4,5,6,7单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述 鲍书馨
三稿
江西科技师范大学毕业设计（论文）题目（中文）：4-氨基-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚的合成（外文）：synthesis of 4-amino-7H-pyrimidine[4,5] Indole 院（系）：化学化工学院专业：化学师范学生姓名：刘杰学号： 20100520 指导教师：阳如春2014年 4 月 2 日目录摘要 (1)1 前言 (1)2 杂环化合物在农药中的应用 (1)2.1 引言 (1)2.2 含吡啶基团的农药 (1)2.3含吡唑基团的农药 (2)2.4含嘧啶基团的农药 (2)3 杂环化合物的合成方法 (2)3.1吲哚环的合成 (3)3.2吡咯并嘧啶衍生物的合成 (4)3.2.1从吡咯环出发合成吡咯并嘧啶衍生物 (4)3.2.2从嘧啶环出发合成吡咯并嘧啶衍生物 (5)3.3总结 (6)4 实验部分 (6)4.1主要实验仪器与试剂 (6)4.2 合成路线 (7)4.3 实验内容 (7)4.3.1 2 2-三氟-N-(2-碘苯基)-乙酰胺 (1) 的合成 (7)4.3.2 2 2-氨基-3-氰基-吲哚（2）的合成 (7)4.3.3 ethyl N-3-cyano-1H-indol-2-ylformimidate（3）的合成 (8)4.3.4 4-氨基-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚的合成 (8)4.4 结果与讨论 (8)结束语 (9)参考文献 (10)ABSTRA CT (10)4-氨基-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚的合成摘要：杂环化合物广泛存在于自然界，在农药的发展中有重要的作用。
与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物。
同时通过结构改造得到各种各样的杂环化合物，其中有些可作药物、杀虫剂、除草剂、染料、塑料等。
本文重点介绍杂环化合物在农药中的应用。
同时综述了吲哚及吡咯并嘧啶杂环化合物的合成方法。
本文在这些方法的基础上，通过四步合成得到4-氨基-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚，并通过NMR、ES对其结构进行了表征。
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)合成工艺研究
4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(D M D O )合成工艺研究潘岩(信阳农林学院生物与制药工程学院,河南信阳464000)摘要:D M D O (4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)是国内国际热门的前药载体,D M D O 前药修饰在药物结构设计中经常使用,其市场需求量大㊂以碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮作为起始原料,通过酯化㊁环合制得D M D O ,并利用单因素变量法优化合成工艺㊂优化后的工艺, 三废 产生少,总产率为63.2%,是一条绿色㊁经济的工艺路线㊂关键词:D M D O ;前药;合成工艺中图分类号:R 914.2 文献标识码:A 文章编号:2095-8978(2019)03-0097-03D M D O (化学名:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,英文名称:4,5-D i m e t h y l -1,3-d i o x o l -2-o n e )是国内国际热门的前药载体㊂D M D O 可与含有羧基㊁氨基㊁磷酸基的药物拼合形成酯类前药[1]㊂D M D O 酯类前药与原药相比,可改善脂水分配系数㊁减小副作用㊁改善生物利用度㊁延长药物作用时间[2]㊂D M D O 应用广泛,比如仑氨西林,它是由抗生素氨苄西林与D M D O 拼合成酯;抗高血压药物奥美沙坦酯,是奥美沙坦的D M D O 酯类前药,于2006年在中国上市;普卢利沙星是尤利沙星的D M D O 前药[3]㊂进一步改进D M D O 合成工艺具有很大的经济价值㊂(D M D O ,4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)前药设计是药物结构修饰㊁新药研发的重要手段之一㊂文献报道的D M D O 合成方法主要有:(1)3-羟基-2-丁酮直接与光气反应制得D M D O ㊂光气是一种剧毒气体,不易得到,大量使用时存在安全隐患,而且在实验室㊁工业生产中使用光气增加了操作难度,这导致D M D O 的大规模生产受到限制[4]㊂(2)以固体光气双(三氯甲基)碳酸酯代替光气与3-羟基-2-丁酮反应㊂固体光气更加安全㊁清洁,减小了安全隐患,减少了 三废 产生[5-8]㊂(3)以碱金属醇盐为催化剂,3-羟基-2-丁酮与碳酸二甲酯反应制得D M D O ,该方法避免了光气㊁固体光气的使用,碳酸二甲酯为常用的低毒化工原料,安全可靠[9]㊂本文使用方法(3)制备D M D O ,并设计单因素实验考察反应温度㊁催化剂㊁反应溶剂㊁物料比对反应的影响㊂优化后的工艺,原料试剂廉价㊁安全㊁易得,绿色清洁, 三废 产生少,总产率为63.2%,高于文献报道值㊂合成路线1 实验部分1.1 主要仪器与试剂收稿日期:2019-04-15基金项目:河南省科技厅攻关项目(182102210531);河南省科技厅攻关项目(152102210223).作者简介:潘岩(1988 ),男,汉族,安徽阜南人,助教,硕士,研究方向:药物合成.