药物作用靶点(课堂PPT)
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药物作用新靶点与药-201X-09ppt课件
织细胞。 （5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一性受体最重要的
依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
.
27
受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
.
29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
.
8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的
依据 （6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性
配基存在于生物体内。
.
27
受体的分类
❖ 按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。
催化性受体
❖ 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
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29
细胞质膜受体
❖① 通道性受体（channel-linked receptor）
❖通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。
❖ 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
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8
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
早老性痴呆
皮下神经元系 统功能衰退
淀粉样蛋 白团块
.
3
前言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，
蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的
抗癌药物的靶向性 ppt课件
ppt课件
7
格列卫®Gleeve（伊马替尼）
格列卫是临床上常用的细胞分子靶向药物，它是 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对慢性粒细胞性白 血病（CML）的治疗效果很好。国际上认为，格列 卫是具有划时代意义的分子靶向药物。
格列卫被美国《科学》杂志列入2001年度十大科 技新闻；纽约《时代》将其作为杂志封面，称格列 卫开创了药物研发的新时代。
ppt课件 2
传统抗癌药物的分类
• 细胞毒类药（氮芥类、铂类钌类金属配合物等药 物） • 抗核酸代谢类抗癌药物（如氨喋呤、甲氨蝶呤、 氟脲嘧定、6-巯基嘌呤等） • 激素类药物（如丙酸睾丸酮、黄体酮、乙烯雌酚、 强的松、地塞米松等） • 抗生素类药物（如放线菌素D、丝裂霉素C、博莱 霉素、平阳霉素、蒽醌类等）
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4、磁性靶向药物
磁性靶向药物由磁性材料、载体材料、抗癌药物组成，可 通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药，在外加磁场 下，通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到靶 向治疗的目的。
ppt课件
16
THANK YOU
ppt课件
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ppt课件 4
靶向抗癌药物
靶向抗癌药物
• 关键——靶点的确定。将肿瘤形成、发展过程中 的关键因素作为“靶”，再去寻找狙击它的药物。
癌细胞内特定基因（如c-myc 癌基因）转录的mRNA增加 癌细胞表面或其血管表面具 有一系列特异或过度表达的 抗原或受体 癌细胞分裂演变过程中存在 关键的酶（如蛋白络氨酸激 酶等）
ppt课件
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美罗华的作用机理
大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞引 起的。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了破坏 肿瘤细胞，还会损伤身体中的健康组织，而美罗 华只特异性针对B细胞。
兽医药理学重要药物作用靶点
(1)扩张支气管平滑肌(主要作用)
①抑制磷酸二酯酶,使cAMP降解减少,而增加细胞内cAMP浓度,与β受体激动药在不同环节增加细胞cAMP含量②阻断腺苷受体,对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩。③增加内源性肾上腺素的释放,间接导致支气管扩张。④干扰呼吸道平滑肌的Ca2+转运,从而产生呼吸道平滑肌的松弛作用
抑制胃酸分泌药（奥美拉挫、西咪替丁、甲吡戊痉平）
抑制H+-K+ATP酶、阻断胃壁细胞H2受体、阻断M-胆碱受体
止吐药
氯苯甲嗪
甲氧氯普胺
抑制前庭神经、迷走神经兴奋传导
阻断多巴胺D2受体
催吐药
阿扑吗啡
刺激延髓催吐化学感受器
制酵药
甲醛、鱼石脂、大蒜酊
抑制胃肠内细菌发酵或酶的活力
消沫药
二甲硅油
降低泡沫的局部表面张力，使泡沫破裂
α1，α2受体阻断药
酚妥拉明；酚卞明，苯卞胺
α1，α2受体
α1受体阻断药
哌唑嗪
α1受体
α2受体阻断药
育亨宾
α2受体
β受体阻断药
普萘洛尔（心得安），吲哚洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，
β受体
局部麻醉药
普鲁卡因，利多卡因，丁卡因，布比卡因，达克罗宁，二甲异喹
Na+通道
保护药
收敛药
鞣酸，明矾
皮肤和粘膜神经感受器
苯巴比妥
主要用于缓解脑炎，破伤风以及士的宁等中毒引起的惊厥
镇痛药
吗啡
抑制中枢神经系统呼吸系统
主要用于剧痛和马的麻前给药
哌替啶
抑制呼吸，解除平滑肌痉挛
主要用于猫的镇静性镇痛，马的痉挛性疝痛的止痛，犬猫的麻前给药。
赛拉唑（静松灵）
主要用于化学制动或基础麻药
①抑制磷酸二酯酶,使cAMP降解减少,而增加细胞内cAMP浓度,与β受体激动药在不同环节增加细胞cAMP含量②阻断腺苷受体,对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩。③增加内源性肾上腺素的释放,间接导致支气管扩张。④干扰呼吸道平滑肌的Ca2+转运,从而产生呼吸道平滑肌的松弛作用
抑制胃酸分泌药（奥美拉挫、西咪替丁、甲吡戊痉平）
抑制H+-K+ATP酶、阻断胃壁细胞H2受体、阻断M-胆碱受体
止吐药
氯苯甲嗪
甲氧氯普胺
抑制前庭神经、迷走神经兴奋传导
阻断多巴胺D2受体
催吐药
阿扑吗啡
刺激延髓催吐化学感受器
制酵药
甲醛、鱼石脂、大蒜酊
抑制胃肠内细菌发酵或酶的活力
消沫药
二甲硅油
降低泡沫的局部表面张力，使泡沫破裂
α1，α2受体阻断药
酚妥拉明；酚卞明，苯卞胺
α1，α2受体
α1受体阻断药
哌唑嗪
α1受体
α2受体阻断药
育亨宾
α2受体
β受体阻断药
普萘洛尔（心得安），吲哚洛尔，阿替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，
β受体
局部麻醉药
普鲁卡因，利多卡因，丁卡因，布比卡因，达克罗宁，二甲异喹
Na+通道
保护药
收敛药
鞣酸，明矾
皮肤和粘膜神经感受器
苯巴比妥
主要用于缓解脑炎，破伤风以及士的宁等中毒引起的惊厥
镇痛药
吗啡
抑制中枢神经系统呼吸系统
主要用于剧痛和马的麻前给药
哌替啶
抑制呼吸，解除平滑肌痉挛
主要用于猫的镇静性镇痛，马的痉挛性疝痛的止痛，犬猫的麻前给药。
赛拉唑（静松灵）
主要用于化学制动或基础麻药
药物作用靶点(课堂PPT)
• Overington JP, Al-Lazikan IB, Hopkinsal. How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(12) : 993-996.
