肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制_武庆斌

r hf e 现 诱 导活 化细 胞核受体过 氧化 物酶体增殖 子活化受体 $ ( p o
可 抑 制 T L R 诱 导 的N F
、
K
B
] [ 信号传 导通 路 0
,
从而 抑 制 了炎症 反应的发生
。
t r o a
卜a C
it
。
v
t e a
3)
e e d r c t Po r
.
一
Y
,
P
A P
R -
Y
a
p TCR T细胞是 C D4+ (辅助 ) T
,
细 胞 剩下 的是C D+ S ( 细胞毒 / 抑制 ) T 细胞
肠 道勃 膜 免疫 系统的防 御机制 是非常复杂的 除肠 道的内环境 非常复杂外 还 需要 依靠 严格的调
节 机制来区 分来 自于肠 道内环境中的危 险信号和无 害信号 在 生物 体的肠道豁膜免疫 系统 持续 地受 到包 括病 原体 食物蛋白和共生 菌群在 内的信号刺 激 对于 无害信号刺激 G A L T 或 是保持一 种低 反应
,
肠 上 皮细 胞和 M 细胞
对
A G
Ls T
的发 育起着 很重 要的作 用
。
G r
o n
,
l
u
的确肠 道 菌群 通过 入 侵 n d 等0 ] 研究 。 一 6 个 月 的健 康 [
的新 生儿 时 也 逐 渐增 加
。
,
发现 肠 道 内脆 弱类杆菌 和双 歧杆菌 定植的时间越 早
;
酥 定向细 胞的含量 可 外周血 中 工
, ,
。
g A ) B 细 胞分化 成为 g 在效 应位 点处 抗 原起始 的免疫球蛋 白A 住 I A 浆细胞 并向肠腔 内分泌 大量 I A 以捕获和清 除腔 内的抗原 另外 效应组 织 中还 含有 多种 T 细 的抗 原特 异性 的二 聚 化或 多聚化 的g
, , ,
、
胞 亚 型 表 现 出辅助 反应
第六 届 全 国儿科微生态 学学术 会议暨儿科微 生态学新进展 学习班 资料汇编
4
.
肠 道菌群 与肠 上皮细胞和肠 道免疫系统 的相 互 作用机制
52 0 武庆斌 ( 苏州大学 附属儿 童医院消化科 苏州 1 0
)
,
哺乳 动物 的 胃肠 道 寄生着最 为复杂的微 生物群 体
些 细菌有 近
100
。 。
T 细 胞克隆 无反应 或缺 失 (d
,
l a n n a o
e
反应 [
` ,
]
。
r y g
r d o e li t o e n ) 等机制 诱 导的 口 服耐受 来防止 对 食物蛋 白的过敏
、
G A L T s 针 对病 原 体引发的危险信 号的反应 起始 于 P P 结
肠 系膜 淋 巴结 或小肠 勃膜中的孤立 淋 巴
)
LP
,
内含有特 殊的 耐受
巨噬细 胞和调 节性 T 细胞 这些 免疫细胞 可 以产生许 多抗 炎症 的细胞 因子 从而 下 调 针对 共生 性D C `0 菌 的 固有炎症 反应 维持 了 肠道 内环 境 的稳 定【 ]
,
对 于 正 常的食物 蛋 白 肠 道乳 膜免疫 系统 主要通过 由调 节性 T 细胞 介导的主动 抑制和 抗 原特异性
,
的影 响
一
E C 的功 能 和 G A L s T 结 构功 能的 影响 其中包括 I
。
。
Ba c
比e d 等发现 无菌 鼠体 内脂肪 增 加 6 0 %
t i雌 in
一
原因可 能是 独立 过氧 化物酶 体增 殖物活 化激 活受体
n de pe n de i
。
(p r 劝s o m e po r l e o
微 血 管的 过度增 生
,
] [ 以致 结构 不完 整 5
。
正 常的 口 服 饮食抗 原 免疫 耐受 能 力缺 失
,
。
恢 复 大龄无 菌鼠
“
”
的正 常肠 道 菌群 食物抗 原 的免疫耐 受功 能依 旧缺 失 这 说 明在很 早 的初级阶 段 肠 道菌群 的建 立
定植和 成熟
,
对 先天 免疫系 统和 获得免 疫的 启动有 着极 其重要 的作用
