第三章药物和靶点
第三章第六节酶抑制剂
第十九页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
AMP降解代谢的过程
第二十页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
当机体内嘌呤化合物代谢紊乱时，会导致尿酸增加。 尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。
黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风病是通过抑制黄嘌呤氧化 酶，降低尿酸的生物合成。
许多黄嘌呤氧化酶抑制剂都是酶催化底物的类似物， 如Xanthopterin黄蝶呤 、Isoxanthopterin异黄蝶 呤。
第三十页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
例3，羟基甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制
剂
血液中胆固醇水平增高，会引起动脉粥样硬化和冠心病。 然而许多高胆固醇症患者即使降低膳食的胆固醇摄入量， 也不能降低血中胆固醇水平，这是因为体内2／3的胆固醇是
人体自身合戊的。 因此，为预防和治疗动脉粥样硬化症就需要从根本上降低胆
情绪调节等）。 G蛋白偶联受体可以被划分为六个类型， 分属其中的G蛋白偶联受体的基因序列之间没有同源 关系： A 类 (或 第一类) (视紫红质样受体) B 类 (或 第二类) (分泌素受体家族) C 类 (或 第三类) (代谢型谷氨酸受体) D 类 (或 第四类) (真菌交配信息素受体) E 类 (或 第五类) (环腺苷酸受体) F 类 (或 第六类) (Frizzled/Smoothened家族)
R
第三十六页，编辑于星期五：十七点 二十四分。
可帕可定(Compactin)、麦维诺林(Mevinolin)和 辛维诺林(Synvinolin)以及后来发现的依他他定 (Eptastatin)都是从霉菌产物中分离出的该还原 酶的强效抑制剂。
这4个化合物是羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶的结构相
似的强效抑制剂，结构的差别只是甲基或羟基的不同， 但对生物活性及安全性有很大的影响。
药物治疗作用的特性
二、药物的治疗作用
治疗作用：指药物对机体组织发挥的有利作用。
根据药物对疾病、症状治疗的针对性： 1.对因治疗 （Etiological treatment）：消除疾病的原发治病因子，中医称 为治本，如抗菌药物杀灭病原微生物以控制感染性疾病 2.对症治疗（Symptomatic treatment）：药物的作用在于改善疾病症状， 中医称为治标，如感冒的对症治疗 治疗原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治
选择性高 选择性低
药理作用高 针对性强 作用范围窄 不良反应少
药理作用低 针对性弱 作用范围宽 不良反应多
药物作用的双重性
治疗作用与不良反应有时根据治疗目的而互换，称为药物作用的两重性
药物作用
治疗作用
阿托品：1.用于全身麻醉前，利 用其抑制腺体分泌的作用； 2.缓解腹痛利用其解痉作用
不良反应
谢谢观看
四、 药物作用的选择性和两重性
药物作用的选择性（Selectivity)
药物在使用适当剂量时，只对机体的某些组织和器官产生明显作用，而对其它的组织器官作用不明显 或没有作用
不同类型的细胞表达不同的辅助蛋白，能够改变药物与 受体相互作用的功能效应。
他莫昔芬-----（1）拮抗乳腺组织中的雌激素受体 （2）激动骨骼中的雌激素受体
第三章 药物治疗作用的特性
一、药物的作用
药物靶点：机体内与药物特异性结合的大分子，从新药研发角度称为
靶点或靶标，如受体，酶，离子通道，结构蛋白（微管蛋白）等。
药物作用机制：进入体内的药物分子对
体内靶点的原发作用。
NE
-R
血管收缩 心率加快 血压升高Fra bibliotek药物 效应
药学概论第二版知识点总结
药学概论第二版知识点总结第一章药物的定义和分类药物是指有预防、治疗、诊断疾病或者改变生理功能目的的物质，包括化学药品、中药、生物药品和食品药品等。
根据其来源、性质和用途的不同，药物可以分为多种类型，例如化学药品、中药、生物药品、放射性药品等。
第二章药物的吸收、分布、代谢和排泄药物在体内的作用是多方面的，其中最主要的是通过生物体内的四个过程：吸收、分布、代谢和排泄来实现。
而药物的吸收、分布、代谢和排泄是药物在体内的转运和转化过程，对于药物的疗效和毒性有着重要的影响。
第三章药物的作用机制药物的作用机制是指药物和生物体内的靶点之间相互作用的过程。
药物的作用机制可以分为四大类：与生物体蛋白质特异性的相互作用类、通过生物体的受体而发挥生理活性的类、通过诱导体内生物合成物而发挥效果的类、通过直接与微生物发生相互作用而发挥杀菌效果的类。
第四章药物的不良反应及其防治药物的不良反应是指在使用治疗剂量时，经常出现某些可能或明显会影响患者治疗效果和健康状况的现象。
药物的不良反应分为两大类：药物的毒性反应和药物的过敏反应，治疗药物不良反应主要的方法是避免不良影响和及时干预。
第五章药物的合理使用药物的合理使用是指在满足治疗、预防、诊断、改良生理和其他用途的前提下，最大限度减少药物的不良反应。
合理使用药物，对于维护患者的健康和提高药物治疗效果非常重要，而药品管理和医疗保健人员应积极参与。
第六章药学与临床药学与临床是一门结合理论和实践相互关联的学科，其研究范围包括药物的研制、质量控制、药理学、药代动力学、毒理学等多个方面。
同时，药学与临床领域的交叉研究也为临床药物的发展提供了更多的可能性。
第七章药学研究概述药学研究是一门以药物为研究中心的科学，其研究范围包括药物的研发、药品质量控制、临床药学等多个方面。
药学研究的发展对于提高药物治疗效果和减少药物不良反应有着重要的意义。
第八章药物制剂学药物制剂学是一门研究药物制剂的学科，其目标是根据既定的用药目的，研究制备药材制品的科学技术。
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
第3章 药物的结构与生物活性
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1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