㊃79㊃第29卷 第3期信阳农林学院学报V o l .29N o .32019年 9月J o u r n a l o f X i n y a n g A g r i c u l t u r e a n d F o r e s t r y U n i v e r s i t y S e p.2019第29卷第3期信阳农林学院学报2019年9月J H350显微热台熔点仪(上海佳航公司);B r u k e r400MH z超导核磁共振波谱仪(B r u k e r公司);质谱为T h e r m o T S Q Q u a n t u m L C/M S(美国W a t e r s公司);高效液相色谱仪A g i l e n t1100(安捷伦公司);薄层硅胶G F254(青岛海洋化工厂)㊂所用化学试剂和溶剂均为市售分析纯或化学纯㊂1.22,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成在室温下,向装有蒸馏装置㊁冷凝管㊁温度计㊁机械搅拌的四颈瓶中,依次加入800m l缩二乙二醇二甲醚㊁88g(1m o l)3-羟基-2-丁酮㊁108g(1.2m o l)碳酸二甲酯,搅拌,将2.7g乙醇钠溶于200m l缩二乙二醇二甲醚中,缓慢加至反应釜中㊂继续缓慢升温至80ħ,保温,搅拌,反应4h,同步蒸出甲醇等副产物,T L C监控反应㊂继续升高温度至120ħ,搅拌反应3h,同步蒸出甲醇等副产物,T L C监控反应㊂反应结束后,反应液冷却至室温,用浓盐酸调至p H=7,50ħ下减压浓缩,回收溶剂缩二乙二醇二甲醚750m l,残余物中有一定量的白色固体析出,将残余物转移到1000m l的大烧杯中,冷却至-5ħ,继续搅拌3h,抽滤,真空㊁45ħ干燥2h,所得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为白色晶体,得量72g,纯度为99.5%,产率为63.2%,熔点为77.5~78ħ,文献值[9]77.7~78.2ħ,E S I-M S,m/z:115[M+H]+;1H N M R(C D C l3,400MH z),δ:2.51(m,6H)㊂2单因素变量法优化合成工艺使用单因素变量法,以反应收率作为指标,考察反应过程中反应物的摩尔比㊁第一次加热温度(温度1)㊁第二次加热温度(温度2)㊁催化剂用量对反应的影响㊂2.1反应物的摩尔比对收率的影响控制其他条件相同,改变碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比,依次为1:1㊁1.2:1㊁1.4:1,随着摩尔比的增加,反应收率先增大,接着不变,因此推测反应物最佳摩尔比是1.2:1(见表1)㊂表1碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比对收率的影响摩尔比收率(%)1:140.51.2:163.21.4:163.12.2催化剂用量对收率的影响控制其他条件相同,改变乙醇钠的用量,依次为3-羟基-2-丁酮的1%㊁2%㊁3%㊁4%㊁5%,随着催化剂用量的增加,反应收率呈现出先增大,接着不变,因此推测乙醇钠的最佳用量是3-羟基-2-丁酮的3% (见表2)㊂表2催化剂的用量对收率的影响催化剂(乙醇钠)用量收率(%)1%30.52%31.63%63.24%62.95%63.52.3反应温度1对收率的影响控制其他条件相同,改变温度1,依次为40ħ㊁60ħ㊁80ħ,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度1为60ħ(见表3)㊂表3温度1对收率的影响温度1(ħ)收率(%)4015.16063.28040.52.4反应温度2对收率的影响㊃89㊃潘岩:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(D M D O)合成工艺研究控制其他条件相同,改变温度2,依次为110ħ㊁120ħ㊁130ħ,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度2为120ħ(见表4)㊂表4温度1对收率的影响温度2(ħ)收率(%)11055.512063.213060.62.5结果验证以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60ħ,温度2为120ħ,设置三批次平行试验,以反应收率为评价指标,进行结果验证,见表5㊂表5结果验证批号收率(%)20190101-162.920190101-262.720180101-363.2三个批次平均收率为62.9%,工艺重现性好,收率稳定㊂3结论最优合成工艺为:以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,原料碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60ħ,温度2为120ħ,反应总收率为63.2%,高于文献报道值[8]㊂参考文献:[1]B a n d g a r B P,S a r a n g d h a r R J,V i s w a k a r m a S,e t a l.S y n t h e s i s a n d B i o l o g i c a l E v a l u a t i o n o f O r a l l y A c t i v e P r o d r u g s o f I n d o m e t h a c i n[J].J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,2011,54(5):1191-1201.