足月儿呼吸窘迫综合征

病因与高危因素
足月儿RDS的高危因素：病例对照研究
• 2008.01.01-2010.12.31收治的 205足月儿 RDS为病例
组，同期住院的非感染性410黄疸患儿为对照组。
• Logical回归分析:主要高危因素是胎膜早破、重症宫
内感染、选择性剖宫产、男性、妊娠期糖耐量与血
糖异常、重度窒息等。
选择性剖宫产与足月儿RDS
⑴产程发动时胎儿体内的应激激素如皮质类固醇、儿 茶酚胺等分泌显著增加，有助于促使胎儿肺成熟：选 择性剖宫产的新生儿内源性糖皮质激素水平低、影响 肺表面活性物质的合成 (有研究发现分娩启动和分娩未启动的
剖宫产新生儿脐血中糖皮质激素水平，前者为后者的5倍）。
⑵剖宫产分娩使胎儿肺液的清除机制受抑制，肺内液
蛋白等成分进入肺泡破坏表面活性物质的性质，并引起严
重的非心源性肺水肿
• 肺出血后，血液中的某些成分如血红蛋白、红细胞 等可使PS灭活。 • 胎粪污染的羊水中含有的胆盐可直接损伤肺组织。 • 羊水吸入、肺内液体增多致PS被稀释；羊水中含有 的蛋白质（为正常肺液的3倍）可导致PS失活。 • 随病程（情）进展，PS的消耗增加及婴儿对PS的需 要量增加--这一点在足月儿显得尤为明显。
性别与RDS
男性婴儿发生RDS的相对危险度是女婴的3倍。
机制尚不明确，可能与性激素的作用有关：
• 在肺泡上皮细胞膜存在多种性激素受体（包括三种
雌激素受体、两种黄体酮受体和一种雄激素受体）。
• 性激素通过与相应的受体结合而调节肺的发育和 肺功能的成熟。 • 但不同性激素的作用有所不同。
性激素对肺发育和PS合成的影响
肺透病理组织图片
足月儿RDS的发生率
既往认为该病主要见于早产儿，胎龄越小发生率越高，
如32-34周者为15%-30%，小于28周者为60%-80%。
但在临床实践中发现足月儿RDS并不少见： • Bouziri等报道近 7%的足月-近足月儿呼吸困难由急性
呼吸窘迫综合征引起（Bouziri A, Tunis Med,2007; 85:874）。
顺电化学梯度通过顶膜Na+通道进入管腔。
③Na+的吸收使顶端膜电位去极化，从而Cl-离子
通过Cl-通道进入管腔。
④由于细胞内外 Na + 离子和 Cl - 离子的移动，肺泡 腔-肺间质形成明显的渗透梯度，使水分子经上皮 细胞从肺泡腔、通过穿细胞途径和细胞旁路途径
移至致肺间质而被淋巴系统清除。
但上述因素在胎龄≥39周的患儿中同样存在，而在胎 龄满38周后实施剖宫产则RDS发生率显著降低。故他们 不足以解释剖宫产与RDS的相关性。 我们认为： 选择性剖宫产造成的医源性早产使胎龄相对较小、 PS 相对缺乏是选择性剖宫产导致足月儿RDS的主要原因。
因此，女性胎儿和新生儿肺的解剖和生理功能的发
育成熟较早，包括气管-支气管平滑肌发育较早、终
末肺泡发育较早、肺容积增加较快、肺泡Ⅰ型和Ⅱ
型上皮细胞发育较早及PS产生较早、气道阻力较低、
最大呼气流速较高、用力呼气流速较高、在肺容积
相同的情况下女婴具有较大的气体通道等。
性激素对肺发育和PS合成的影响
支气管平滑肌对不同性激素的反应性不同，雌激素可通 过以下途径发挥支气管扩张作用： • 降低细胞内Ca2+浓度：降低电压依赖性钙通道活性、抑 制 L型 Ca2+通道活性 ， 降低细胞内 Ca2+浓度 ，从而 引起 支气管平滑肌舒张。
雄性激素对肺的成熟和PS合成有抑制作用：
• 雄激素通过延迟肺成纤维细胞分泌肺成纤维细胞因
子延缓肺泡Ⅱ型细胞成熟、减少PS释放。
• 雄激素通过调节表皮生长因子和转化生长因子的信
号传导通路来抑制肺的发育成熟。
性激素对肺发育和Βιβλιοθήκη S合成的影响 雌激素可促进肺发育和PS的合成： • 雌激素可增加肺泡 Ⅱ 型细胞的数量和板层的小体形 成而促进胎儿肺的发育成熟。 • 雌激素对 PS 的各种成分，包括磷脂、卵磷脂、肺表 面活性蛋白-A与B等的合成与分泌均有促进作用。