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• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
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药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
药物化学第三章-药物的结构与生物活性
分 子 间 引 力
静 电 作 用
离子键
(ionic bond, ion-ion bond)
(electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用
(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction)
0.72nm H H O H Z-己烯雌酚 H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍
解离度对药物活性的影响
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三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药物 ＋ 受体 药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。 影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作 用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
F N O C N C2 H5 诺氟沙星 COOH
第三章+药物作用的理化基础_
O
H3C O
HN N
N
Gefitinib
Cl
H3C O
O
O
H3C
O
Erlotinib
HN N
N
CH3
CH3
O
N
H3C
N H
CF3
Cl
O
O
N CH3
F
H
NN HH
O
N H
Sorafenib
Sunitinib
C CH
O N CH3 H
b.配体与鸟苷酸环化酶受体结合，可刺激鸟苷酸 环化酶的活性。
该受体蛋白跨膜一次。
作受体（receptor）形成复合物，启动一系列生 物化学和生理学反应。 不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子 反应，即与靶受体反应。
第二节 药物—受体相互作用的理论
1.占据学说 2.亲和力和内在活性学说 3.绞链学说 4.速率学说 5.诱导契合学说 6.大分子微扰学说 7. “双态”模型的占据—活化学说 8.第二信使系统概念
的跨膜蛋白，可分为4种： ①配体控制的离子通道受体 ②具有酶活性的受体 ③G蛋白偶联受体 ④调控基因转录的核受体
①.配体控制的离子通道受体
配体控制的离子通道受体形成了选择性离子通道， 在细胞膜上常常与神经递质发生相互作用，改变 细胞膜电位和细胞质的离子浓度。
烟碱样乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制 性氨基酸受体、5-HT3受体
区分的主要依据——是否存在特异的化学 基团或结构片断。
一、FeБайду номын сангаасguson原理
Ferguson认为药物起作用时，分布在生物相和外环境 相中引起某指定生物活性的药物摩尔浓度主要由这两 相分布的平衡态所决定。
药物与靶点的相互作用研究
药物与靶点的相互作用研究近年来，药物研发领域取得了重大突破，这离不开对药物与靶点相互作用的深入研究。
药物与靶点的相互作用是指药物通过结合特定的靶点，从而发挥治疗效果的过程。
准确了解药物与靶点相互作用的机制，对于药物设计与研发具有重大意义。
本文将从药物与靶点相互作用的基本概念开始，详细探讨药物与靶点相互作用的研究方法以及其应用前景。
一、药物与靶点相互作用的基本概念药物与靶点相互作用是药物发挥治疗效果的基础。
药物通常通过与特定的靶点结合，改变其构象或功能，从而产生治疗效应。
靶点可以是蛋白质、核酸或其他生物分子，其在生物体内扮演着调控生物过程的重要角色。
药物与靶点的相互作用可以是可逆的或不可逆的。
可逆的相互作用通常发生在药物与靶点之间的非共价键结合，如氢键或范德华力。
而不可逆的相互作用则需要药物与靶点之间形成共价键，这种相互作用的效果通常更持久。
二、药物与靶点相互作用的研究方法为了深入了解药物与靶点的相互作用机制，科学家们开发了各种研究方法。
以下是其中一些常用的方法：1. 结构生物学方法：结构生物学通过解析药物与靶点之间的三维结构，揭示二者之间的相互作用方式。
其中X射线晶体学、核磁共振等技术，可以提供高分辨率的靶点结构信息，为药物设计提供重要依据。
2. 生物物理学方法：生物物理学方法包括热力学测量、动力学分析等，可以定量研究药物与靶点相互作用的热力学和动力学参数。
这些参数对于评估药物的亲和力和效能十分重要。
3. 生化学方法：生化学方法可以帮助研究人员解析药物与靶点之间的生化反应机制，包括酶动力学、酶抑制等技术。
通过这些方法，研究人员可以揭示药物如何调控靶点的活性及其效果。
4. 分子模拟方法：分子模拟是一种基于计算机的方法，可以在分子水平上模拟药物与靶点之间的相互作用。
这种方法可以对大量可能的相互作用模式进行筛选，为药物研发提供重要的指导。
三、药物与靶点相互作用的应用前景药物与靶点相互作用的研究在新药研发、药物安全性评估以及个体化治疗方面具有广阔的应用前景。
药物设计的生命科学基础药物与生物大分子靶点的相互作用
S 转 肽 酶 R C O N H
ON E n zO H
C O O H
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻— —细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死
双糖十肽 聚合物
转肽酶 粘肽(构成 细胞壁)
三点结合的受体图象
• 平坦的结构 ▪ 阴离子部位
▪ 方向合适的空穴，与哌啶环 相适应
• 平坦的芳环
▪ 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同 一平面上
▪ 有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而 烃基突出于平面的前方
a. a . D. K. , 1964
. ,, , .
