper reviews the advances about the correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity．
目前已经发现肠道微生态系统与众多肠道相关 的免疫性疾病有关，特别是与炎症性肠病、肠易激综 合征、小儿过敏性疾病的关系有较为深入的研究［18］。 2． 1 炎 症 性 肠 病 （ inflammatory bowel disease， IBD） IBD 包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 （ ulcerative colitis， UC） 和克罗恩病（ Crohn' s disease，CD） 。Swidsinski
［Key words］ Gut microflora； Intestinal mucosa； Immunity； Inflammatory bowel disease
0引 言
微生态系统是由正常微生物群与其宿主的微环 境（ 组织、细胞、代谢产物） 2 类成分组成。研究正常 微生物群的结构、功能及其与宿主相互依赖和相互 制约关系的科学称为微生态学。大量微生物群分布 在口腔、皮肤、泌尿道、胃肠道等部位，构成人体的微 生态系统。肠道微生态系统主要由肠道菌群构成， 包括 3 大类： ①与机体共生的生理性菌群； ②潜在的 条件致病菌群； ③侵入性病原菌群。肠道微生态系 统功能多样，其不仅起着调节肠黏膜免疫，维持肠道 稳态的作用，还与炎症性肠病、肠易激综合征、小儿 过敏性疾病等疾患的发生发展密切相关。
肠道微生态系统通过多种复杂机制促进 sIgA 的合成。近来研究发现肠道菌群可通过刺激肠道淋 巴滤泡树突状细胞上的髓样分化因子 88 （ myeloid differentiation factor 88，MYD88 ） 促 进 sIgA 的 合 成［11］。肠道菌群的鞭 毛 蛋 白 亦 可 刺 激 肠 道 固 有 层 树突状细胞合成维甲酸，维甲酸又可以诱导肠黏膜 固有层 B 细胞的分化成熟而促进 sIgA 的合成［11］。 1． 3 肠道微生态系统与肠道辅助性 T 淋巴细胞 （ T helper 17 cell，TH 17） 肠道 TH17 细胞是一类 积聚在肠道的 CD4 + TH细胞，可以产生促炎因子，如 IL-17A、IL-17F、IL-22，是肠黏膜免疫系统的重要组 成部分，对人体自身免疫疾病的发生起着重要的作 用［12］。另有研究表明相比于正常小鼠，无菌小鼠肠 道内 TH17 细胞的数量明显减少，提示 TH17 细胞的 增殖分化过程与肠道菌群的调控有关，肠道中的分 节丝状菌（ segmented filamentous bacteria，SFB） 对肠 道 TH17 细胞的增殖分化起重要作用［13］。SFB 黏附 在肠道黏膜上皮细胞表面，促进血清淀粉样蛋白 A （ serum amyloid A protein，SAA） 的合成与分泌，SAA 又通过促进肠道固有层树突状细胞产生 IL-1β 和 IL-23，诱导 TH17 细胞的分化成熟［14］。 1． 4 肠道微生态系统与肠道免疫调节细胞 肠道 免疫 调 节 T 细 胞 ［（ FOXP3 ） + regulatory T cells， TＲeg］与肠道稳态的维持密不可分。TＲeg 的减少将导 致肠道 CD4 + TH细胞异常表达针对肠道共生菌群的 T 细胞特异性受体，后者将导致肠道菌群的组成发 生改变，引起肠道炎症［15］。近来研究发现相比于正 常小鼠，无菌小鼠的结肠黏膜固有层 TＲeg 数量大幅 下降，提示 TＲeg 的增殖分化在一定程度上依赖于肠 道菌群［16］。Ｒound 等［17］将脆弱拟杆菌移植入无菌 小鼠肠道内，其肠道内的 TＲeg 数量显著增加，也提示 TＲeg 的增殖分化与肠道菌群关系密切。
1 肠道微生态系统对肠黏膜免疫的作用
肠道微生态系统与肠黏膜免疫系统相互作用， 参与肠黏膜免疫细胞的发育，启动调节肠黏膜免疫 功能的信 号 传 导 通 路［1］。 肠 道 微 生 态 系 统 与 肠 黏 膜屏障共同组成完善的肠道防御机制，以直接和间 接 2 种方式共同抵御致病菌的侵袭。直接方式为肠 道共生菌群与致病菌竞争消耗营养物质，抑制致病 菌的增殖； 间接方式为肠道共生菌群通过分解代谢 糖类以获得短链脂肪酸，主要是乙酸，从而抑制毒素