肺液被清除的基本过程如下： ①细胞膜Na+-K+-ATP酶激活-使基底膜电位超极化，引 起细胞内外Na+-K+交换，使细胞内K+与细胞外Na+浓度 均进一步升高，从而建立起细胞内高K+和细胞外高Na+ 的化学浓度梯度。
②细胞内的 K+顺化学梯度通过基底膜 K+通道到达细胞
外，造成细胞内外较大的电化学梯度，从而使Na+离子
体过多至肺内PS浓度降低和引起低通气 （≠胸廓受压）。
⑶ 目前认为肺内液体的清除系通过肺泡上皮细胞膜 离子通道的转运而实现的：①这些通道包括Na+通道、K+
通 道 、 ATP 敏 感 性 K+ 通 道 、 Na+-K+-ATP 酶 、 水 通 道 蛋 白
（AQP）、和上皮细胞Na+通道（ENaC)等；②其中起主要作
毛细血管通透性增加、肺组织内大量白蛋白渗出，导
致胎儿肺内液体含量显著增加及肺组织塌陷，从而导
致PS合成减少及活性减低。
羊水减少与RDS
• 羊水过少时由于胎儿胸廓受到外在挤压而使肺液的 产生减少，胎儿肺内肺液的含量相当于出生后的肺 残气量，因此，肺液显著减少必将对肺的发育造成 严重不良影响。
• 正常肺泡-羊水压力梯度对维持胎肺的发育具有重要
三、遗传性表面活性物质缺乏性呼吸窘迫综合征
（hereditary surfactant deficiency respiratory distress syndrome，hsd-rds）
•遗传性PS缺乏比较少见，但与多种严重肺疾病密切相关。
•肺表面活性蛋白的四种成分 (SP-A 、 B 、 C 、 D) 的遗传缺陷与
用的是 Na+-K+-ATP 酶和上皮细胞 Na+ 通道（ ENaC) ； ③ 产道 分娩时的机械刺激、分娩应激时交感神经兴奋、糖皮质激素
与儿茶酚胺分泌增加等可刺激 Na+-K+-ATP 酶和 ENaC 活性，
从而增加对肺液的清除；而剖宫产患儿该通道活性降低，可 造成肺泡内液体潴留，引起低通气。
附：胎儿肺液的清除机制
• ARDS占足月儿RDS的绝大多数：>70%。
• 主要原因有胎膜早破、胎儿宫内感染（重症肺炎与败
血症）、重度窒息、胎粪吸入综合征、肺出血及低出生
体重等。
胎膜早破与足月儿RDS
⑴导致早产或相对早产。
⑵导致羊水减少。
⑶导致宫内感染与炎症反应：在感染-炎症反应及炎症
因子的作用下，胎儿肺微血管的完整性受到破坏、肺
• 浙江医科大学儿童医院 : 报道的 177例 RDS中，晚
期早产儿或足月儿74例（占42％）, 几乎近半。
•
（陈安,等.中华儿科杂志, 2008;46 :14)。
• 北京八一儿童医院： 2007.10-2012.09 收治足月新
生儿RDS 316 例，占收治患儿总数的3.8%。
(刘敬, 等. 中华全科医师杂志, 2013;12: 993)
常发育产生一定影响。
• 但羊水过少对肺发育的不良在足月儿 RDS 的发生机制 中可能处非主要地位。
继发性PS缺乏
重症宫内感染、窒息、胎粪吸入及肺出血等与足月儿RDS 的相关性：
•直接导致肺泡Ⅱ型细胞损伤
•引起大量炎症细胞聚集和炎症因子释放，通过介导炎症 反应而导致弥漫性肺泡损害 •上述原因引起的缺氧、酸中毒等可抑制PS的合成及功能 •上述各种致病因素导致肺泡 -毛细血管渗透性增加，血浆
• 雌激素可通过 PI3K-Akt-NO途径刺激内源性 NO合成与
释放，使NO产生增加而引起支气管舒张。 • 雌激素能够显著增强异丙肾上腺素的支气管舒张作用。
发 病 机 制
二、急性呼吸窘迫综合征（ ARDS）-即继发性RDS：
•目前认为ARDS是一种由各种致病因素引起特异性炎症
反应所导致的直接或间接肺损伤。
• Berthelot-Ricou 等报道在胎龄 36 周和 37 周选择性剖宫
产分娩者，分别有 9.4% 和 6.3% 的新生儿因严重 RDS
住院治疗（J Matern Fetal Neonatal Med, 2012;doi:10.3109/ 14767058.2012.）。
足月儿RDS的发生率
美国采用的足月儿ARDS诊断标准
1.足月新生儿，急性起病； 2.有围产期诱发因素； 3.胸片检查显示双肺呈弥漫性透过度减低； 4.需要持续正压通气 48小时以上，其中需要FiO2>0.5 至少12小时以上； 5.需要PEEP≥6 cm H2O 3天以上； 6. 除外其他原因引起的呼吸困难。