17
2. 上市药物靶点的类别
• 生物化学分类: 上市小分子和生化药靶点, 50%以上属4 个关键生化类别: G-蛋白偶联受体(26.8%),核受体(13%),配体门控性离子通道(7.9%)及电 压门控离子通道(5.5%) 。其他包括青霉素结合蛋白,髓过氧化酶,神经递 质,DNA拓扑异构酶,纤维结合蛋白,细胞色素P450等。
试剂特异结合并产生临床疗效的分子结构。不包括药理学和生物化学研究工 具以及相关技术。得出的结论：目前的分子药物靶点数目为218个。 • Overington 等(2006)提出有价值的评估: 药物数量减至1357种。所有药物通 过324个靶标起作用,其中266个为人类基因衍生的,其余为病原体靶标。 • 小分子药物作用于248种蛋白,其中207个靶标由人体基因组编码;口服小分子 药物靶标227个,其中186个为人类基因靶标。
14
药物研发需要生物学,化学,电脑 物理,仪器分析等多个领域合作
15
五. 靶点药物开发概况
• 现代药物开发是基于特定靶寻找先导化合物,进而筛选候选药物的过程。 • 人类基因组研究结果预测: 有600种小分子靶点,1800多蛋白质靶点,及
2100种基因治疗和siRNA治疗靶点。 • 失败教训: 近20年对高选择性靶点的集中研发,候选新药经临床试验后
ad靶向治疗药物38葡萄糖苷酶小肠内水解糖苷键生成单糖葡萄糖激酶gk醛糖还原酶ar二肽肽激酶dpp蛋白激酶cpkc蛋白酪氨酸激酶ptk和蛋白酪氨酸磷酸酶ptp一氧化氮合酶nos血管紧张素转换酶ace肉碱酯酰转移酶cpt糖代谢酶蛋白磷酸化酶39天然靶点药物研究模式已知确立大量提取物的筛选几百种可组合活性比较找出作用强的几中细胞组织动物实验可委托临床试验酶活性测定40天然药物提取分离与制备提取分离新方法
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2. 上市药物靶点的类别
• 生物化学分类: 上市小分子和生化药靶点, 50%以上属4 个关键生化类别: G-蛋白偶联受体(26.8%),核受体(13%),配体门控性离子通道(7.9%)及电 压门控离子通道(5.5%) 。其他包括青霉素结合蛋白,髓过氧化酶,神经递 质,DNA拓扑异构酶,纤维结合蛋白,细胞色素P450等。
试剂特异结合并产生临床疗效的分子结构。不包括药理学和生物化学研究工 具以及相关技术。得出的结论：目前的分子药物靶点数目为218个。 • Overington 等(2006)提出有价值的评估: 药物数量减至1357种。所有药物通 过324个靶标起作用,其中266个为人类基因衍生的,其余为病原体靶标。 • 小分子药物作用于248种蛋白,其中207个靶标由人体基因组编码;口服小分子 药物靶标227个,其中186个为人类基因靶标。
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药物研发需要生物学,化学,电脑 物理,仪器分析等多个领域合作
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五. 靶点药物开发概况
• 现代药物开发是基于特定靶寻找先导化合物,进而筛选候选药物的过程。 • 人类基因组研究结果预测: 有600种小分子靶点,1800多蛋白质靶点,及
2100种基因治疗和siRNA治疗靶点。 • 失败教训: 近20年对高选择性靶点的集中研发,候选新药经临床试验后
ad靶向治疗药物38葡萄糖苷酶小肠内水解糖苷键生成单糖葡萄糖激酶gk醛糖还原酶ar二肽肽激酶dpp蛋白激酶cpkc蛋白酪氨酸激酶ptk和蛋白酪氨酸磷酸酶ptp一氧化氮合酶nos血管紧张素转换酶ace肉碱酯酰转移酶cpt糖代谢酶蛋白磷酸化酶39天然靶点药物研究模式已知确立大量提取物的筛选几百种可组合活性比较找出作用强的几中细胞组织动物实验可委托临床试验酶活性测定40天然药物提取分离与制备提取分离新方法
第二章基于靶点的药物设计ppt课件
肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功 能异常有密切关系。
36
1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过 度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿 病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基 因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
38
瘦素的作用
• ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结 合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成 分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其 生物学作用。
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1. 发现编码瘦素的基因
• 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过 度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿 病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基 因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（ Obese Gene，Ob Gene）。
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瘦素的作用
• ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结 合发挥作用。
• ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 • ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。
39
药物设计
• 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖
• 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶
40
•
据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显
示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患
上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四
大杀手”之一。
46
关于AD的假说
• 神经退行性疾病 • 淀粉样蛋白假说 • 自由基损伤假说 • 钙离子通道受损假说 • 炎症反应假说 • 胆碱能损害假说
28
一、基因性靶点药物
优点： 1.选择性强：药物能选择性的调节疾病相关基因或基 因产物。 2.副作用少：对机体中其他的基因或分子机制没有影 响。
局限： 1. 患者数量少：基因变异引起的疾病通常具有种族 性和家族性。 2.通常疾病都是由多种因素引起的，每个致病基因的
作用很小。
29
针对基因性靶点进行药物设计的主要流程：
• ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成 分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其 生物学作用。
