阿昔洛韦

合成路线
推荐Leabharlann
一、1,3-二氧戊环(2)的制备 在反应瓶中，加人乙二醇248g(4mol)，多聚甲醛120g搅拌，缓缓 滴加浓硫酸12ml，滴毕，搅拌回流3h。冷却，加人氯化钠使饱和盐析。 分出有机层，用氢氧化钠干燥，蒸馏，收集bp74~76℃馏份，得无色液 体256g(66%)。nD20 1.4001。 二、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酸酯(3)的制备 在干燥反应瓶中，加人乙酸酐73.4g(0.72mol)，无水三氯化铁适量， 搅拌，于室温下滴加(2)44.4g(0.6mol)(约0.5h滴毕)，升温至100℃， 保温搅拌0.5h。反应毕，减压蒸馏，收集bp118~120℃/1.9kPa的馏份， 得液体(3)91g(87%)，nD25 1.4200。 三、N2-7(或9)-二乙酰鸟嘌呤(4)的制备 在干燥反应瓶中，加人鸟嘌呤核苷283g、乙酸酐1.03L(10mol)和 冰乙酸210ml (2mol)，搅拌回流1h。反应毕，减压蒸馏，回收尽乙酸 酐或乙酸。稍冷，加人乙酸乙酯600ml，搅拌回流0.5h，冷却，过滤， 用少量无水乙醇洗涤，干燥，得(4)183.3g (78%)，mp274~276℃。 四、N2-乙酰基-9-[(2-乙酰氧基)甲基]鸟嘌呤(5)的制备 在干燥反应瓶中，加人(4)200g(0.85mol)、(3)282g(1.6mol)、 对甲基苯磺酸-水合物9g(0.052mol)和甲苯1.2L，搅拌回流24h后，迅 速冷却至0℃，过滤，用乙醇200ml×3洗涤滤饼，干燥，得 (5)185.4g(69%)，mp198~201℃。 五、阿昔洛韦(1)的合成 在反应瓶中，加人(5)155g(0.5mol)，25%甲胺水溶液2.7L，于 35~37℃搅拌 0.5h。减压浓缩至干，加人乙醇350ml，搅拌，过滤， 用乙醇60ml×3洗涤，干燥，得粗品(1)，用40倍量水重结晶，活性炭脱 色，得白色粉末(1)105.8g(96.8%)。mp255~ 258℃。
用法用量
单纯疱疹病毒感染：单纯疱疹病毒性脑炎以阿昔洛韦为 首选药物，成人为每日10mg/Kg，每8h一次静脉滴注， 疗程10天。儿童（l～12岁）为6mg/Kg，每8h一次， 疗程5～7天。 其他部位（如皮肤、粘膜、生殖器等）的疱疹病毒感染 则口服阿昔洛韦200mg，每天4～5次或6mg/Kg，每 天2次，静脉滴注。骨髓移植者的疱疹病毒感染可在手 术前一周应用，术后维持5周。 免疫缺陷者的水痘-带状疱疹和巨细胞病毒感染可用阿 昔洛韦5～l0mg/Kg，每8h一次静脉滴注，5～7天为 一疗程；或口服400mg，每天4次，疗程5-10天。 慢性乙型肝炎可用10～l5mg/Kg静脉滴注，疗程30天， 或间歇应用总疗程60天。
同类药物优缺点
阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦是 似类物，都为抗病毒药物。 更昔洛韦与阿昔洛韦是同系物，其抗病毒作用 比阿昔洛韦相似，但作用更强； 伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，作用机制 与阿昔洛韦相同，在体内转化为阿昔洛韦起作 用，但生物利用度明显高于阿昔洛韦； 泛昔洛韦在体内转化为喷昔洛韦，与阿昔洛韦 作用机制相似，只是耐阿昔洛韦的单纯疱疹病 毒对泛昔洛韦仍敏感。
分 子 式 ：C8H11N5O3 分 子 量 ：225.21
通用名：阿昔洛韦
别 名：Acyclovir, 无环鸟苷，开糖环鸟苷，无环鸟嘌呤，无环鸟嘌呤核 苷，开链鸟嘌呤核苷，羟乙氧甲鸟嘌呤，Aclovir, Acyclovior， Cycloviran, Maynar, Milavir, Poviral, Viclovir, Viprel, Virmen, Virodex, Zovirax，ZyclirAcycloguanosine，ACG，ACN，W248U
适应症
1.单纯疱疹病毒感染：口服用于生殖疱疹病毒感染初发和复发 病例；对反复发作病例口服本品用作预防。注射剂用于免疫缺 陷者。初发和复发性粘膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的 预防；也用于单纯疱疹性脑炎治疗。 2.带状疱疹：口服用于免疫功能正常者带疱疹和免疫缺陷者轻 症病例的治疗。注射剂用于免疫缺陷者严重带疱疹病人的治疗。 3.免疫缺陷者水痘的治疗。 4.局部用于单纯疱疹病毒所致的早期生殖疱疹感染和免疫缺陷 者自限性粘膜皮肤单纯疱疹的初治和复发病例。 5.用其钠盐治疗急性视网膜坏死。核苷酸类抗病毒药，用于治 疗： ①单纯疱疹性角膜炎；②单疱疹；③带疱疹；④用其钠盐 治疗急性视网膜坏死。主要用于单纯疱疹病毒及带状疱疹病毒 引起的浅、深层角膜炎。
以下症状如持续存在或明显应引起注意
