4,5,6,7单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述 鲍书馨
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3 6-氟吲哚-2-酮的合成 以 2 , 5-二硝基苯(10)为原料 , 按路线 3 的方
法 , 得到 6-氟吲哚-2-酮(3)[ 11] 。 以 6-氟靛红(43)为原料 , 按路线 8 方法制备
得到 6-氟吲哚-2-酮(3)[ 22] 。 以 4-氟苯乙酸(49)为原料 , 按线路 10 方法制
[ 7] ZENG Qing-bing , ALLEN J G , BOURBEAU M P, et al.Thia-
zole compounds and methods of use :WO , 2 007 084 391[ P] .
2007-07-26 .
[ 8] TANG Peng-cho , SUN Li ,MCMAHON G , et al .3-(Cyclohex-
路线 3
先对 3-氟-2-甲基苯胺(22)经(Boc)2O(二碳酸 二叔丁酯)保护氨基得化合物(25), 与异丁基锂形 成锂盐(28), 通入 CO2 后得 6-氟-2-叔丁氧甲酰氨 基苯乙酸(31), 化合物 31 在酸性条件下脱除氨基 保护基并环合 , 得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[ 12] 。 此方 法也可用 来制备 5-氟吲哚-2-酮(2)、7-氟吲哚-2酮(4)。
4 、5 、6 、7 单氟代吲哚-2-酮在现代医药化工业 中有着相当重要的作用 , 可以作为多种药物的中 间体 。例如 , 4-氟吲哚 2-酮(1)可以作为孕酮受体 拮抗剂[ 1] 、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂[ 2] 的 中间体 ;5-氟吲哚-2-酮(2)应用于单胺再摄取抑制 剂[ 3] 、酪氨酸蛋白激酶抑制剂[ 4] 等的合成 ;6-氟吲 哚-2-酮(3)可以用于合成 Eg 5 驱动蛋白模型[ 5] 及 CXCR3 对抗物[ 6] ;7-氟吲哚-2-酮(4)可以作为合成 蛋白激酶 B 抑制剂[ 7] 的中间体 , 也可用于合成酪 氨酸激酶抑制剂[ 8] 等 。鉴 于氟代吲哚-2-酮在医 药化工中的重要作用 , 研究它们的合成工艺具有 一定的市场前景 。 本文对 4 、5 、6 、7-单 氟代吲哚2-酮的合成路线进行了综述 。
用下反应得到 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 23] 。
路线 12
5 展望 随着农药与医药产品向杂环类发展 , 将越来
越多地开发和使用含吲哚酮类化合物 。 由于我国 萤石储量丰富 , 因而是世界含氟药物和中间体产 量最大的国家之一 , 有 80 %以上的含氟中间体供 应出口 。
本文对 4 、5 、6 、7 单氟代吲哚酮的合成方法进 行了综述 , 通过对各种合成方法的介绍 , 为以后的 氟代吲哚酮研究提供了不少经验 。 氟代吲哚酮由 于自身的活性 , 也将越来越多的作为医药化合物 中间体被使用 。
[ 11] FONG A , HANNAN A .Heterocylic families of compounds
for the modulation of tyrosine protein kinase :WO , 9 948 868
[ P] .1999-09-30.
[ 12] GONTCHAROV A V , POTOSKI J R .Process for the prepa-
参考文献 :
[ 1] FENSOME A , MCCOMAS C C , MELENSKI E G , et al.Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives, their preparation as contraceptives and treating hormone-related conditions:US , 2 006 030 717[ P] .2006-0209 .