常见的靶向治疗药物PPT优秀课件
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌 细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
11
12
10
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
1
目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。
作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信 号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
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⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细 胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿 瘤细胞对化疗的敏感性。
常见的肿瘤靶向治疗药物
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目录
基本 概念
靶向药 物的优 点
靶向药 物分类
2
每类药 物具体 介绍
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计 针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿 瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 （Molecular targeted therapy）。
与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导 的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关 的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。
7
⒊ 抗Her-2的单抗：
曲妥珠单抗（Trastuzumab） 商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
药物作用靶点
与ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ胞内转录因子结合的亲脂性分子
G蛋白偶联受体（G-protein-coupled recepter,GPCR）
• 配体通过G蛋白偶联受体将第一信使的信号通过环磷酸腺苷 （cAMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）、以及钙离 子传至效应器，产生生物效应。
G蛋白
• 之所以叫G蛋白是因为这类蛋白可以和鸟嘌呤核苷酸GTP和GDP相 结合（与GTP和GDP之间的相互作用）。它的功能是识别已经激 活的GPCR，并且向可以启动细胞反应的效应器传达信息。介于 受体和效应器酶和离子通道之间，G蛋白的主要作用是激活第二 信使的形成。G蛋白主要有四种类型，即兴奋型G蛋白（Gs）刺 激腺苷酸环化酶,抑制性G蛋白（Gi），抑制腺苷酸环化酶，转导 素(Go)以及Gq（激活磷酸脂酶C，增加第二信使使肌醇三磷酸和 二酰甘油生成）。
配基门控烟碱性乙酰胆碱受体
A.细胞膜上的乙酰胆碱（Ach）受体 由5个亚基构成。 B. γ亚基脱掉，暴露出受体内部的 概略图，显示其他亚基形成跨膜通 道,如果缺乏Ach，受体门将关闭， 阳离子（主要是钠离子）将不能通 过通道。 C.如果Ach与两个a亚基结合，通道 将打开，钠离子可以顺浓度梯度进 入细胞。
药占领受体时，受体构象改变， a亚单位与受体连接，引起GDP-GTP交换，随之G蛋白三聚体解离， 释放a亚单位和βγ复合物，两者分别与靶蛋白作用，靶蛋白被结合后，a亚单位的酶活性增强，引 起被结合的GTP水解为GDP，于是a亚单位与βγ复合物组合。
具有胞浆区域的酶活性跨膜受体
这类跨膜受体可以激活和一个酶连接的区域，从而将它与细胞外配 基结合的相互作用转化为细胞内的反应。这类受体在各种生理活动 中都有作用，如细胞代谢、生长和分化。根据在胞浆内的作用机制， 可以将胞内酶区域分为五类，所有这些受体都是单次跨膜蛋白，许 多具有胞浆区域酶活性的跨膜受体形成二聚体或多亚基复合物从而 进行信号的转导。
抗肿瘤药物新靶点-PPT课件
福建医科大学药学院
2019.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2019年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
福建医科大学药学院
2019.10.14
贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
• 靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。 • 2019年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合 化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案 已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治 疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS ，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫 杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用 ，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
福建医科大学药学院
2019.10.14
靶向细胞内的信号转导分子
• 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激 通过多条信号通路向细胞内传导， 构成了细胞内纷繁 复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
– 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／ Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-AKT-mTOR通路； – 丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)三级级联 激酶组成的Ras-MAPK通路； – 下游信号转导与转录激活因子STAT家族
2019.10.14
吉非替尼(gefitinib，Iressa）
• 选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 • 2019年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于 苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)， 为小分子 靶向抗肿瘤药物。 • 用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、 膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性 黑色素瘤。 • 本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不 良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