CA Ls T
、
机制 在婴 儿 期 的肠 道 菌群 不断 的 进 行 的构 建和 演 替过 程 中 G A L T s 对这 些 复杂的肠 道 菌群产 生 3 耐 受的 同 时 也有助 于 免疫 系统诱 导产 生 上 述 2 种 功能 1
,
。
,
二
、
肠道粘膜免疫系 统 的防御机制 肠 道 粘膜免疫 系统是 由 免 疫反应 启动 的有 高度器 官化场 所和 分散 在 固有层 和肠上 皮 间的效应 淋
,
菌群的 固有 炎症 反应 有 人把 它称 之为 自身的特 点
、
,
`
性 理 性炎症
e
”
。
C A L T 对共生 菌的低 反应性 主 要是 由共 生菌
n a 表面 的特性 及肠道 粘膜固有 层 ( l m a i : po r pi r a 工) P 内免疫 细胞 的特 点等三 个 方面 的因素 所决 定 1 ) 共 生菌 自身的特 点 与致 病 菌 不同 共 生 菌不 能表达 粘蛋 白酶及薪 附 定居 和侵 入 因子 因此 不能分 解肠道 内保护 性 的粘 液 层 小肠蠕动形
一
滤泡
组织
l[
2]
。
tge n i n 病 原体 主要 是通过 M 细 胞进行 摄取 并 呈 递 到抗原 呈 递 细胞 (a
, ,
,
pe r
s
n e
t
吨
e l, A P ) c C
。
P A
C 继 而 将抗 原呈 递 到薪膜 内的淋 巴细 胞 活化 的淋 巴 细胞在归巢 受体 的介 导 下 到达效 应
。
调节 和细 胞毒性 T 淋 巴细胞 ( C T ) L 等活性 以完成和 调节豁 膜表 面保 护性 的 免疫
,
。
,
同时 豁 膜 组 织摄取的抗 原还 可 以进 入 淋 巴循 环 诱导全 身性 免疫 反应的 发生 对 于 小肠 过 量 的 [ 0 / c A R D 巧 分子识 别 l 共 生菌 这 种危 险信 号可 以被 隐窝内上 皮细胞 表面 的T L R 和N o D 2 继而 引发固
主 的生 发 中心 淋 巴 虑 泡 和以 T 细 胞 巨噬 细胞 以及 D C 的滤 泡 间区
生 发 中心 内含 大量 增 殖 淋 巴 母细
第六届全 国儿科微生态 学学术会议 暨儿科微生态 学新进展学 习班 资料汇编
胞 多数 为 工 妞+ 细 胞 另外含 有 以下包括 G T
( 促使 同源 的工g M细胞转换为 I 幼 + 细胞 )
, ,
,
n 有 免疫 反应 诱 导潘 氏细胞 (p a
、
,
t h e
e l )
分泌 抗 菌多肤 清 除过 量存在的微 生物体
,
。
三
宿主与肠道 菌群相互 作用 的生理 和病 理的影 响 通过 对 限菌动 物的研 究 证 明 肠 道菌群对 于宿主 的器官 结构
, ,
、
生理 和 免疫 的发 育有着 极其重 要
t em s
嗜 碱性 粒细 胞 和 肥 大 细
,
胞等 组 成
总之
,
粘 膜 免疫 系统的诱 导部 位 和 效应 部 位产 生 粘 膜和 血 清抗 体反 应
c a i n
。
T
细 胞 介 导免 疫
,
局 部 免疫 刺激 或 免疫 抑 制 介 质 以及 系 统 免疫无 能 ( s y
P P 结 位 于肠 粘 膜 下
,
’
引起慢性持
2
]
。
一
、
肠道 菌群对婴幼儿粘膜免疫的作用
和肠道 菌群的建立
、
定 植和演替 一 样 出生时 G A L T s 的活性较 低 与新 生儿 期间
, ,
,
全身 免疫系 测
,
, 统短 时间 不成熟 是一 致 的l3
“
]
。
幼 的 B 型浆细胞 新 生儿 生后 其外 周血 中几 乎测不 到 分泌 工
n 小肠 上 皮细胞 ( i
te s t n i
l a
e
p ih t
li a l
c e
ll IE C )
,
。
.
,
、
,
,
成 的粘液 层流 可 以将 共生菌 冲离 肠道表面 使其 不能粘 附 I E C 破坏 上 皮 屏 障
,
,
。
2)
.