法制备得 7-氟吲哚-2-酮(4)。 以 1 , 6-二氟-2-硝基苯(11)为原料 , 按路线 3
方法制备得 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 11] 。 以 2-氟苯胺(37)为原料 , 按照路线 6 方法制
备得 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 20] 。 2-(2-氨基-3-氟苯)乙酰肼(50)在无机酸的作
4、5 、6、7 单氟代吲哚-2-酮结构式
1 4-氟吲哚-2-酮的合成 2-(2-氟-6-硝基苯)乙酸(5)在酸 性条件催化
氢化 还 原 , 再 经 环 合 后 , 得 到 4-氟 吲 哚-2-酮 (1)[ 9] 。 此 法亦 可用 来制 备 7-氟 吲哚-2-酮(4)。 (路线中 Tosyl 指的是对甲苯磺酰氯)。
摘要 :氟代吲 哚-2-酮多用于 现代医药化 工业中 , 可以作 为多种药物 重要中间体 。 经过文献 查阅 , 综 述了吲哚 酮 4、5、6、7 位置氟取代化合物的合成方法 , 一共给出 12 条路线 。 关键词 :氟代吲哚酮 ;合成 ;工艺 中图分类号 :O626 文献标识码 :A 文章编号 :0258-3283(2009)11-0900-03
鲍书馨等 :4 、5、6、7 单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
901
2 5-氟吲哚-2-酮的合成 5-氟吲哚(34)与吡啶 、溴素及溴化氢形成的
三溴化 吡 啶 反 应 得 5-氟-3 , 3-二 溴-2-吲 哚 酮 (35), 化合物 35 经钯催化氢化还原得 5-氟吲哚-2酮(2)[ 13] 。
路线 7
5-氟靛红(42)经水合肼还原得 5-氟吲哚-2-酮 (2)[ 17] 。 此法还可用来制备 6-氟吲哚-2-酮(3)、7氟吲哚-2-酮(4)。
路线 8
5-氟靛红(42)的合成可采用 4-氟苯胺(36)为 起始原料 , 经水合氯醛酰化后与盐酸羟胺肟化 , 得
路线 11
以 5-氟-2-甲基苯胺(23)为原料 , 按路线 4 合 成得到 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 21] 。
ceptor antagonists, contraceptive regimens, and kits:US, 2 006
009 509[ P] .2006-01-12 .
[ 10] LUK , K C, MICHOUD C , MISCHKE S G .4 , 5-Azolo-oxin-
dolesΒιβλιοθήκη BaiduWO , 0 035 920[ P] .2000-06-22.
DO I :10.13822/j .cnki .hxsj .2009.11.011 9 00
化 学 试 剂
2009 年 11 月
化学试剂 , 2009 , 31(11), 900 ～ 902 ;954
4 、5 、6 、7 单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
鲍书馨 , 方正＊ , 韦萍
(南京工 业大学 制药与生命科学学院 , 江苏 南京 210009)
路线 6
邻硝基苯 乙酸(40)经锌催 化氢化后 环合得 N-羟基-2-吲哚酮(41)[ 15] , 化合物 41 经氟化试剂 三氟化二乙氨基硫(DAST)氟代得 5-氟吲哚-2-酮 (2)[ 16] 。
路线 10
4-氟苯胺(36)经酰氯化得到 N-(4-氟苯基)氯 乙酰胺(48), 再用 Lewis 酸进行分子内 F-C 反应 , 得 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 18] 。
[ 2] LUK K C , MICHOUD C, MISCHKE S G .Preparation of 4, 5azolooxindoles as cyclin-dependent kinase inhibitors :WO , 2 000 035 920[ P] .2008-06-22.
[ 3] MAHANEY P E , HEFFERNAN G D, COGHLAN R D , et al. Phenylaminopropanol derivatives as monoamine reuptake inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of disease ameliorated by monoamine reuptake :US , 2 007 072 897[ P] .2007-03-29.
路线 5
4-氟苯胺(36)和次氯酸叔丁酯作用后 , 与 2甲硫基乙酸乙 酯环合得 5-氟-3-甲硫 基-2-吲哚酮 (38), 化合物 38 经 Raney 镍催化氢化还原得 5-氟 吲哚-2-酮(2)[ 14] 。 此法也可用来制备 7-氟 吲哚2-酮(4)。
路线 9
3-氟苯乙酸(47)在浓硫 酸和浓硝酸下硝化 , 生成 2-(5-氟-2-硝基苯)乙酸(20), 氢化还原后 , 环 合得到 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 20] 。此法还可以用来制 备 6-氟吲哚-2-酮(3)。
[ 5] VENNEMANN M , BAER T , BRAUNGER J , et al .Indolopyridines as eg5 kinesin modulators:WO , 2 007 096 395[ P] . 2007-08-03 .
[ 6] COLLINS T L ,MEDINA J C , XU Feng , et al .CXCR3 antagonists:WO , 2 007 062 175[ P] .2007-05-31.
anoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase in-
hibitors :US , 6 114 371[ P] .2000-09-05 .
[ 9] GARY S , GINGER D C , ANDREW F , et al.Progesterone re-
ration of indolin-2-one derivatives useful as PR modulators:
WO , 2 008 021 422[ P] .2008-02-21.