Pediatrics, 1989,83(6): 971-976
肺疾病的关系均有报道，也是足月儿致死性RDS的主要原因。
• 遗传性SP缺陷所致RDS最常见者系由SP-B基因变异 引起，系常染色体隐性遗传。 • 最常见的变异是移码变异: GAA在121密码子位置代替了
C ，即在 SP-B 基因 121 密码子 4 号位插入了纯粹的 2bp 片段
(121ins2)，从而形成不成熟的终止密码子,引起下游密码子编
• ABCA3 基因突变不仅导致 ABCA3 缺乏，还可导致
SP-B和SP-C的异常处理和正常代谢通路异常，从而 导致PS的严重异常和RDS。
诊 断 标 准
一、欧美共同会议共识（ARDS/ALI的诊断标准）
（1）急性起病； （2）动脉血氧分压/ 吸入氧浓度比值（ PaO2/FiO2）: ≤26.7 kPa为RDS；如≤40 kPa 则诊断为ALI ； （3）超声心动图无左房高压征象 ； （4）双肺无渗出性病变。
码的成熟障碍。
• 进一步研究还发现 SP-B突变基因可以正常转录，但 不能产生稳定的mRNA和SP-B蛋白，并阻断SP-C的 形成过程。
• ATP结合盒子转运体A3（ABCA3）基因突变: 是遗 传性SP缺陷导致RDS的一个少见原因。 • ABCA3是一种分子量较大的膜结合蛋白，广泛存在 于肺泡 Ⅱ 型细胞，具有磷脂的表面活性功能，参与 板层小体的形成。
足月儿（-晚期早产儿）呼吸窘迫综合征
--临床特点与诊断治疗
概
念
呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）
系指由于各种原因引起肺表面活性物质的原发或继发性 缺乏，导致由肺泡壁至终末细支气管壁嗜伊红透明膜形 成和肺不张，以至新生儿生后不久出现以进行性呼吸困 难、青紫和呼吸衰竭为主要临床表现的严重肺部疾病。
其 他 标 准
1 .胎龄≥35周； 2.急性而严重的呼吸困难，需要机械通气，且 PEEP ≥4cmH20 、Fi02≥0.5达6小时以上； 3.对氧的依赖≥48小时； 4.胸部x线检查呈弥漫性改变； 5.吸入氧浓度≥0.5时仍Pa02≤60mmHg。
Bouziri A,et al. Tunis Med, 2007,85: 874-879
杨娜,等.实用儿科临床杂志,2012; 27:604-605 Liu J, et al. Balkal Med J,2014;31:1:49-53.
分
原发性呼吸窘迫综合征
类
（idiopathic respiratory distress syndrome，IRDS)
急性呼吸窘迫综合征
（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）
遗传性表面活性物质缺乏性呼吸窘迫综合征
（hereditary surfactant deficiency respiratory distress syndrome）
发 病 机 制
一、原发性呼吸窘迫综合征（IRDS)
IRDS占足月儿RDS总数的27%，主要见于：
⑴胎龄≤38周的选择性剖宫产婴儿：近90%。 ⑵男性婴儿：是女婴的3倍。 ⑶母亲患糖尿病：母亲由于血液中高浓度的胰岛素能 拮抗肾上腺皮质激素对PS合成的促进作用。
作用：羊水显著减少后，羊水压力降低，导致肺泡 -
羊水压力梯度降低，是胎儿肺发育不良的另一重要
原因。
羊水减少与RDS
• 羊水过少还限制了肺液与羊水的交换，而羊水中的某 些成分对肺的发育成熟有重要刺激作用。 • 充足的羊水量能够保持对胎儿胸壁的机械性压迫、保 持呼吸道的正常压力梯度而有利于肺发育，羊水显著 减少则抑制胎儿、胸廓及胎肺的运动，从而对肺的正
我们建议的诊断标准
1.足月新生儿，急性起病。 2.有明确的围产期触发因素：感染、窒息、剖宫产、MAS。 3. 典型的临床表现 ：生后不久出现的进行性呼吸困难、呼气