原子距离对药物－受体互补的影响实例
HOR HO
• 1954年修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性( ,α)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。
1. 激动剂()：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效 应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和力和较强的 内在活性，α=1)和部分激动剂( ，有较强的亲和力，但内在活性不强，α<1)。
价键结合而发挥作用的。
现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与 交叉连结或在和蛋白质之间交叉连结。
C GNG C
A
T
A
T
烷化剂（双功能基）
核碱烷化后可导致发生脱嘌呤作用， 造成遗传密码错误，甚至可使链断
裂。
G
C
C
G
A
T
C
G
O HN
R
CHCH2N
CH2CH2
第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)
药物的解离度对活性的影响最经典的例子是 巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体 液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液 （pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能 透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、 海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液 （pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存 在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具 有活性。海索比妥有近90以分子型存在， 透膜快所以显效最快。
• 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑 屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全 身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log Ｐ相关，lgＰ在一定范围 内越大，麻醉作 用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5~2.0之 间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ 在一定范围内）有最佳药效。
（二）酸碱性与解离度对药效的影响
• 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均 匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，会使受 体和药物相互接近，相互作用增强，药物 与受体容易形成复合物而增加活性。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个 显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的 受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定 量关系。
第三章 药物和靶点
应和最低的长期毒性等非致死的因素
体内测试注意事项
测试系统可以是正常动物，也可能是基因修
饰动物或肿瘤引入动物； 动物保护主义； 动物体内与人体内生化条件不同，如可能存 在一些特异的代谢酶； 人体内可能存在复杂的反馈调解系统，药物 的活性被抵消，如体外测试心肌证明降低心 率的胆碱能激动剂，体内心率反而增加。
说；解离学说；诱导契合学说；大分子干扰 学说；双态学说等。 Clark设想乙酰胆碱和受体之间的作用是可逆 的，而且药物和受体相互作用形成复合物， 由此提出药物作用的占领学说。
诱导契合学说
Koshland等提出：底物或激动剂与酶或受体
的结合是诱导酶或受体产生活性构象的结果， 而抑制剂或拮抗剂由于化学结构与底物或激 动剂不同，诱导酶或受体产生非活性构象而 使酶活受体失活。（底物或药物也可能发生 构象变化） 药物与受体结合时的构象成为药效构象，它 与优势构象没有关系。
