治疗药物监测

includes pre-analytical, analytical and post-analytical phases, each with the same importance; is most often based on the specific, accurate, precise and timely determinations of the active and/or toxic forms of drugs in biological samples collected at the appropriate times in the correct containers (PK monitoring), OR can employ the measurement of biomarkers as a surrogate or end-point markers of effect (PD monitoring) e.g. concentration of an endrogenous compound, enzymatic activity, gene expression, etc. either as a complement to PK monitoring or as the main TDM tool; requires interpretation of the results, taking into account pre-analytical conditions, clinical information and the clinical efficiency of the current dosage regimen; this can involve PK-PD modeling; can potentially benefit from population PK/PD approaches possibly combined with individual pharmacokinetic forecasting techniques, or pharmacogenetic data.

生物样本是指来自健康受试者或患者的全血、血浆、血清、
尿液、唾液等。

具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多、个体差异大等 特点。

干扰物质包括激素、维生素、胆红素等内源性物质，以及 残留的衍生化试剂、药物代谢产物、联合使用的其他药物 等。
生物样本定量分析常用方法

色谱法 可完成90%药物的浓度分析
动学原理，采用现代分析手段，对血液和其他体液中
的药物浓度进行测定并取得有关参数，为临床用药科 学化、个体化、合理化提供依据，从而提高药物疗效， 避免药物中毒反应。
——《实验诊断学》
Definitions of
Therapeutic Drug Monitoring -IATDMCT
Proposed by Standards of Laboratory Practice Committee, 2003 Approved by Executive Committee, 2004 Amended by IATDMCT Executive Committee, 2011

Commonly the measurement is in a biologic matrix of a
prescribed xenobiotic, but it may also be of an
endogenous compound prescribed as replacement
therapy in an individual who is physiologically or



TDM的理论及实践基础

对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体
部位的浓度呈正比。

直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚难以做到。
血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个
可逆的平衡。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的 浓度。

实践中发现，许多药物的疗效或不良反应与血药浓度相关性明 显高于与药物剂量相关的程度。
生物介质和预期的浓度范围
实验室具备的条件，能够使用的仪器设备

优先选择色谱法
建立色谱法应考虑的内容

色谱条件的选择
色谱柱类型
常用C18柱
流动相的组成及流速
检测波长
柱温

样品处理方法
萃取、沉淀
建立一种有效方法的基本原则

准确记录标准的操作步骤; 对每一步骤进行研究，确定环境、介质、 材料、程序变化等对方法的影响程度.
患有心、肝、肾和胃肠道脏器疾患，影响药物体内代谢者；
长期用药依从性差的患者，确定是否按医嘱用药。
TDM的临床价值
——Ju-Seop Kang, Min-Ho Lee. Korean J Intern Med 2009;24:1-10
最有可能从TDM中获益的情况

没有可靠的临床证据进行疗效或毒性反应的评价，
HPLC,LC-MS,LC-MS/MS,GC,GC-MS

免疫学方法 主要用于蛋白质和多肽类药物
放免法（RIA）、酶免法（EMIT,ELISA，
CMIA）、荧光偏振免疫法（FPIA）。

微生物学方法 主要用于抗菌药物监测
生物样本测定方法的选择

借鉴文献方法，综合考虑多方面因素
待测药物的化学结构、理化性质、体内处置过程

a priori TDM:
consists
of determining the initial dose regimen to be
given to a patient, based on clinical endpoint and on
established population pharmacokineticpharmocodynamic (PK/PD) relationships. These relationships help to identify sub-populations of patients with different dosage requirements, by

-http://www.iatdmct.org/

Therapeutic drug monitoring is defined as “ the
measurement made in the laboratory of a parameter that, with appropriate interpretation, will directly influence prescribing procedures ”.
AUC (Css,av之上）
浓度
Css,max
AUC (Css,av之下）
Css,min
给药间隔时间（h)
AUC (1,t) AUC (单剂量) AUCss
小时