福建医科大学药学院
2019.10.14
贝伐单抗(bevacizumab，Avastin)
• 靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。 • 2019年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期 NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。对于NSCLC患者，联合 化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案 已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。对转移性CRC治 疗可显著改善患者无进展生存期PFS和中位总生存期OS ，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。联合紫 杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与IFN联用 ，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。
福建医科大学药学院
2019.10.14
靶向细胞内的信号转导分子
• 生长因子等细胞外界信号与其特异受体结合产生的刺激 通过多条信号通路向细胞内传导， 构成了细胞内纷繁 复杂的信号转导系统，共同调控着细胞的增殖、分化。
– 由磷酯酰肌醇3一激酶(P I 3 K)和其下游的蛋白激酶B(PKB／ Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-AKT-mTOR通路； – 丝苏氨酸蛋白激酶Ras和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)三级级联 激酶组成的Ras-MAPK通路； – 下游信号转导与转录激活因子STAT家族
常用抗恶性肿瘤药物作用靶点及机理ppt课件
Anticancer drugs（II）
直接破坏DNA并阻止DNA合成的药物
烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； 顺铂
Anticancer drugs（V）
干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；
Anticancer drugs（VI）
影响激素平衡的药物：
恶性肿瘤细胞 Malignant neoplasm cells
恶性肿瘤：机体细胞异常增殖失控 增殖失控 侵略性生长 转移
Cancer chemotherapy
治疗措施：
Surgical excision; Irradiation; Chemotherapy; Immunotherapy; Biological response modifiers (interferon,
糖皮质激素； 雄激素； 雌激素
嘌呤合成
嘧啶核苷酸转化
MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成
Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能
门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成
核糖核苷酸 脱氧核糖核苷酸
DNA
RNA tRNA, mRNA, rRNA
脱氧胸苷酸合成酶
dTMP
dUMP
DHFR：二氢叶酸还原酶
5-FU
返回
DNA的合成与部分药物的作用
胸苷酸合成酶 脱氧尿苷酸 5-FU 脱氧胸苷酸dTMP
核苷酸还原酶 胞苷酸CMP 羟基脲 脱氧胞苷酸dCMP
多聚酶 DNA
阿糖胞苷
腺苷酸AMP 肌苷酸IMP
鸟苷酸GMP 6-MP
脱氧腺苷酸dAMP 脱氧鸟苷酸dGMP
IL-2)
肿瘤：三种细胞
分裂增殖的细胞：大部分药物；
肿瘤靶向用药PPT课件
VEGF抑制剂在肾癌治疗中的应用
总结词
针对肾癌，VEGF抑制剂如贝伐珠单抗等可抑制肿瘤血管生成，缩小肿瘤体积，延长生存期。
详细描述
肾癌是一种血管丰富的恶性肿瘤，肿瘤的生长和扩散依赖于新生血管的形成。VEGF抑制剂如贝伐珠单抗等可与 VEGF蛋白结合，抑制肿瘤血管生成，从而缩小肿瘤体积，延长患者的生存期。
HER2阳性乳腺癌的靶向治疗
总结词
针对HER2阳性的乳腺癌，靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等可显著降低肿 瘤复发率，提高生存率。
详细描述
约20%的乳腺癌患者HER2基因过度表达，这些患者病情进展较快，预后较差。 然而，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等靶向药物可特异性地与HER2蛋白结合，抑制 肿瘤细胞的生长和扩散，显著降低肿瘤复发率，提高患者的生存率。
肿瘤靶向用药ppt课件
目 录
• 肿瘤靶向用药概述 • 肿瘤靶向用药的研发历程 • 肿瘤靶向用药的临床应用 • 肿瘤靶向用药的未来挑战与对策 • 肿瘤靶向用药的案例分享 • 总结与展望
01
肿瘤靶向用药概述
肿瘤靶向用药的定义
01
肿瘤靶向用药是指针对肿瘤细胞 特有的基因或蛋白质，设计具有 针对性的药物，以抑制或杀死肿 瘤细胞的治疗方法。
肿瘤靶向药的未来展望
随着科学技术的不断进步，肿瘤靶向药的研发将更加深入，有望发现更多的治疗靶点和治疗 策略。
未来，肿瘤靶向药将更加个性化，根据患者的基因组、蛋白质组等特征，制定个性化的治疗 方案。
同时，随着免疫治疗、基因治疗等新型治疗方法的出现和发展，肿瘤靶向药将与其他治疗方 法相结合，进一步提高肿瘤治疗的疗效和安全性。
肿瘤靶向用药的发展前景
新型靶点的发现
随着生物医学技术的不断发展， 将会有更多的新型靶点被发现， 为肿瘤靶向用药提供更多的治疗
药物靶标发现与筛选PPT课件
药物靶标发现与筛选的前景
基因组学和蛋白质组学的发展
随着基因组学和蛋白质组学技术的不断发展，将为药物靶标发现与筛选提供更广泛和深入 的视角。
人工智能和机器学习技术的应用
人工智能和机器学习技术有助于从大量数据中挖掘有用的信息，提高药物靶标发现与筛选 的效率和准确性。
免疫疗法和基因疗法的兴起
免疫疗法和基因疗法等新兴治疗方法的兴起，将为药物靶标发现与筛选提供新的方向和机 会。
案例三：代谢性疾病药物靶标发现与筛选
总结词
代谢性疾病是一类常见的慢性疾病，代谢性疾病药物 靶标发现与筛选对于代谢性疾病的治疗具有重要意义 。
详细描述
代谢性疾病药物靶标发现与筛选主要涉及代谢组学、糖 生物学和脂类生物学等领域的研究。通过对糖、脂肪、 蛋白质等代谢物质的深入研究，科学家们可以发现代谢 性疾病中关键的分子靶点，进而筛选出具有调节代谢平 衡和缓解症状的药物候选物。这些药物候选物经过临床 试验验证后，可以用于代谢性疾病治疗，降低患者的血 糖、血脂和血压水平，预防心血管疾病和糖尿病等并发 症的发生。
虚拟筛选方法
虚拟筛选方法
利用计算机模拟技术，对大规模 化合物库进行虚拟筛选，发现具 有潜在活性的小分子化合物，从
而筛选潜在的药物靶标。
数据库构建
建立大规模化合物库和靶标数据库， 为虚拟筛选提供数据基础。
分子对接模拟
利用分子对接技术，模拟小分子化 合物与靶标蛋白的相互作用，预测 其活性，进一步筛选潜在的药物靶 标。
药物靶标筛选提供依据。
基因表达谱分析
通过比较正常和疾病状态下的基 因表达谱，发现差异表达的基因，