长期口服该品出现关节疼痛、腹泻、头痛、恶心、呕吐、晕眩（较短程用 药为多）。长期用药少见有痤疮和失眠；短程用药少见有食欲减退。注射 用药常见轻度头痛，少见多汗。该品对细胞毒性小，安全范围大。外用滴 眼剂和乳膏剂无明显不良反应。静脉给药需缓慢滴注1小时以上或连续缓 慢滴注，一般无反应。有时可见皮疹、荨麻疹、发烧等过敏反应，停药即 消退。亦有时出现头痛、恶心、低血压、血尿等不良反应。口服200— 800mg，一日5次，大量饮水也无明显反应，正常人耐受性较强。但在高浓 度快速滴注或口服大剂量的失水病人，可因该品水溶性差，输液过少析出 结晶阻塞肾小管、肾小球而造成肾功能衰竭。肾功能不正常的病人和婴儿 排泄功能低，需减量给药。静脉点滴或口服未见对骨髓有何影响。一时性 血清肌酐升高，皮疹，荨麻疹，出汗，血尿，低血压，头痛，恶心等。 ACV的不良反应较其他抗病毒药为少，多出现在血药浓度超过25mg/L时， 此时可能出现恶心、呕吐、腹部不适；大剂量快速静注后可能有尿素氮、 肌酐升高、肾小管内结晶沉淀、血尿。少数患者可出现嗜睡、谵妄、震颤 等，停药后可自愈。外用软膏偶可有局部烧灼或刺痛感。偶可发生角膜上 皮损害即弥漫性表层角膜炎。 除偶有头晕、呕吐、头痛外，口服阿昔洛韦几乎无毒，静注耐受较好，只 1%病人会发生脑病，高剂量静注可引发神经系统障碍。大剂量突击性注射， 可发生急性肾小管坏死。
阿昔洛韦
Aciclovir
阿昔洛韦是一个经典的广谱抗病毒药物， 1981年由英国葛兰素威康公司研发成 功， 属于核苷类抗病毒药物。阿普洛韦从1988 年起进入最畅销的20种药物，1992年 阿苷 洛韦已是世界最畅销的前15种药物之一，当 年全球的销售额达13.95亿美元， 占全世界 抗病毒药物市场的65％以上，1997年4月 22日阿昔洛韦在美国专利到期， 并批准做 为非专利药。
更昔洛韦 ganciclovir
更昔洛韦 ganciclovir 化学名称为：9-（1，3-二羟基-2-丙氧 甲基）鸟嘌呤 本品为一种2-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似 物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机 理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒 （CMV）编码（UL97基因）的蛋白激酶 同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞 激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸 盐。在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的 量比非感染细胞中的量高100倍，提示 本品在感染的细胞中可优先磷酸化。 预防及治疗免疫功能缺陷病人的巨细胞 病毒感染，如艾滋病患者，接受化疗的 肿瘤患者，使用免疫抑制剂的器官移植 病人。
不良反应/毒副作用
按给药方式分
1 口服可出现皮疹、荨麻疹、胃肠道反应、胆红素与某些肝酶升 高、血清肌酐与尿素增加、头痛及其他神经系统区应。 2 个别人出现精神混乱、幻觉、震颤、嗜睡，甚至惊劂和昏迷， 停药后可恢复。 3 注射给药应采用静脉缓慢滴入，不直快速推注，也不可皮下或 肌内注射。静脉注射后可发生静脉炎以及暂时性ALT升高。 4 与丙磺舒并用后，可产生排泄的竞争性抑制，使本品半衰期延 长，体内蓄积。 5 对过敏体质与精神异常者忌用，肾功不良应减少剂量（大剂量 可发生肾毒性，肾小管出现结晶而致肾小管阻塞），妊娠妇女使 用本品的安全性尚不能充分保证。 6 外用软膏可有局部的灼痛及过敏现象。偶可发生角膜上皮损害 即弥漫性角膜表层炎。
同类药物简介
泛昔洛韦 伐昔洛韦 更昔洛韦
泛昔洛韦 Famciclovir
泛昔洛韦（Famciclovir），非 处方药。泛昔洛韦（FCV）是从阿 昔洛韦（ACV）和更昔洛韦（GCV） 类似物中发现的新化合物，是根据 其药代动力学研制的前体药物，具 备抗病毒谱广的特点，药物口服后， 具有很好的生物利用度及较长的作 用时间。除抗疱疹病毒外，对乙肝 病毒也有一定的作用，药物在感染 细胞中能具有少量的FCV-IP，对乙 肝病毒DNA聚合酶形成极大的亲和 力。据国外报道，其作用与拉米夫 定相当，能抑制病毒的合成，已被 视为抗乙肝病毒的另一种药物。
用法用量
口服：治疗单纯疱疹，每天5次（或每4小时1次），每 次剂量为200mg，连用5天，2岁以下儿童减半。用于 预防单纯疱疹复发，可每天4次，每次200mg，或每 天2次，每次400mg，以后逐渐减量至每天2次 ，每 次200mg。治疗带状疱疹，可每天5次每次800mg， 连用7天。如病情严重，疗程可以长达半年。静滴：对 单纯疱疾或控制复发，按每千克体重5mg的量加至输 液中，每8小时1次，连续7天。3个月-12岁的儿童按 每平方米体表面积250mg给药，每8小时1次，连续7 天。外用：局部涂抹霜剂，每天4～6次。 滴眼液滴眼，每次1-2滴，每4～6h 1次，或每日4－6 次。眼膏涂眼，每日4～6次，愈后再用3日。