[2]B a n d g a r B P,S a r a n g d h a r R J,F r u t h o u s K,e t a l.S y n t h e s i s a n d b i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f e s t e r p r o d r u g s o f b e n z a f i b r a t e a s o r a l l y a c t i v eh y p o l i p i d e m i c a g e n t 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l-1,3-d i o x o l-2-o n e)i s t h e m o s t p o p u l a r p r o-d r u g c a r r i e r.I t i s f r e q u e n t l y u s e d i n d r u g d e s i g n.T h e m a r k e t d e m a n d o f i t i s g r e a t.U s i n g d i m e t h y c a r b o n a t e a n d3-h y d r o x y-2-b u t a n o n e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l, D M D O i s o b a t a i n e d v i a e s t e r i f i c a t i o n a n d c y c l i z a t i o n.T h e s y n t h e s i s p r o c e s s i s o p t i m i z e d b y m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s m e t h o d,t h e n w e g e t a b l u e,e c o n o m i c a n d l i t t l e i n d u s t r i a l w a s t e r o u t e,t h e t o t a l y i e l d o f i t i s63.2%.K e y w o r d s:D M D O;p r o-d r u g;s y n t h e s i s p r o c e s s㊃99㊃。
2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的合成工艺研究
长春师范大学学报Journal of Changchun Normal University 第39卷第12期Vol.39 No.122020年12月Dec.20202,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的台成工艺研究张恩立，王杰，陈飞剑，王章翠(蚌埠医学院，安徽蚌埠233030)［摘 要］以丙二腈和硝酸胍等为原料，经环合、亚硝化和还原三步反应合成2,4,5,6 -四氨基卩密啶 硫酸盐，并对其中间体2,4,6 -三氨基-5 -亚硝基密啶的合成工艺进行了考查。
该工艺用锌粉代 替了价格昂贵的还原剂雷尼鎳,成本低、操作简便、安全环保，可为2,4,5,6 -四氨基密啶硫酸盐的 工业化规模生产提供参考。
［关键词］2,4,5,6-四氨基密啶；2,4,6-三氨基-5 -亚硝基密啶;合成［中图分类号］R914.5 ［文献标志码］A ［文章编号］2095 -7602(2020)12 -0103 -032,4,5,6 -四氨基密啶硫酸盐是合成抗肿瘤药物甲氨蝶吟和氟达拉滨的中间体。
甲氨蝶吟为叶酸类抗肿 瘤药,主要用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、肝癌等肿瘤以及移植后排异反应、皮肌炎、系统性红斑狼 疮等自身免疫相关疾病［1-4］;氟达拉滨对B 细胞慢性淋巴细胞白血病有显著疗效［5-6］ °目前报道的2,4,5,6 -四氨基密啶的合成方法主要有以下两种：(1)先以丙二腈和硝酸胍为原料制得2, 4,6-三氨基密啶,再将其5位硝化，所得的2,4,6-三氨基-5 -亚硝基密啶经雷尼镍还原得到2,4,5,6 -四 氨基密啶［7］；(2)用2-氧基乙酸乙酯和尿素为原料，经环合反应制得2,6-二氨基-4 -羟基密啶，产物经亚 硝化、还原得2,5,6 -三氨基-4 -羟基密啶,继而将羟基部位氯化和氨化得到2,4,5,6 -四氨基密啶［8］°综合比较以上两条合成路线，路线一所用还原剂雷尼镍价格昂贵且易着火，工业风险比较大;路线二合成 步骤较多，需要加压，对设备要求较高,危险系数大。
3-取代吲哚衍生物的合成研究
2020.22科学技术创新3-取代吲哚衍生物的合成研究刘雨馨史哲毅陈冬生*（南京医科大学康达学院，江苏连云港222000）吲哚衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界中。
吲哚衍生物具有重要的生物活性，在医药中有广泛的应用，可以合成抗癌、抗氧化、镇痛、褪黑激素等药物。
吲哚母核的定向构筑及其官能化对于发展有机合成方法学和药物化学具有重要意义。
有关吲哚的合成研究一直经久不衰，新的应用领域以及合成方法在不断地被开发出来。
从早期费舍尔法合成吲哚类化合物,到近来通过过渡金属催化的交叉脱氢偶联反应，通过C-H 官能团化构建吲哚，多组分反应构建吲哚类化合物，以及其他方法构建吲哚类化合物。
由于许多3-取代吲哚天然产物和相应具有生物活性化合物重要骨架的构筑,其合成方法的研究格外令人注目。
13-取代吲哚衍生物合成分析2018年，林伟[1]等设计了一个以取代苯甲酰甲醛水合物、取代苯胺和4-羟基香豆素为原料，在微波辐射下，选取反应条件：EtOH/H 2O （V:V ＝1:1）为溶剂、0.2equiv.的三氟乙酸为催化剂、反应温度90℃、反应时间40min ，进行三组分反应构建一系列官能团化的3-取代吲哚衍生物，此时产率最高，可达67%。
该反应原料易得、操作简单、原子经济性高，为3-取代吲哚衍生物的合成提供了有效的方法。
图12005年，闵真立[2]等在实验室通过以吲哚酮、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、N,N-二甲基甲酰胺为原料，用585W 的微波辐射6min 的方法合成3-取代吲哚酮类衍生物，最终产率为90%，而以乙醇作溶剂、哌啶作催化剂的传统方法，反应需5h ，产率为78%，这说明了在微波辐射条件下，吲哚酮和芳香醛不需要任何催化剂即可顺利反应，且本法具有操作简便、反应时间短和产率高等优点。
图22019年，Palak Jain [3]等在文献上报道了一种合成3-取代吲哚衍生物的有效方法，即通过NaH 和溶剂二甲基甲酰胺（DMF ）的介导的来实现吲哚衍生物的N-1烷基化。