进一步筛选潜在的药物靶标。
蛋白质组学筛选方法
蛋白质组学筛选方法
利用蛋白质组学技术，如质谱分析和 蛋白质芯片等，发现与疾病相关的蛋 白质，从而筛选潜在的药物靶标。
药物作用的基本原理PPT课件
THANKS
感谢观看
体内实验确证
在动物模型或临床试验中进一步确证药物作 用靶点的效果和安全性。
靶点验证与确证
药效学验证
通过观察药物对疾病模型的治疗效果，评估药物 作用靶点的有效性。
不良反应监测
在临床试验中密切监测不良反应的发生情况，评 估药物的安全性。
ABCD
药代动力学研究
了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程 ，分析药物与靶点的相互作用。
长期疗效与预后分析
对临床试验结果进行长期随访和预后分析，全面 评估药物作用靶点的治疗效果和预后影响。
04
CATALOGUE
药物作用的影响因素
药物因素
药物的理化性质
药物的溶解度、脂溶性、酸碱度等理化性质影响其在体内的吸收、 分布、代谢和排泄过程，从而影响药物作用。
药物的剂型
不同剂型的药物在体内的释放速度、作用时间和作用强度不同，如 缓释剂型可延长药物作用时间，而速释剂型则可迅速发挥药效。
的治疗效果。
A
B
C
D
时效性
药物的作用会随着时间的推移而发生变化 ，包括起效时间、持续时间和残留效应等 。
双重性
药物既可以治疗疾病，也可能产生不良反 应，因此使用时应权衡利弊，合理用药。
02
CATALOGUE
药物作用机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，触发一系列生物化学反应，从 而发挥药效。
受体类靶点
药物与细胞表面的受体结合，通过信号转导 影响细胞功能。
核酸类靶点
药物与核酸结合，影响基因的表达和转录。
靶点选择与确认
疾病机制研究
了解疾病的发病机制，确定关键的生物学过 程和分子靶点。
药物设计的生命科学基础 药物与生物大分子靶点的相互作用ppt课件
• 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定，使其不太易于从作用部位除去。
8
2．非共价键的相互作用——离子键
• 在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例 如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们 会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正 电荷。
• 另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质 由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也 会电离出带正电或负电的基团。
• 药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引 生成离子键。离子键相当牢固。
9
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
而使转肽酶失活。
S R C O N H
+E n zO H
N
O
C O O H
S 转 肽 酶 R C O N H
ON E n zO H
C O O H
5
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽 合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻—— 细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌 体膨胀破裂而死亡。
H2O H2O
H2O H2O
H2O
H2O H2O
13
酰胺类局部麻醉药辛可卡因 (Cinchocaine) 与受体可能发生键合的各种情况
氢键 偶极－偶极
O
离子键或者离子－偶极 疏水
H N
NH
疏水
疏水
NO
电荷转移 偶极－偶极 疏水
14
8
2．非共价键的相互作用——离子键
• 在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例 如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们 会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正 电荷。
• 另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质 由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也 会电离出带正电或负电的基团。
• 药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引 生成离子键。离子键相当牢固。
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带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
而使转肽酶失活。
S R C O N H
+E n zO H
N
O
C O O H
S 转 肽 酶 R C O N H
ON E n zO H
C O O H
5
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽 合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻—— 细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌 体膨胀破裂而死亡。
H2O H2O
H2O H2O
H2O
H2O H2O
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酰胺类局部麻醉药辛可卡因 (Cinchocaine) 与受体可能发生键合的各种情况
氢键 偶极－偶极
O
离子键或者离子－偶极 疏水
H N
NH
疏水
疏水
NO
电荷转移 偶极－偶极 疏水
14
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物PPT演示课件
西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。
3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。
2020/9/28
12
酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
2020/9/28
13
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。
2020/9/28
19
在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑
制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在
与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。
2020/9/28
20
pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。
2020/9/28
21
CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。