竞争性拮抗剂
竞争性拮抗剂(competitive
antagonist):与激 动剂受体作用于相同的部位，与受体有很强 的亲和力但不能激活受体产生生理作用。
A+ R A + R-D D + A-R k1 k2 A-R A-R + D A + R-D E
后两个可逆的发生显然与拮抗剂和激动剂的
离子通道
离子通道对肌肉收缩，感觉传导，内分泌，
外分泌等功能是必不可少的。 Na+离子通道 Ca2+离子通道 K+离子通道 Cl-离子通道
G－蛋白偶联受体
受体经过称为G－蛋白的信号蛋白向细胞传
递信号。受体内有一个活性位点，与G－蛋 白特异结合，休眠时关闭的。
3药学导论(第三章 药物化学)
本章重点
一、决定药物药效的主要因素： 1、药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，通过复合物产生 物理化学和生物物理的变化而显现药效。 二、药物作用部位的浓度是决定药物活性的主要因素之一。 三、先导化合物：又称模型化合物，是通过各种途径或方法得到的具有生 物活性的化学结构。
基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程
3、组合化学
是将一些基本的小分子通过化学的、生物合成的程序，将这些构造砖块 系统地装配成不同的化合物。 再对经组合化学技术所发现的化合物进行高通量筛选，发现先导药。 现世界大制药公司新药研究仍是化学合成。 1981—2002年全球上市的新化学实体（NCE）中，化学合成占32.8%
3、通过修饰，改善药物的溶解性
酸性或碱性有机药物成盐后水溶性增强，方便口服或注射。
如磺胺嘧啶
4、调整脂水分配系数
如林可霉素
5、其它修饰
延长作用时间
降低毒副作用 调整不良嗅味
二、常见的有机药物化学结构修饰方法
1、成盐——调整水溶性和稳定性 2、成酯——提高稳定性或减少不良反应
3、成酰胺——改善溶解性，降低刺激性
第二节 药物的化学结构与药效的关系
一、决定药物药效的主要因素 药物从分子水平的作用方式不同，分为两大类 结构非特异性药物——药效受其理化性质的影响（与药物化学结构关系较少） 结构特异性药物 ——药物与体内特定受体相互作用有关（与结构关系密切） 药物从进入机体到产生作用，需经过吸收、分布、代谢、组织结合、在作用 部位发生作用，其间每一过程都可能对药效有影响。 决定药效的主要因素有： 1、药物必需以一定浓度到达（转运）作用部位才能产生药效——受药理化 性质影响。 2、在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物，复合物产生物理化学和 生物物理的变化而显现药效。——与药物的化学结构关系密切
药物与药物靶点的结合机制研究
药物与药物靶点的结合机制研究药物研究是现代医学与药理学中的一项重要研究领域。
药物的研发不仅需要深入了解药物的化学性质和药理学特性，还需要探索药物与药物靶点之间的结合机制。
药物靶点是药物与生物体内相互作用的关键部位，深入研究药物与药物靶点之间的结合机制能为药物的设计和优化提供重要的理论依据。
一、药物与药物靶点的结合机制药物与药物靶点之间的结合机制是药物在生物体内产生疗效的基础。
通常情况下，药物与药物靶点的结合过程可以分为四个主要步骤：吸附、扩散、结合和解离。
吸附是指药物与药物靶点之间的物理或化学吸附作用。
药物吸附的过程通常发生在药物分子与药物靶点表面之间的亲和力作用下。
吸附过程的强度与药物分子的结构、药物靶点的性质以及环境条件等因素密切相关。
扩散是指药物分子在生物体内扩散到药物靶点的过程。
扩散过程受到多种因素的影响，例如分子大小、分子形状、分子电荷等。
合适的扩散能够保证药物分子能够高效地到达药物靶点，达到理想的治疗效果。
结合是指药物与药物靶点之间发生的反应。
药物与药物靶点的结合形式多种多样，例如酶与底物的结合、受体与配体的结合等。
结合的强度直接影响了药物的治疗效果，因此，通过深入研究药物与药物靶点的结合机制，可以为药物的设计和优化提供重要的参考。
解离是指药物分子从药物靶点上脱离的过程。
药物与药物靶点之间的结合并不是永久性的，而是可逆的。
解离的过程对于药物在体内的代谢和排泄具有重要意义，同时也影响着药物的持续时间和作用效果。
二、药物与药物靶点结合机制的研究方法为了深入研究药物与药物靶点之间的结合机制，科学家们采用了多种研究方法。
1. X射线晶体学：X射线晶体学是一种通过测定晶体中原子的位置来研究药物与药物靶点结合的方法。
通过对晶体的结构进行解析，科学家们可以观察到药物与药物靶点之间的相互作用，并推测结合机制。
2. 分子动力学模拟：分子动力学模拟是一种通过计算机模拟来研究药物与药物靶点结合机制的方法。