人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当 大的个体差异，按常规剂量给药时，有些人效果很弱或无效，而另一 些人则可能出现毒性反应。
pathologically deficient in that compound

TDM is a multi-disciplinary clinical specialty aimed at improving patient care by individually adjusting the dose of drugs for which clinical experience or clinical
血药浓度是唯一的或最重要的药效评价指标；

血药浓度与治疗效果或毒性反应的相关性良好；
治疗指数很低； 在体内主要以原形存在，较少代谢为活性代谢物。
实施TDM的必备条件

确切的量效关系，即血药浓度与临床效果 （疗效或不良反应）有良好相关性；

明确的有效血药浓度范围（窄治疗窗）； 灵敏可靠，质量可控的血药浓度测定方法；

标准曲线的高低浓度范围为线性范围，线性范围 内测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

必须用至少6个浓度建立标准曲线，最高浓度是最低浓度
的50～500倍标准曲线不包括零点。

如果实验要求的浓度范围跨度很大，可建立两条头尾相互 重叠的标准曲线；

指在样本中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、
专一地测定待分析物的能力。

色谱分析中方法的专属性是指待测成分的色谱峰与其他成
分的色谱峰之间达到基线分离。

必须提供证据，证明所测物质是待测药品的原型或特定活 性代谢物，内源性物质、其他代谢产物等不得干扰对样品 的测定。

一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方 法产生干扰。



绝大多数临床常用药物都不必进行TDM。
需要进行TDM的情况

治疗指数低，有效血药浓度范围窄；

药物动力学个体差异显著或具有非线性药动学特征的药物，
如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 怀疑药物中毒，而中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床 又不能辨别的； 治疗失败会带来严重后果者，如抗排异药；




药动学个体差异的存在是实施TDM的前提
——F. Bengtsson Ther Drug Monit , 2004, 26( 2):145-15
TDM的应用范围比较窄

血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一种生物标 志物（biomarker）； 有客观而简便的药物效应指标时，就不必进行血药 浓度测定（降糖、降压、降温）； 良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标；
utilizing demographic data, clinical findings, clinical
chemistry results, and/or, when appropriate, pharmacogenetic characteristics.

a posteriori TDM:

为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的
效能指标进行测定，测定的全过程就叫分析方法的
验证（validation of analytical methods）

效能指标也叫方法学验证参数
专属性（特异性） 标准曲线和线性范围 精密度和准确度 定量下限 样品稳定性和提取回收率
专属性（特异性、选择性）

要有明确的监测目的。
目前临床常规实施TDM的主要药物

免疫抑制剂：

环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；

抗癫痫药：

丙戊酸、苯妥英、卡马西平等；

抗菌药物：

糖肽类（如万古霉素）、氨基糖苷类；

抗肿瘤药：

甲氨蝶呤（MTX）；

抗逆转录病毒药：
方法：人体生物样本的概念
wenku.baidu.com

在空白样品中加入合并应用的药物时，其浓度应尽可能达
到临床样品的高限。

提供的色谱图至少应包括

空白生物样品色谱图 空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）

用药后生物样品色谱图
标准曲线和线性范围

通过制作标准曲线来验证测定方法的线性，并将 其作为待测样品（包括质控样品）的定量尺度。

根据所测物质的浓度与仪器响应值之间的关系， 用回归分析的方法获得标准曲线。
trials have shown it improved outcome in the general
or special populations.

It can be based on a prior pharmacogenetic, demographic and clinical information, and/or on the a posterior measurement of blood concentrations of drugs (pharmacokinetic monitoring) and/or biomarkers (pharmacodynamic monitoring)
治疗药物监测
安徽省立医院药剂科
目 录
理论与方法
流程与要点 回顾与展望
治疗药物监测－理论与方法

定义
治疗药物监测（Therapeutic
Drug Mornitoring，
TDM）又称临床药动学监测（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM），是指根据药