PKI 166--在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。
2020/9/28
5
EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
2020/9/28
6
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。
2020/9/28
12
酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
2020/9/28
13
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。
2020/9/28
19
在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑
制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在
与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。
2020/9/28
20
pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。
2020/9/28
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CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。
PKI 166--在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。
2020/9/28
5
EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
2020/9/28
6
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
靶向药物治疗 ppt课件
肿瘤细胞“抬 头”
机体免疫力彻底摧毁
肿瘤复发
ppt课件
肿瘤转移
4
靶向治疗：具有针对致癌机制特点，直接攻击致癌 病因，选择性强。
“靶向”分为三个层次：
1、针对某个器官（器官靶向） 2、针对某种类别的肿瘤细胞（细胞靶向）
3、针对肿瘤细胞里的某一个蛋白家族的某部 分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一 个基因产物进行治疗。（分子靶向）
Bcr-Abl
KIT
Glivec（伊马替尼）2002 CML（慢性粒细胞白血病） GIST
Sorafenib（索拉非尼）2005 RCC（肾细胞癌） 2008 HCC（肝细胞癌） Vandetanib（凡德他尼 ）2006 MTC（甲状腺髓样癌） Sunitinib(舒尼替尼 ) 2006 RCC GIST（胃肠间质瘤）
KRAS基因在很多癌中都发生了突变，这些突变破坏了 KRAS蛋白内在的GTPase活性，从而使得KRAS蛋白处 于持续活性状态。
ppt课件 23
在KRAS野生型转移性结直肠癌中，EGFR 靶向药物西妥昔单抗（爱必妥）能有效阻 止信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。 KRAS基因如果发生突变，就会刺激促 进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不 受上游EGFR的信号影响，影响西妥昔单 抗（爱必妥）的治疗效果。
肿瘤分子靶向药物治疗进展概述
ppt课件
1
*众所周知，恶性肿瘤严重危胁着人类的身体健康。 *其治疗成为人们关注的焦点。 *传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同
时，也往往给患者带来较大的毒副作用。
ppt课件
2
传统化疗
生长快速的肿瘤细胞
ppt课件
3
结果： 肿瘤细胞灭亡
机体很多细胞一起“陪葬”
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT
26
体外研究资料表明，C225能阻断EGF 诱导的EGFR磷酸化，并促进EGFR的 内吞降解，进而减弱下游信号通路的 传递。同时它还可以通过下调VEGF等 相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转 移。
C225与其它化疗药物还有相加或协同 作用。
2019/12/6
27
I期临床试验显示，C225能达到与 EGFR完全结合的效应。
15
喹唑啉
喹唑啉类分子能高选择性地 与EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期。
2019/12/6
16
Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 胰腺癌。
2019/12/6
5
EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
2019/12/6
6
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
2019/12/6
8
2019/12/6
9
表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。
2019/12/6
10
表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ：
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4. 药靶的意义: 药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到“一病一靶”。是高通量药
物筛选及其模型建立的基础.
5. 最成的例: 胆固醇合成抑制剂 HMG(3-羟基-3甲基戊二酸单酰)辅酶A还原酶为
流通过程中价格翻十几倍,造成药价过高。研发好药不如搞定几家医院! • 4）无证经营和超范围经营, 买卖、出租、出借许可证等屡禁不止。 • 5）零售药店和生产企业不规范。80%以上购药者会向药店销售员咨询,大多数最
后采纳其意见选药。但药店销售人员70%以上未经正规医药知识培训。销售员为 “厂家提成”而向顾客推荐高价药。 一些药企取得GMP等认证后,为节约成本和迅速获利而降低生产条件和管理。
2 药靶的条件: 与疾病相关, 有适当的化学特性和亲和力结合小分子物,在病变细
胞或组织中表达,在细胞培养体系中可通过调节靶标活性产生特定效应,在动 物模型中再现,药物在人体内有效。
3. 药靶的化学成分: 绝大多数(98%以上)为蛋白质。50%以上属G蛋白耦联受体,
丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶,锌金属肽酶,丝氨酸蛋白酶,核激素受体及 磷酸二酯酶等6个家族。
5
我国药品市场现状及存在的问题
• 我国医药业年均增长17%,在36个行业中排第18-20位,总值占GDP的3.2%. • 1）制售假劣药行为屡禁不止。生产和销售假劣药的范围和规模不断扩大。 • 2）药品虚假广告铺天盖地。夸大疗效被药企奉为营销宝典,违法率达95%。 • 3）药品购销不规范,商业贿赂严重,回扣风行。行贿受贿已是公开的秘密。药品在
误区一，对基因组药物学期盼过早。
盲目追求时髦的新概念
2000年《自然》杂志对人类基因组研究现状与展望的评述
第一阶段: 2000年测定全部DNA序列； 第二阶段: 2010年识别所有基因；
第三阶段: 2050年确定所有基因功能； 第四阶段: 2100年确定基因变异与疾病关系
”不少所谓专家学者“正根据基因变异设计药物”,短期内根本不可能.