药物化学中的药物与靶点相互作用研究
药物化学中的药物与靶点相互作用研究药物化学是一门研究药物设计、合成和药物性质等方面的学科，其中药物与靶点相互作用是研究的重点之一。
药物与靶点的相互作用在药物研发中起着关键的作用，可以帮助科学家理解药物的作用机制、优化药物的活性和选择性，进而实现更好的药理疗效。
一、药物与靶点的定义在药物化学领域，药物通常被定义为具有治疗、预防疾病或改善生理功能的化合物。
靶点则是指药物在生物体内与之相互作用的蛋白质分子。
药物通过与靶点结合，影响其功能，从而产生治疗效果。
二、药物与靶点的相互作用类型药物与靶点的相互作用可以分为多种类型，常见的包括：1. 配体–受体结合作用这是最常见的一种药物与靶点相互作用类型，指的是药物（配体）通过非共价键的结合与受体相互作用。
这种作用可以使得受体发生构象变化、激活或抑制受体功能。
2. 酶抑制作用许多药物通过与酶结合发挥治疗效果。
酶抑制剂可以通过与酶底物结合或者占据酶的活性位点而阻断酶的催化反应，从而达到治疗的目的。
3. 转运体结合作用某些药物通过与转运体结合，影响细胞内外物质的转运过程。
这种相互作用可能改变药物在体内的分布，增加药物的疗效或减轻不良反应。
4. 核酸结合作用抗癌药物包括很多通过与DNA或RNA结合的药物，以阻止或干扰肿瘤细胞的DNA或RNA的合成。
三、药物与靶点相互作用的研究方法研究药物与靶点相互作用的方法非常多样，可以通过计算方法、实验方法以及结构生物学方法等来揭示药物与靶点之间的相互作用。
1. 计算方法计算方法可以通过构建分子模型来模拟药物与靶点结合的过程，进而预测药物与靶点之间的相互作用模式。
这种方法通常包括分子对接、分子动力学模拟等。
2. 实验方法实验方法则可以通过测定物理化学性质，如亲和力、结合常数等来研究药物与靶点的结合特性。
其中常用的实验方法包括分子内光谱、核磁共振、质谱等。
3. 结构生物学方法结构生物学方法可以通过蛋白质的晶体结构解析来揭示药物与靶点之间的相互作用机制。
药物作用机制和靶点发现的分子生物学研究
药物作用机制和靶点发现的分子生物学研究药物的作用机制和靶点发现是药物研发的重要环节，对于治疗各种病症具有重要的意义。
分子生物学作为重要的药物研发领域之一，对于药物的研发起着重要的促进作用。
药物作用机制是指药物与生物体内的靶点相互作用，从而发挥治疗疾病的作用。
药物的作用机制可以帮助我们了解药物的作用方式、作用靶点以及药效学等方面。
药物靶点是指药物对于生理或生化作用的特定分子目标。
药物靶点的探索可以帮助我们更好地理解药物与生物分子之间的相互作用，进而加速新药物的研发。
在现代分子生物学的发展中，高通量分子生物学技术的出现促进了药物靶点的探索和新药物的研发。
例如，基因芯片技术可以同时检测数百个基因在不同生理状态下的表达水平，从而寻找治疗疾病的关键基因靶点。
蛋白质芯片技术也可以用于筛选有潜在药物靶点的蛋白质。
此外，生物信息学工具的应用也可以用于对药物靶点进行系统化的研究和预测。
靶点发现是药物研发的重要环节。
通过发现药物作用的靶点，可以促进新药物的设计和研发。
近年来，高通量筛选技术在药物靶点发现中得到广泛应用。
高通量筛选技术通过快速、全面地筛选大量化合物与蛋白质靶点的结合能力，从而发现新的药物靶点。
此外，分子动力学模拟以及结构生物学等技术也可以用于药物靶点的发现。
靶点发现能够帮助我们预测药物的毒副作用和药效学参数，加速新药物的研发。
在药物研发过程中，药物靶点的发现需要实验室科学家们的不断努力和创新，以便研发更加安全、高效的新药物。
总之，药物作用机制和靶点发现是药物研发中不可或缺的环节，对于新药物的研发起着重要的促进作用。
分子生物学技术在靶点发现和药物作用机制研究中具有重要的地位，其快速、高效、全面的技术优势可以加速新药物的研发，从而为人类带来更好的医疗保健和生活体验。
第三章-药物作用机制的分类
3. 药物的相互作用 效应动力学方面： 协同作用 （synergism）：两种或两种以上的药物合用，由于药效学
的影响，使原有的效应增强。如磺胺和甲氧苄啶。
1.相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和，作用机制不同的降压 药，氨基糖苷类药物
2.增强作用：青霉素与丙磺舒的合用 3.增敏作用：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增加
影响药物作用的因素
一、机体方面的因素
心理因素
机
体
年龄和性别的影响
方 面
生理和病理状态的影响
的 因
遗传因素
素
种属差异
一、机体方面的因素
1.心理因素 患者的精神状态会影响药物的疗效。 （1）无药理活性的安慰剂也会有一定的效果，肿瘤患者 （2）情绪激动会引起血压升高，导致失眠 （3）心理暗示会提高痛阈