医学研究生学报 2014 年 4 月 第 27 卷 第 4 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 4，April，2014
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由肠道黏膜固有层浆细胞分泌的一种重要的免疫球 蛋白，是肠黏膜免疫的重要组成部分。sIgA 可以调 节肠道微生态系统的组成和功能［8］。sIgA 的缺失 或功能障碍将引起活化诱导性胞苷脱氨酶的缺失或 突变，进而导致肠道菌群组成成份的变化［9］。sIgA 覆盖在肠道内可溶性抗原的表面，阻止其与肠黏膜 上皮细胞的结合，防止其侵入肠黏膜固有层，因而可 增强肠黏膜的屏障功能［10］。
等［19］通过 16SrＲNA 探针技术分析比较 UC 和 CD 患 者与其各自对照组肠道菌群的组成，发现 UC 和 CD 患者肠道益生菌群下降而致病菌群上升。其中急性 期 UC 患者双歧杆菌和乳酸杆菌数量下降而小梭 菌、肠球菌数量上升； 急性期 CD 患者亦有双歧杆菌 和乳酸杆菌 数 量 减 少，同 时 酵 母 菌、肠 杆 菌 数 量 上 升。多项研究表明 IBD 的发生发展与肠道微生态 系统的改变关系密切。正常情况下，肠道益生菌群 会通过诱导免疫调节来抑制有致炎作用的肠道致病 菌，包括激发 TＲeg，促进 IL-10 和 ＲEGⅢγ（ regenerating islet-derived protein 3γ） 的释放［20］。当肠道稳态 被破坏时，即肠道菌群失调或机体对肠道菌群不耐 受，将引起慢性炎症反应，包括巨噬细胞、T 淋巴细 胞的活化和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子的释放，最 终导致 IBD 的发生［21］。肠道菌群失调与多种因素 有关。基因因素如调节细胞自噬的基 因 ATG16L1 的突变，环境因素如饮食习惯改变，精神压力增大， 罹患疾病等都会导致肠道菌群失调［22］。 2． 2 肠 易 激 综 合 征 （ Irritable bowel syndrome， IBS） 研究表明 IBS 患者肠道微生态系统的组成 与正常人相比差异显著，主要表现为： ①肠道菌群种 类减少； ②肠道优势菌群数量下降； ③肠道益生菌群 含量降低［23］。食物经肠道菌群代谢的产物如丙酸， 醋酸等有机酸以及甲烷（ CH4 ） 等气体产物也可影响 肠道动力及肠道敏感性。分析 IBS 患者肠道菌群组 成，发现产短链脂肪酸的乳酸杆菌和韦荣球菌数量 增多且肠内丙酸、醋酸的含量与 IBS 症状严重程度 呈正相关［24］。Makhani 等［25］发现 CH4 可减弱肠道 的传输功能且便秘严重的 IBS 患者肠道内 CH4 含量 较高。另有研究证明抗菌药利福昔明的应用可明显 改善 IBS 患者的总体症状，这间接证明肠道微生态 系统改变在 IBS 发生发展中的重要作用［26］。 2． 3 小儿过敏性疾病 小儿过敏性疾病与肠道微 生态系统关系紧密。肠道微生态系统通过影响肠道 黏膜免疫系统而影响小儿过敏性疾病的发生发展。 近期研究表明，新生儿时期肠道菌群的定植可以有 效的降低肠道中的恒定性自然杀伤性 T 细胞（ invariant natural killer T cells，iNKT） 的数量，而 iNKT 细 胞已经被证明是导致肺部过敏性炎症的重要因素， 由此表明肠道共生菌群可以抑制小儿过敏性疾病的 发生［27］。另有研究发现相比于正常小鼠，无菌小鼠 外周血内嗜酸性粒细胞和血清 IgE 的水平都显著升 高［28］。此外，肠道菌群还可直接作用于肠黏膜内 B 细胞，并通过激活其上的 MYD88 来限制 B 细胞内 IgE 的类别转换，达到抑制过敏反应的作用［28］。
与肠黏膜免疫细胞相互调节，是维持肠道稳态的重要机制，在炎症性肠病、肠易激综合征、小儿过敏性疾病等疾患的发生发展
中发挥重要的作用。文中对肠道微生态系统与肠黏膜免疫功能关系的进展作一综述。
［关键词］ 肠道微生态； 肠黏膜； 免疫； 炎症性肠病
［中图分类号］ Ｒ333． 3
［文献标志码］ A
［文章编号］ 1008-8199（ 2014） 04-0444-03
Correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity
HONG Nan reviewing，ZHAN Xian-bao checking （ Clinical second team，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）
DOI:10.16571/j.cnki.1008-8199.2014.04.009
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综
述Fra Baidu bibliotek
医学研究生学报 2014 年 4 月 第 27 卷 第 4 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 4，April，2014
肠道微生态系统与肠黏膜免疫关系研究进展
洪 南综述，湛先保审校
［摘要］ 肠道微生态系统参与肠黏膜免疫系统的发育，促进肠黏膜分泌型免疫球蛋白 A（ secreted IgA，sIgA） 的合成，并
作者单位： 200433 上海，第二军医大学临床二队（ 洪 南、湛先保） 通讯作者： 湛先保，E － mail： zhanxianbao@ 126． com
在肠道内 的 移 位［2］。 同 时 肠 黏 膜 在 肠 道 共 生 菌 群 的刺激下增加黏液的分泌，加强肠道的屏障作用。 1． 1 肠黏膜淋巴组织 肠道淋巴组织（ gut-associated lymphoid tissues，GALTs） 构成肠道免疫系统， 是捕获和提呈抗原的场所，并可促进淋巴细胞发挥 免疫功能，参与炎症和免疫耐受的形成。基于无菌 小鼠的实验发现，肠道菌群对 GALTs 的产生和成熟 有不可替代的作用［3］。目前已知 GALTs 包括派尔 集合淋巴结（ Peyer's patches） 、隐窝细胞集合淋巴结 （ crypt patches） 和孤立淋巴滤泡，其中以隐窝细胞集 合淋巴结和孤立淋巴滤泡的发育与肠道菌群的刺激 关系最为密切［4］。一方面，肠道菌群可诱导肠道淋 巴滤泡上皮细胞高度表达核苷酸结合寡聚化结构域 蛋 白 1 （ Nucleotide-binding oligomerization domaincontaining protein 1，NOD-1） ，并在革兰阴性杆菌的 刺激下诱导淋巴滤泡的生成［5］。另一方面，当肠黏 膜上皮细胞受损后，肠道菌群通过刺激 Toll 样受体 （ Toll-like receptors，TLＲs） 诱导上皮细胞增殖，加固 肠黏膜上皮细胞之间的连接，从而减少病原菌对肠 黏膜的损 害，维 护 肠 道 稳 态［6］。 因 此，目 前 认 为 肠 道微生态系统主要是通过与肠黏膜上皮细胞 TLＲs 和 NODs 2 种受体的结合，增强肠黏膜淋巴组织抵御 病原体入侵的能力，减轻肠道的炎症反应，维持肠道 稳态［7］。 1． 2 免疫球蛋白 A（ secreted IgA，sIgA） sIgA 是
［Abstract］ Gut microflora，an important part in maintaining the intestinal homeostasis，can participate in the development of intestinal mucosal immune system，promote the synthesis of secreted IgA （ sIgA） and interact with intestinal immune cells． Gut microflora also plays a significant role in the development of inflammatory bowel diseases，irritable bowel syndrome，pediatric allergic diseases and other disorders． This paper reviews the advances about the correlation of gut microflora and intestinal mucosal immunity．