川芎的研究进展

川芎的研究进展
摘要
中药川芎是伞形科植物川芎的干燥根茎，气香浓，味苦辛，性辛温，归于肝、胆、心包经。

有活血行气、祛风止痛的功效，常用于月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛等。

川芎所含主要有效成分为川芎嗪和阿魏酸等，具有清除氧自由基、钙拮抗、扩血管、抗血小板聚集和血栓形成等多种作用，因此广泛应用于临床治疗。

关键词：川芎有效成分川芎嗪 TMP 神经系统损伤
1对心脑血管系统的作用
1.1 对心肌细胞的作用
川芎的化学成分川芎嗪、香兰素、大黄酚均可作用于心肌细胞膜受体，其中川芎嗪有可能作用于α受体，香兰素有可能作用于β1受体（张延妮，2004.）。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对心肌细胞是一重要促肥厚因子，川芎嗪可抑制AngⅡ对胚胎期心肌细胞ANP 和β-actin 的表达，减少心肌细胞内蛋白，特别是异常蛋白质的增多，防止心肌细胞肥大［2］。

1.2 对心肌缺血的改善
川芎嗪对大鼠心肌缺血损伤具有保护作用。

心肌缺血或缺氧使高能磷酸化合物代谢障碍，ATP的含量迅速减少，导致线粒体Ca2+-ATP酶、Ca2+、Mg2+-ATP 酶活性降低，使心肌线粒体中Ca2+含量显著升高。

川芎嗪可提高缺血心肌线粒体Ca2+-ATP酶、Ca2+，Mg2+ -ATP酶活力，稳定线粒体Ca2+含量。

还可促进缺血心肌组织中抗凋亡基因表达Bcl-2蛋白而保护线粒体的结构和功能并进而保护细胞。

1.3 对血管的作用
对血管的作用" 川芎嗪有明显抑制血管收缩作用，除了有类似的“Ca2+通道阻断剂”作用外，对大鼠胸主动脉平滑肌电压依赖性Cl-通道也有明显的抑制作用，其抑制Cl-通道，阻止Cl-外流，使细胞内电位更负，降低细胞的兴奋性，参与舒张血管平滑肌［5］。

1.4 对脑缺血的改善
缺血性脑血管病中，神经元逐渐发生凋亡。

通过对血管内皮细胞和神经细胞保护机制及血液状态的调节，川芎嗪能改善微循环，增加脑皮质血流量，促进神经功能恢复；还可以通过调节凋亡基因和促凋亡基因的表达发挥对缺血缺氧性脑损伤的保护作用。

川芎苯酞及川芎素也能改善局部缺血性脑损伤。

川芎素可使缺血大脑皮质细胞外信号调节激酶（ERKs）活化增强，明显改善神经功能缺陷和减
少脑梗死容积，从而改善缺血性损伤［1］。

1.5 对血液流变状态的影响
川芎嗪对血小板体内外聚集均有明显的抑制作用，使全血高切比粘度下降，低切比粘度、血浆比粘度、红细胞聚集指数、红细胞压积明显下降，增加红细胞变形指数［12］，对血液流变性具有良好的改善作用。

川芎哚在一定程度上也具有上述作用，但其作用较川芎嗪弱［4］。

2对中枢神经系统的影响
2.1 川芎嗪对中枢神经系统物理挤压损伤保护作用
川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP) 在中枢神经系统，震荡等损伤形式就是一种直接或间接的外力作用挤压神经组织细胞产生的损伤。

TMP 能明显改善微循环障碍，目前，临床已广泛用于治疗缺血出血性脑血管病，且取得了良好疗效。

虽然在急性中枢神经系统损伤尤其是物理性损伤中的应用并不多见，但临床资料报道，TMP 可降低急性颅脑损伤的病死率。

TMP 对神经系统外环境变化，如电解质及能量改变等的一系列病理变化均具有一定的逆转作用。

2.2 TMP对免疫介导中枢神经系统炎症性损伤中的保护（1）TMP对神经系统炎性损伤保护作用：缺血缺氧损伤所致脑组织神经元破坏可产生免疫炎性抗损伤反应，TMP能减轻局部炎性反应，抑制免疫和调节免疫作用。

TMP预处理可抑制小胶质细胞、炎症细胞活化，抑制继发单核细胞反应以及单核细胞趋化蛋白-１因子（MCP-1）；TMP 可明显降低细胞粘附因子-1（ICAM-1）的表达，由于脑缺血/再灌注后，ICAM-1表达略早于白细胞浸润，因此，在脑缺血早期提前预防性应用TMP可部分阻断免疫损伤。