药理学受（第体9版的） 调节
根
根
据
向上调节:普萘洛尔
据 被
调
调
节
节
的 效 果
向下调节：具有酪氨酸激
受 体
酶活性的受体+可乐定
种
类
同种调节：配体作用于受体后， 使自身受体发生变化，烟碱型 胆碱受体
异种调节：配体作用于其特异 性受体，对另外一种受体产生 的调节作用
如甲状腺激素
β受体数目 心脏对儿茶酚胺
第三章 药物作用机制的分类
药物的特异性作用机制
药物作用机制
药物作用机制：进入体内的药物分子对体内靶点的原发作用。
受体理论
受体（Receptor）：存在于细胞膜、细胞质或 细胞核内的大分子蛋白质或蛋白质与多糖形成的 复合物，能识别、结合特异性配体并产生特定效 应。
配体（Ligand）：能与受体特异性结合的物质 内源性配体：神经递质、激素和自身活性物质
药物分子与靶点的相互作用机制研究
药物分子与靶点的相互作用机制研究药物分子和靶点之间的相互作用机制一直是药物开发过程中重要的课题。
药物的作用主要通过与靶点的结合，发挥治疗作用。
因此，深入了解药物分子如何与靶点相互作用，对于药物的研究开发具有重要的意义。
本文将介绍药物分子与靶点相互作用的机制研究的相关内容。
1、药物分子的结构与靶点的结构药物分子和靶点的结构决定了它们之间的相互作用方式。
一般而言，靶点的结构复杂多样，药物分子的结构也因此受到限制。
药物分子通常由药效团和药物骨架组成，药效团是药物分子中发挥治疗作用的化学结构单元，而药物骨架则是负责让药效团和靶点结合的框架。
靶点结构的复杂性决定了药物分子与其相互作用所需的精确程度。
通常情况下，药物分子的药效团与靶点之间的相互作用具有多类形式，如氢键、离子键、范德华力等。
2、药物分子与靶点相互作用机制药物分子和靶点之间相互作用的形式与具体化学类型有关。
体外实验的数据表明，药物分子与靶点相互作用相关的主要因素有以下四个方面：a.物理作用：药物分子与靶点之间的相互作用中主要包括范德华力、静电作用、氢键作用等。
这些物理作用可以影响和改变靶点的构象，以达到药物治疗效果的目的。
b.配位作用：与金属离子配位是一种常见的药物分子与靶点相互作用形式，因为很多生物过程与金属离子的参与有关。
c.共价键结合作用：药物分子可以通过形成共价键与部分靶点相互作用，如酯键、酰胺键、烷基化、芳香化等。
d.水合作用：水合作用也是药物分子与靶点相互作用过程中的一种形式。
一些药物分子和靶点之间形成的氢键可以与水分子相互作用。
3、药物分子与靶点相互作用的检测方法药物分子与靶点相互作用的检测方法有很多，其中比较常用的包括：a.表面等离子体共振（SPR）技术：该技术是利用表面等离子体共振现象来检测分子之间相互作用的一种生物物理技术。
这种技术可以快速、准确地测定药物分子和靶点之间的动力学和热力学参数。
b.荧光共振能量转移（FRET）技术：该技术是一种测定分子间天然共振能量传递的生物物理技术。
药物靶点的发掘与研究
药物靶点的发掘与研究第一章药物靶点的定义和重要性药物靶点指的是那些在药物发挥疗效时，直接与之相互作用的生物分子，其基本特征为在生物体内需要有足够的表达量，能与药物形成特定的络合物，以达到药物治疗的目标。
药物靶点的发掘和研究是药物研发中极为重要的一个环节，它牵涉到了药物与靶点之间的相互作用机制、药物的选择性、疗效及毒副作用等重要问题。
在药物研发中，选择合适的靶点可以提高药物研发的成功率和研发效率，同时可以为未来的临床应用提供更多的潜在治疗方案。
第二章药物靶点的发掘方法2.1 基于生物信息学预测的方法生物信息学预测方法是一种基于计算机模拟和数据挖掘技术进行筛选的方法。
这种方法能够快速地对药物靶点进行大规模的筛选和预测。
其中比较常见的包括基因芯片数据分析、蛋白质分子模拟、蛋白质相互作用网络分析等。
2.2 基于高通量筛选技术的方法高通量筛选技术是一种将药物化合物对大量潜在靶点进行快速筛选的方法。
其基本流程是将化合物与靶点进行反应，然后通过生化分析等技术，对产生的反应产物进行鉴定和确认。
2.3 基于组学学科的方法组学学科方法是一种结合了生物信息学和高通量筛选技术的方法。
该方法主要是通过对生物体组学信息的采集和分析，获得大量的靶点信息，并进行快速筛选。
第三章药物靶点研究的现状和挑战3.1 研究现状目前，药物靶点的研究已经具备了比较系统的研究平台和技术手段，在生物大分子结构化学、分子生物学、药物化学等多个学科领域已经取得了较大的进展。
同时，我国在药物靶点研究领域也已经建立了较为完善的研究基地。
3.2 研究挑战虽然药物靶点的研究已经取得了很大的进展，但是也面临一些挑战和问题。
首先，在动物试验过程中，由于动物体内组成、代谢和排泄等方面的差异，可能会导致靶点的稳定性和可靶性出现不同程度的变化。