伐昔洛韦 Valaciclovir
伐昔洛韦（Valaciclovir）是鸟 嘌呤类似物类抗病毒药物，用于单 纯疱疹和带状疱疹感染。它是阿昔 洛韦的前药，在体内可转化为阿昔 洛韦。是阿昔洛韦酯化物，口服生 物利用度（约55%）显著高于阿昔 洛韦（10-20%）。在体内通过首 过效应被酯酶转化为阿昔洛韦，从 而起到抗病毒作用 。用于治疗水痘 带状疱疹及I型、II型单纯疱疹病毒 感染，包括初发和复发的生殖器疱 疹病毒感染。可用于阿昔洛韦的所 有适应症。

作用机制/靶点
阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧 核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷 酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二 种方式抑制病毒复制： ①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制； ②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合， 引起DNA链的延伸中断。
该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体 外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动 物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。该品 的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和 精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。
CA登记号：59277-89-3 商品名: 苏维乐 （Zovirax） 开发单位:20世纪60年代末到70年代初英国宝威 (BurroughsWellcome)公司开发 生产商:1981年由英国葛兰素威康(GlaxoSmithKline)公司研发成功 首次上市时间:1981年5月英国首次上市
来源 Drugs Fut 合成路线
标题 Acycloguanosine 合成方法 The reaction of benzonitrile (I) with refluxing ethylene glycol (II) gives ethylene glycol monobenzoate (III), which is chloromethylated with formaldehyde and dry HCl in CH2Cl2 affording 1-benzoyloxy-2-chloromethoxyethane (IV). The condensation of (IV) with 2,6-dichloropurine (V) by means of triethylamine in DMF yields 2,6-dichloro-9-(2benzoyloxyethoxymethyl)purine (VI), which is aminated and debenzoylated by treatment with NH3 in methanol at 95 C in a pressure vessel giving 2-chloro-9-(2hydroxyethoxymethyl)adenine (VII). The Sandmeyer reaction of (VII) with NaNO2 in acetic acid affords 2chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)hypoxanthine (VIII), which is finally amonolyzed with ammonia in methanol at 125 C in a pressure vessel. 作者 Hillier, K. 参考 Hillier, K.; Acycloguanosine. Drugs Fut 1978, 3, 11, 788 出处 Drugs Fut1978,3,(11):788
不良反应/毒副作用
按发病频率分
常见：注射部位的炎症或静脉炎、皮肤瘙痒或荨麻 疹、皮疹、发烧、轻度头痛、恶心、呕吐、腹泻、 蛋白尿、血液尿素氮和血清肌酐值升高、肝功能异 常如AST、ALT、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、总胆 红素轻度升高等。 少见：急性肾功能不全、白细胞和红细胞计数下降、 血红蛋白减少、胆固醇、甘油三酯升高、血尿、低 血压、多汗、心悸、呼吸困难、胸闷等。 罕见：昏迷、意识模糊、幻觉、癫痫、下肢抽搐、 舌及手足麻木感、震颤、全身倦怠感等中枢神经系 统症状。