生命科学研究新进展系列讲座
药物作用靶点与天然药物筛选
李海航, Ph.D 华南师范大学生命科学学院
一. 前言(我国药物行业存在的问题简介) 二. 药物靶,靶点或靶标 三. 药物靶标的发现 四. 基于靶标的药物设计 五. 靶点药物开发概况 六. 基于靶标的天然药物 七. 多靶点药物的开发 八. 重要疾病的靶点药物 九. 天然药物提取分离与靶点药物筛选研究
误区二，对中医药开发潜力指望太高。
死守传统和古老的概念
“中医药发展靠不断研究，而不是过头的舆论宣传”。 “中华民族的繁衍生息 靠的是中医药”、“西医治病、中医治本”、“西药有毒副作用，中药没有毒副 作用”、“西医对疑难杂症没有办法，中医有办法”。 过高指望中医不实际。“不少检查、治疗手段需要西医，中医不能相比。”
2
我国药物研究与开发
• 生命科学各领域中最薄弱,最落后,面临危机 • 西药： 到目前为止只有开发了半个(青蒿素)或一个半自主药物 • 中医药： 最古老，也最落后 • 缺乏系统的药物研究与开发体系 • 急功近利,投机取巧,夸大吹嘘等成风, ”研发”了大量无用新药,无用新药批文 • 中国工程院医药卫生学部院士秦伯益: “国家投入大幅度增长、新药苗头不断
靶向给药 (被动靶向)
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药,
长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物
我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等
中和药业
• 1．研发经费不足。全国药物研发总投入少于美国的辉瑞公司。 • 2．技术水平有限,研发团队建设不力。药物行业是技术密集型行业。
没有几个企业真正投入技术力量研发新药,无研发部门或研发部门转行。 国外药企研发人员占从业员30%,我国不到4%,且大多从事技术型改造。 • 3．主流研发机构与药企合作不成熟。研究机构重文章,企业重市场。 • 4. 宏观政策影响大,缺乏总体规划,高税收和逐年降价使企业濒临停产。 • 5. 知识产权问题日益突出。外国药企纷纷加大在中国的知识产权保护。 在国外上市的新药中几乎不可能有新药供国内药企仿制。美国、日本、 欧盟批准的新药在化合物专利、制备工艺专利、适应症专利、用法用量 专利都获得相应的保护。
误区三，传统的新药研发途径过时了。
传统新药研发途径包括: 经验积累、偶然机遇、药物普筛、综合筛选、天然物提 取、定向合成、代谢与药理研究、毒副作用、老药新用等。
现在新药研发的团队都想“一口气吃个胖娃娃”、“跨越发展”,不符合发展规 律。
很多研究人员都没有“蹲下去找靶点调研。
4
我国药物创新和研发存在的问题
6
药物研究与开发是我国 最有发展潜力的行业之一
7
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
8
靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向)
药物与病变细胞特定部位或特定分子结合来实现药物的作用。 大多是与特定细胞或蛋白有特异反应的分子或分子基团,如抗体、 单抗、蛋白受体、激素类等。
涌现,可成果寥寥无几,有国际影响的创新药一个都没有。” • 49年以来,我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个,50年代合成的二巯
基丁二酸钠和60年代开发的青蒿素。60年代至今,无一原创药诞生。 • 我国每年都有上百新药被注册,而美国、英国一年难出几例新药
3
中国工程院医药卫生学部院士秦伯益
原创药研发中存在三大误区
存在的问题: 工艺复杂,载药量少, 稳定性差, 制剂, 体内代谢, 评价 与标准, 体内生理作用等. 大量生产尚有不少问题.
9
二. 药靶 (Drug Targets)
1 药靶的定义: 存在于组织细胞内, 与疾病发生有因果关系或参与疾病发展, 与药
物相互作用,并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子
物筛选及其模型建立的基础.