TMP不仅明显降低脑缺血/再灌注引起的炎性细胞活化，抑制前炎症因子产生。

在外培养的胶质细胞中，还抑制LPS 或干扰素γ诱导的炎症，抑制前列腺素E2 产生，从而起到免疫调节作用［２］。

(2) TMP 对感染性神经系统损伤保护作用: TMP 在神经系统感染的研究很少，在颅内生长繁殖各种细菌、病毒能释放毒素，可以激活细胞表面的卵磷脂酶和蛋白酶，损伤细胞膜，炎症细胞浸润，组胺释放，血管通透性增高，进一步炎性充血、渗出，刺激脑组织产生类组织坏死性炎症反应。

TMP 能明显降低大鼠炎症渗出液中组胺、5-羟色胺的含量，推测TMP 的抗炎作用机制可能与这两个因素有关。

结核性脑膜炎在常规治疗的基础上，若加用TMP 注射液治疗结核性脑膜炎并发颅高压，可快速缓解临床症状。

另外的实验证实，TMP 对脂多糖（LPS）诱导的体外血脑屏障通透性增高具有保护作用，其机制与它能影响血脑屏障紧密连接蛋白（ZO-1）表达有关［３］。

病原学方面，目前仅在部分体外实验中证实TMP 具有一定的抑制细菌作用，但尚无体内实验证据。

故目前认为TMP 在神经系统感染性免疫的治疗中只能作为辅助用药，在抗感染药物应用的前提下，可作为改善症状应
用，而单独应用可能会因为症状减轻而延误病情诊断及治疗。

2.3 TMP对中枢神经系统损伤后功能恢复作用
临床通过颈动脉注射TMP治疗小儿脑外伤失语症取得一定疗效，并认为脑外伤后只要病情稳定越早应用颈动脉注射ＴＭＰ治疗越有利于语言功能的恢复。

TMP对大脑局灶缺血小鼠治疗后，小鼠的空间感知能力和记忆能力明显改善［４］，姚国恩等发现，在缺血性脑血管疾病发作早期对脑组织进行再灌注的同时应用TMP可改善实验动物的学习记忆障碍。

TMP对老年退行性病变阿尔采末症所致学习记忆能力障碍也有一定的逆转作用，其机制可能与提高SOD活性、降低丙二醛（MDA）含量、降低ACHE活性、降低脑组织中AB、NF-KB表达等有关。

也有学者研究认为与TMP对脑脊液中精氨酸加压素含量的影响有关［4］。

3TMP对周围神经系统的影响
3.1 TMP对周围神经性病理疼痛影响
实验研究发现，TMP可缓解疼痛，大部分研究倾向于该作用与疼痛传导有关的背根神经节Ｐ2×3受体相关。

TMP可抑制神经病理痛（CCI）大鼠的机械痛敏和热痛敏，降低CCI大鼠的L4 、L5段脊髓P2×3受体表达［5］，其机制可能与ATP受体－离子通道复合体的细胞外部分结合产生变构效应，促进P2×3受体N端磷酸化有关［3］。

3.2 TMP对周神神经药物毒性的影响
研究发现，TMP对某些抗生素的外周神经毒性（如耳毒性）具有一定的治疗作用。

通过扫描电镜发现TMP对庆大霉素而中毒豚鼠耳蜗毛细胞的倒伏以及残缺具有抑制作用；近年研究发现其抗庆大霉素耳毒性还可能与耳蜗生长相关蛋白GAP-43、凋亡基因Bcl-2 和Bax有关。

实验发现，TMP抑制豚鼠耳蜗细胞内酸性磷酸酶逸出而产生神经保护作用。

另外，TMP通过增大豚鼠耳蜗外毛细胞Ca2+ 敏感K+ 电流对链霉素耳毒性起到一定作用［5］。

这些实验结果为临床使用抗生素的同时应用TMP预防抗生素的毒副作用提供基础。

3.3 TMP对视网膜变性的保护作用
以视网膜节细胞坏死为特征的视网膜变性是一个连续的病理过程，其最终通常是视神经病变。

TMP对过氧化氢致视网膜变性具有一定保护作用，给予过氧化氢后，体外培养细胞内出现一系列变化：脂质过氧化反应增加；线粒体ROS增加，线粒体膜电位消失；神经体微管蛋白-2（MAP-2）减少，以及神经保护肽（rattin peptide）改变。

加入TMP 后明显缓解氧化应激损伤，与细胞生存密切相关的ＭAP-2和rattin peptide含量升高。

ｓｉＲＮＡ介导的MAP-2表达下调可使视网膜细胞更易损伤，rattin peptide类似物能使体外培养细胞接触过氧化氢之后，增
加细胞存活率的外分泌性神经保护肽（humanin）［5］。