E C 表面 缺少 识 别 I
。
共 生菌病 原 相关分子 模式 (p h t a
lik e r e
,
o
ge
n
、
一
s a
s
t d c c ia o e m o le
u
r p la
]
,
e p to r
,
TL R)
,
如 T L咫
一
、
TL
双
M o Z 和e o l 4
,
[8
的T o ll 样 受体 ( T o ll 因此不 能有效地 识别 共生 菌的 P A 淤 研究发
t e a
m
,
p A M p)
,
、
细 胞和 T 细 胞从 诱 导 场所通 过淋 巴 引流 管迁 移 到肠 系 膜淋 巴 结
。
然
后进 入血 液 循环
细胞
、
随着 血 流 最 后再 归巢到 粘膜效 应部 位
巨噬 细 胞
、
这 些 效应 部 位 是 由 抗 原特 异性 的
、
T 细胞 和
分化的浆 细 胞
。
树 突状细 胞 ( D C ) 以及 嗜酸性 粒细 胞
。
,
,
F一 p
、
I L
一
s 0 以及 由D 1 C 释放的细胞 信使 和C+ D C4 D0 L + T 细胞
D+ 4 和c D+ S 在滤泡间区 的T 细胞包 括 c
,
T 细胞
,
5 9
% 以上 的 T
细 胞表达
,
a
p TCR
,
而 一 小部 分表 达
Y 6 TC R
。
在 PP 结 中 50
,
%~ 6 0 %
。
巴细 胞 等 两部 分组 成 的防御 系统
外来 的抗 原物 质
,
,
如细 菌
、
病毒
、
食物 中的大 分子蛋 白质等被 摄
,
入到 C A L T ( 如
,
PP
结 ) 和肠 壁淋 巴结 内 这 些 高度 器 官化 的 二级 淋 巴 器 官 结构 是诱 导肠特 异性免
B
疫 的主要部 位
B
。
被抗 原 激活 的
以越早地 被检 测到
。
随着肠 内脆 弱类杆 菌和双 歧杆 菌数 目的增加
,
,
外 周血 中 的 工 幼 定 向细 胞的数 量
:
、
) 适 度 恰 当 的针对 病毒和 细 在 未成 熟的初期 允许有 2 种 显 著对 立 作 用 l ; 2 促进 对食物 抗原产 生免 疫耐 受 的极其复杂的免疫 菌病原体的炎症反应 调控 免疫 防御机制 的发 育 )
、
。
,
,
性的免疫 监 视状态 或是调 动 免疫耐受 机制 ;而 对 于危险信号 ] [ 肠 道 内环 境 的稳 定v
。
,
,
A G
Ls T
则及 时反应将其清除 从而 维持
,
肠 道 内有大 量 的微 生物 定居 肠道 生态系 统的长 期进 化最终 导致 G A L s T 下 调针对 正 常 存在的共 生
,
,
。
这种
衍生 出来 然 后随血 流 到达 粘膜效应 部位 一 个 月后 1 个 月后达 到最 高峰值 这 就 意味 着有持续不 断的微 生 物和 外界 环 境 对 GAL 2 T 的刺激所 致
B GA L T
S
。Biblioteka Baidu
细胞 是 由
r
,
推 — 这些 细胞 显 著增加
。
无菌鼠
的即 结( e P y e 细胞
,
被称之 为肠 道 原籍 菌群 新 近的研 究认 为这
, , ,
的细菌 定植 y l
m
多种 新 生儿 出生 时胃肠道 是无 菌的 免疫 系统几 乎没有 发育 但很快有种类 繁多 随着 细菌的定植 肠道菌群的建立 刺激 机体 产生 大量 的淋 巴 细 胞和 淋 巴 组织 促进
, , ,
·
s s o c i e 全身免疫 系统和粘 膜 免疫系统的 正 常发 育并逐 步成 熟 这 其 中也包 括肠 相关淋 巴组织 ( g a d t U a t
、
t h s pa , e ) 发 育程度低 下 仅有极 少 的生 发 中心 c s
:
,
数量 很少 的淋 巴 细胞 主要 是 C D 4 + T
B一 和 T 一 细 胞带或 区 域
。
,
。 一
p C T c RD S 细 胞 和 分泌 g I A 浆细 胞
+
,
;
脾脏 和淋 巴 结 的少有
。
,
异常内皮
、
o d i u e s t s s h P i
。
,
GA Ls T )
的发 育和成 熟
,
。
A G
Ls T
发 育成 熟 的结果 是对肠道 原 籍菌群的耐受 和对病
,
,
原 菌的 免疫 反应
, ,
由于宿 主基 因 易感性
肠 道 粘膜 屏障 功能减 弱或 缺 乏恰 当的粘膜 免疫反应 ( 如 免
就会 导致粘 膜 对肠道 菌群 免疫 反应失控 甚至 引起 全身 免疫 反应紊 乱 疫耐受丢 失 ) t o 仃 b o w e l d i s e a s e I B o ) 就 是例 证 [` 续性 的炎症 如 过敏性炎症 和炎性 肠病 ( 汕翻 m a
,
e
r y ) g
阳]
。
是 诱导肠 特异性 免疫 的主 要 场所
。
在 P 结 圆 顶 区上 分布 有微 皱 褶细胞
如肠 道 病 原菌
。 、
( i m r c
o
l o f
d e n
,
M 细胞)
M 细 胞 摄 取和 转运肠 腔 的抗 原
,
、
,
肠 道 原籍菌
。
、
病毒
、
食物
中的抗 原等到肠 上 皮 下 圆顶 区 在 此进 行 抗 原处 理 和 诱 导特 异性 的免疫 反应 圆 顶 区 内有 以 B 细胞 为