其次，在药物靶点的相关研究中，我们还需要对各种药物的副作用进行严格的评估和验证，特别是对于长期应用的药物，需要更加严密的评估和监控。
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键和构件通过细胞膜的脂类
糖类
细胞表明的糖类对细胞的识别、联系和粘合
是十分重要的。 用途：
抗肿瘤 抗感染
炎症
避孕
第四节 生物活性测试
体外活性测试：
酶测试 受体测试 微生物测试 高通量筛选
NMR测试
体内活性测试
酶活性测试
许多酶可以被分离纯化，然后在溶液中研究。
受体
大多数受体是跨膜蛋白，其结合位点存在细
胞外的区域。一种化学信使的键合可引起形 状，启动使细胞接收到一个信息的过程。此 信使不用经历任何反应，离去时也无变化， 使受体保持原有的形状。 化学信使是神经递质或激素。神经元释放神 经递质与特定的靶细胞结合，其存在时间很 短；腺体释放的腺素向全身传递，与所有能 识别的受体结合。
共价键
－（170～420）kJ/mol 离子键 －（21~42) kJ/mol 偶极键 －（4～29）kJ/mol 氢键 －（4～29） kJ/mol（<0.3nm) 疏水作用 －4 kJ/mol 范德华力 －（2～4） kJ/mol （0.4~0.6nm)
共价键属于不可逆的结合力，如有机磷杀虫
应和最低的长期毒性等非致死的因素
体内测试注意事项
测试系统可以是正常动物，也可能是基因修
饰动物或肿瘤引入动物； 动物保护主义； 动物体内与人体内生化条件不同，如可能存 在一些特异的代谢酶； 人体内可能存在复杂的反馈调解系统，药物 的活性被抵消，如体外测试心肌证明降低心 率的胆碱能激动剂，体内心率反而增加。
说；解离学说；诱导契合学说；大分子干扰 学说；双态学说等。 Clark设想乙酰胆碱和受体之间的作用是可逆 的，而且药物和受体相互作用形成复合物， 由此提出药物作用的占领学说。
诱导契合学说
Koshland等提出：底物或激动剂与酶或受体
的结合是诱导酶或受体产生活性构象的结果， 而抑制剂或拮抗剂由于化学结构与底物或激 动剂不同，诱导酶或受体产生非活性构象而 使酶活受体失活。（底物或药物也可能发生 构象变化） 药物与受体结合时的构象成为药效构象，它 与优势构象没有关系。
组胺
HO HO C H C H 2N H C H 3 OH
苯海拉明（拮抗剂）
N C H 2C H
C H2
肾上腺素
阿扎培丁（拮抗剂）
非竞争性拮抗剂
非竞争性拮抗剂(noncompetitive
antagonist): 与受体结合的部位与激动剂的不同，虽然不 影响激动剂与受体的结合，但因受体结合了 拮抗剂不能再激发产生生理作用。
合体，细胞内的区域作为一种酪氨酸激酶， 有一个活性位点，休眠时关闭的。
细胞内受体
可结合化学信使如：
类固醇 甲状腺激素 类维生素A
载体蛋白
载体蛋白能转运重要的极性分子使之通过细
胞膜，它们的作用机制是将极性分子包埋在 一个亲水腔内。 载体蛋白阻滞剂为一种与载体蛋白结合使其 不能与自身的自然底物结合，或者与自然底 物竞争进入细胞内的药物。 如三环抗抑郁药物、可卡因和安非他明抑制 神经递质的重摄取
k1 D + R k2 A' + R k '1 k '2 A '- R R - A '- D E R-D k3 E
R-A' +D
由于一部分受体被抑制剂结合，受体的总量
比没有抑制剂时减少，故即使增大激动剂的 量也不能达到最大的生理作用。
激－非竞结构关系
激动剂和非竞争性拮抗剂结构之间没有任何
部分激动剂
修正：一系列季胺盐化合物作用强度不同
部分激动剂：不能激活受体产生最大作用的
化合物称之为部分激动剂(partial agonist)
拮抗剂
拮抗剂(antagonist):与受体有很强的亲和力但
不能激活受体产生生理作用。 分类：竞争性拮抗剂；非竞争性拮抗剂 注意：相对于同一受体而言，而非生理拮抗 作用，后者可能是作用于不同受体。
竞争性拮抗剂
竞争性拮抗剂(competitive
antagonist):与激 动剂受体作用于相同的部位，与受体有很强 的亲和力但不能激活受体产生生理作用。
k1 A + R k2 A + R-D D + A-R A-R + D A + R-D A-R E
后两个可逆的发生显然与拮抗剂和激动剂的
关系。 （非竞争性拮抗剂不如竞争性拮抗剂多见）
不可逆拮抗剂
不可逆拮抗剂(irreversible
antagonist):与受体 形成的复合物不能在解离受体，故作用持久。 竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂都属于可逆 性拮抗剂。 不可逆性拮抗剂可形成共价键，多是对酶的 抑制。作用于病原体特有酶的不可逆抑制剂 可显示突出的治疗作用，也可避免对人体的 毒性。