4对呼吸系统的作用
4.1对哮喘的作用
川芎嗪对正常人静息外周血淋巴细胞（PBL）胞质及胞膜PKC均无明显影响，但能抑制哮喘介质诱导的PKC 活化及淋巴细胞的活化（刘先胜，2003）；还可以明显抑制哮喘大鼠气道壁Ⅲ型胶原的合成，使网状基底膜层增厚减轻，气道壁内外径比值较哮喘组增大，抑制气道重建初期纤维化（杨莉，2003）。

哮喘患者存在着TH1/TH2型细胞因子的失衡，即TH2的数目增多或功能亢进TH1; 亚群数目减少或功能降低。

川芎嗪能有效降低哮喘大鼠白介素-4（IL-4）的水平及IL-4/γ-干扰素（IFN-γ）的比例，但对IFN-γ无明显作用，故认为川芎嗪具有抑制TH2细胞亚群优势反应和调节免疫失衡的作用，对TH1细胞作用较弱［4］
4.2对缺氧-呼吸抑制的改善
脑干严重缺氧时，神经元功能严重受损，会引起呼吸抑制。

实验发现，川芎嗪可以使缺氧后脑干多处的一氧化氮合酶（nNOS）表达显著增加，明显抑制缺氧后脑干神经核团表达FOS蛋白，并可能通过这两个途径对抗缺氧引起的呼吸抑制作用，保护脑干神经元，使缺氧后出现呼吸抑制的时间明显推迟，存活时间明显延长［4］。

5 对泌尿系统和肾脏的作用
5.1 对肾脏的作用
川芎嗪对大鼠加速型抗肾小球基底膜（GBM)）抗体肾炎有保护作用，它可使胞浆和线粒体中GSH-PX、CAT、SOD( 等抗氧化酶活性增加，逐渐降低MDA 含量，保护肾功能1L-12。

狼疮肾炎外周血单个核细胞存在异常活化，其高度表达1L-12促进自身抗体合成，参与狼疮肾炎发病过程。

地塞米松、川芎嗪联用可通过下调1L-12表达而抑制自身抗体合成，从而改善1L-12对狼疮肾炎发病的不利影响（李志坚，2001）。

5.2 对消化系统的作用"
在使用NO合酶抑制剂的情况下，川芎嗪也能使毛细血管前括约肌持续舒张、真毛细血管有持续性血液灌注，提示川芎嗪可能是通过NO的作用使血管处于舒张状态。

但通过不同的给药顺序、不同的观察部位，均没有发现内源性NO参与到川芎嗪抑制肠系膜微动脉血管运动中，即川芎嗪扩血管的作用与内源性NO无关[6]，可能是通过本身“外源性NO”的作用而扩张血管
综上所述，川芎的有效成分川芎嗪和阿魏酸等具有清除氧自由基、减轻Ca2+超载、保护血管内皮细胞、扩张血管、抑制细胞凋亡和肥大、调节免疫状态、抗血小板聚集和血栓形成和影响多种细胞因子的表达等作用，从而能针对多系统、
多器官、多种病证发挥作用。

随着研究的深入，争论也不断出现，如川芎嗪是通过拮抗Ca2+，或非选择性松弛平滑肌来扩张血管，或者兼而有之；它究竟是Ca2+通道阻断剂还是激活剂，或者在二者之间存在着某种转换机制。

这些问题皆有待进一步研究解决。

另外，中药川芎价格低廉，作用广泛，临床应用安全性高，也值得更加深入地研究其作用机制。

参考文献
［1］万敬员，叶笃筠，吴萍等.川芎嗪对脂多糖诱导巨噬细胞环氧化酶-2表达和心肌细胞凋亡的影响［J］. 中国中西医结合杂志，2004，24（10）：906-11
［2］王万铁，许涛，徐正阶等.川芎嗪对缺血-再灌注损伤兔心肌线粒体结构及功能的影响［J］. 基础医学与临床，2004,24（3）:295-8
［3］邓春玉，钱卫民，阮小薇等.川芎嗪对大鼠胸主动脉平滑肌电压依赖性Cl-通道的影响［J］.中国应用生理学杂志，2002，18（3）：212-7
[4] 舒冰，周重建，马迎辉等.中药川芎中有效成分的药理作用研究进展[J].中国药理学通
报，2006,22（9）:1043~7
[5] 唐泽耀，王世龙，林原等.川穹嗪在神经系统的药代动力学及临床药效学应用研究进展[J].中国临床药理学杂志，2010,26（7）:535-538
[6] 王世龙，林原，唐泽耀等.川穹嗪在各类神经系统损伤中的保护作用及其机制研究进展[J].中国药理学通报，2010,26（4）:438-2。