5. 最成的例: 胆固醇合成抑制剂 HMG(3-羟基-3甲基戊二酸单酰)辅酶A还原酶为
流通过程中价格翻十几倍,造成药价过高。研发好药不如搞定几家医院! • 4）无证经营和超范围经营, 买卖、出租、出借许可证等屡禁不止。 • 5）零售药店和生产企业不规范。80%以上购药者会向药店销售员咨询,大多数最
后采纳其意见选药。但药店销售人员70%以上未经正规医药知识培训。销售员为 “厂家提成”而向顾客推荐高价药。 一些药企取得GMP等认证后,为节约成本和迅速获利而降低生产条件和管理。
2 药靶的条件: 与疾病相关, 有适当的化学特性和亲和力结合小分子物,在病变细
胞或组织中表达,在细胞培养体系中可通过调节靶标活性产生特定效应,在动 物模型中再现,药物在人体内有效。
3. 药靶的化学成分: 绝大多数(98%以上)为蛋白质。50%以上属G蛋白耦联受体,
丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶,锌金属肽酶,丝氨酸蛋白酶,核激素受体及 磷酸二酯酶等6个家族。
5
我国药品市场现状及存在的问题
• 我国医药业年均增长17%,在36个行业中排第18-20位,总值占GDP的3.2%. • 1）制售假劣药行为屡禁不止。生产和销售假劣药的范围和规模不断扩大。 • 2）药品虚假广告铺天盖地。夸大疗效被药企奉为营销宝典,违法率达95%。 • 3）药品购销不规范,商业贿赂严重,回扣风行。行贿受贿已是公开的秘密。药品在
误区一，对基因组药物学期盼过早。
盲目追求时髦的新概念
2000年《自然》杂志对人类基因组研究现状与展望的评述
第一阶段: 2000年测定全部DNA序列； 第二阶段: 2010年识别所有基因；
第三阶段: 2050年确定所有基因功能； 第四阶段: 2100年确定基因变异与疾病关系
”不少所谓专家学者“正根据基因变异设计药物”,短期内根本不可能.
生命科学研究新进展系列讲座
药物作用靶点与天然药物筛选
李海航, Ph.D 华南师范大学生命科学学院
一. 前言(我国药物行业存在的问题简介) 二. 药物靶,靶点或靶标 三. 药物靶标的发现 四. 基于靶标的药物设计 五. 靶点药物开发概况 六. 基于靶标的天然药物 七. 多靶点药物的开发 八. 重要疾病的靶点药物 九. 天然药物提取分离与靶点药物筛选研究
误区二，对中医药开发潜力指望太高。
死守传统和古老的概念
“中医药发展靠不断研究，而不是过头的舆论宣传”。 “中华民族的繁衍生息 靠的是中医药”、“西医治病、中医治本”、“西药有毒副作用，中药没有毒副 作用”、“西医对疑难杂症没有办法，中医有办法”。 过高指望中医不实际。“不少检查、治疗手段需要西医，中医不能相比。”
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我国药物研究与开发
• 生命科学各领域中最薄弱,最落后,面临危机 • 西药： 到目前为止只有开发了半个(青蒿素)或一个半自主药物 • 中医药： 最古老，也最落后 • 缺乏系统的药物研究与开发体系 • 急功近利,投机取巧,夸大吹嘘等成风, ”研发”了大量无用新药,无用新药批文 • 中国工程院医药卫生学部院士秦伯益: “国家投入大幅度增长、新药苗头不断
靶向给药 (被动靶向)
局部给药: 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药,
长效缓释剂或前体药物: 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物
我国研究: 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等
中和药业
• 1．研发经费不足。全国药物研发总投入少于美国的辉瑞公司。 • 2．技术水平有限,研发团队建设不力。药物行业是技术密集型行业。
没有几个企业真正投入技术力量研发新药,无研发部门或研发部门转行。 国外药企研发人员占从业员30%,我国不到4%,且大多从事技术型改造。 • 3．主流研发机构与药企合作不成熟。研究机构重文章,企业重市场。 • 4. 宏观政策影响大,缺乏总体规划,高税收和逐年降价使企业濒临停产。 • 5. 知识产权问题日益突出。外国药企纷纷加大在中国的知识产权保护。 在国外上市的新药中几乎不可能有新药供国内药企仿制。美国、日本、 欧盟批准的新药在化合物专利、制备工艺专利、适应症专利、用法用量 专利都获得相应的保护。
误区三，传统的新药研发途径过时了。
传统新药研发途径包括: 经验积累、偶然机遇、药物普筛、综合筛选、天然物提 取、定向合成、代谢与药理研究、毒副作用、老药新用等。
现在新药研发的团队都想“一口气吃个胖娃娃”、“跨越发展”,不符合发展规 律。
很多研究人员都没有“蹲下去找靶点调研。
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我国药物创新和研发存在的问题
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药物研究与开发是我国 最有发展潜力的行业之一
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药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体
现代药物筛选途径
分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
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靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 (主动靶向)
药物与病变细胞特定部位或特定分子结合来实现药物的作用。 大多是与特定细胞或蛋白有特异反应的分子或分子基团,如抗体、 单抗、蛋白受体、激素类等。
涌现,可成果寥寥无几,有国际影响的创新药一个都没有。” • 49年以来,我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个,50年代合成的二巯
基丁二酸钠和60年代开发的青蒿素。60年代至今,无一原创药诞生。 • 我国每年都有上百新药被注册,而美国、英国一年难出几例新药
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中国工程院医药卫生学部院士秦伯益
原创药研发中存在三大误区
存在的问题: 工艺复杂,载药量少, 稳定性差, 制剂, 体内代谢, 评价 与标准, 体内生理作用等. 大量生产尚有不少问题.
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二. 药靶 (Drug Targets)
1 药靶的定义: 存在于组织细胞内, 与疾病发生有因果关系或参与疾病发展, 与药
物相互作用,并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子