第二节 激动剂和拮抗剂
19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒作用于
体内特定部位。这种神经阻断剂刺激神经后 阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无 效。
该研究显示药物作用于 某一局部位置，并说明 神经和肌肉之间存在间 隙。
Langley发现1毛果芸香碱类化合物刺激自主
神经系统的副交感神经，具有选择性。而阿 托品能阻断毛果芸香碱的作用。2烟碱刺激肌 肉收缩的作用能被箭毒碱拮抗。
在有抑制剂和无抑制剂时，使用不同的底物 浓度测定酶催化的反应速度。 IC50：酶的活性降低50％时所需抑制剂的浓度
Lineweaver-Burk图
酶活性
对于一个竞争性的抑制剂，两条直线通过y轴
同一点。当底物的浓度远大于竞争性抑制剂 时候，这一点与反应速率的极大点有关。 对于一个非竞争性的抑制剂，两条直线通过y 轴不同点。无论底物浓度多高，都无法将非 竞争性抑制剂取代下来，所以最大速率下降。
受体
19世纪末至二十世纪初，Ehrlich发现一些有
机物（染料）能以高度的选择性产生抗微生 物作用，提出受体(receptor)一说，认为药物 于受体的相互作用和钥匙与锁相似，它们的 契合具有高度专一性。 受体与配体结合后将信息传递和传导，最后 引起生理作用。
受体学说
受体与配体的作用机制：占领学说；速率学
曲线上的斜率越大，说明产生最小效应与最
大效应在剂量上没有大的区别。
ED50：在实验动物上产生所期望效应50％时所需要 的剂量 LD50：50％的实验动物死亡时的剂量。 动物测试上安全性的测量：
治疗指数： LD50 / ED50 LD1/ED99：1％的致死剂量与99％的有效剂量的比值 注意：实际上病人用的剂量应该考虑具有最小的不良反
思考题－某受体…
加入药物1，肌肉完全收缩； 加入药物2后，未见肌肉收缩。再加入药物1，肌肉 仍不收缩。 加入药物3后，未见肌肉收缩。再加入药物1，肌肉 完全收缩。 加入药物4后，未见肌肉收缩。再加入药物1，肌肉 不完全收缩，加大浓度最后仍不完全收缩。 加入药物5后，肌肉不完全收缩，再加入药物1，最 后仍不完全收缩。
有的原子从激活的高能力回到基态所需的时 间。 小分子的弛豫时间长，大分子的弛豫时间短， 小分子如果与蛋白结合，将不再被检测到， 反之依然能检测到。
体内活性测试
药物效能是指达到指定生理学效应时的药物
量，所需药物量越小，效能越高； 效力是衡量最大生物效应的尺度 药物可能具有效能（即小剂量即起作用）， 但效力低。
浓度有关； 当激动剂中加入竞争性拮抗剂时候，增加激 动剂的量仍能达到最大生理作用；
激－竞化学结构关系
激动剂和竞争性拮抗剂的结构有部分相同或
相似，而另一部分不同。 相同部分 2C H 2N H 2 N N C H O C H 2C H 2N C H3
第三节 分子靶点
酶
受体 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类
酶
酶是催化体内化学反应的蛋白质，其活性位
点是酶表面的一个凹陷或裂隙，底物通过各 种作用力与酶相互作用。 如果同工酶的差异正好在结合位点上，则有 可能设计出具有同工酶选择性的药物，以减 少不良反应。
药物作用力
亲和力常数：Ka＝1/Kd
解离常数Kd：
[L] + [R ] [LR ]
L为配体，R为受体
效力
效力可以是一种生化变化或生理学变化。
EC50：产生最大可能效应的50％所需药物的浓度。
E为测量值 与最大值的 比值
pA2:当激动剂的剂量增加至用来的2倍时，能
显示同等生物活性，拮抗剂所需的剂量的负 对数。
Medicinal Chemistry & Molecular Design
Dr. Jian-Hua LIANG
School of Life and Science Beijing Institute of Technology
第三章 药物和靶点
第一节
受体学说 第二节 激动剂和拮抗剂 第三节 分子靶点 第四节 生物活性测试
神经递质
OH HO NHR
HO NH
2
HO
HO
肾上腺素 R＝Me 去甲肾上腺素 R＝H
多巴胺
NH
2
O
HO
+
NMe H 3C O
3
N
乙酰胆碱
5－羟色胺
膜键合受体
配体门控离子通道受体； G－蛋白偶联受体 激酶连接受体
配体依赖型离子通道
若干神经递质受体在质膜形成选择性离子通
道，并通过改变细胞膜电位或胞浆离子组成 而传递信号，如烟碱型乙酰胆碱受体，5－羟 色胺能受体，兴奋性氨基酸受体等。
离子通道
离子通道对肌肉收缩，感觉传导，内分泌，
外分泌等功能是必不可少的。 Na+离子通道 Ca2+离子通道 K+离子通道 Cl-离子通道