2 , 3-二氟苯胺(8)经过氧化得到 1 , 2-二氟-3硝基苯(12), 化合物 12 与丙二酸二甲酯在强碱作 用下反应 , 生成 2-(2-氟-6-硝基苯基)丙二酸二甲 酯(16), 在酸性条件下水解后脱羧 , 生成 2-(2-氟6-硝基苯)乙酸(5), 最后环合得到 4-氟吲哚-2-酮 (1)[ 11] 。 此方法也可用来制备 5-氟吲哚-2-酮(2)、 6-氟吲哚-2-酮(3)、7-氟吲哚-2-酮(4)。
路线 1
2-氟-6-硝基苯乙腈(7)在酸性条件下水解后 , 经 钯碳还原硝基 , 再环合得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[ 10] 。
路线 2
路线 4
收稿日期 :2008-12-01
作者简介 :鲍书馨(1986-), 女 , 江苏 南京人 , 硕 士生 , 主要 从 事药物合成和有机化学研究 。
第 31 卷第 11 期
N-(4-氟苯基)-2-肟乙酰胺(45), 接着在浓硫酸中 环合得到 5-氟靛红(42)[ 18] 。
以 2 , 4-二氟硝基苯(13)为原料 , 按路线 3 的 方法得到 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 11] 。 其中 , 2-(5-氟-2-
硝基苯基)丙二酸二甲酯(17)还可以经钯催化氢
化后环合得 5-氟-3-甲氧羰基-2-吲哚酮(46), 3 位 酯基水解后脱羧得 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 19] 。
[ 4] DENG Bing-chu , BIE Ping-yan.Preparation of 2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors for medical use :WO , 2 007 085 205[ P] .2007-08-02.
备得到 6-氟吲哚-2-酮(3)[ 20] 。
5-氟靛红的合成路线
4 7-氟吲哚-2-酮的合成 以 2-(3-氟-6-硝基苯)乙酸(6)为原料 , 按路线
1 法制备得 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 9] 。
以 2-氟-6-甲基-苯胺(24)为原料 , 按路线 4 方
9 02
化 学 试 剂
2009 年 11 月
法 , 得到 6-氟吲哚-2-酮(3)[ 11] 。 以 6-氟靛红(43)为原料 , 按路线 8 方法制备
得到 6-氟吲哚-2-酮(3)[ 22] 。 以 4-氟苯乙酸(49)为原料 , 按线路 10 方法制
[ 7] ZENG Qing-bing , ALLEN J G , BOURBEAU M P, et al.Thia-
zole compounds and methods of use :WO , 2 007 084 391[ P] .
2007-07-26 .
[ 8] TANG Peng-cho , SUN Li ,MCMAHON G , et al .3-(Cyclohex-
路线 3
先对 3-氟-2-甲基苯胺(22)经(Boc)2O(二碳酸 二叔丁酯)保护氨基得化合物(25), 与异丁基锂形 成锂盐(28), 通入 CO2 后得 6-氟-2-叔丁氧甲酰氨 基苯乙酸(31), 化合物 31 在酸性条件下脱除氨基 保护基并环合 , 得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[ 12] 。 此方 法也可用 来制备 5-氟吲哚-2-酮(2)、7-氟吲哚-2酮(4)。
4 、5 、6 、7 单氟代吲哚-2-酮在现代医药化工业 中有着相当重要的作用 , 可以作为多种药物的中 间体 。例如 , 4-氟吲哚 2-酮(1)可以作为孕酮受体 拮抗剂[ 1] 、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂[ 2] 的 中间体 ;5-氟吲哚-2-酮(2)应用于单胺再摄取抑制 剂[ 3] 、酪氨酸蛋白激酶抑制剂[ 4] 等的合成 ;6-氟吲 哚-2-酮(3)可以用于合成 Eg 5 驱动蛋白模型[ 5] 及 CXCR3 对抗物[ 6] ;7-氟吲哚-2-酮(4)可以作为合成 蛋白激酶 B 抑制剂[ 7] 的中间体 , 也可用于合成酪 氨酸激酶抑制剂[ 8] 等 。鉴 于氟代吲哚-2-酮在医 药化工中的重要作用 , 研究它们的合成工艺具有 一定的市场前景 。 本文对 4 、5 、6 、7-单 氟代吲哚2-酮的合成路线进行了综述 。
用下反应得到 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 23] 。
路线 12
5 展望 随着农药与医药产品向杂环类发展 , 将越来
越多地开发和使用含吲哚酮类化合物 。 由于我国 萤石储量丰富 , 因而是世界含氟药物和中间体产 量最大的国家之一 , 有 80 %以上的含氟中间体供 应出口 。
本文对 4 、5 、6 、7 单氟代吲哚酮的合成方法进 行了综述 , 通过对各种合成方法的介绍 , 为以后的 氟代吲哚酮研究提供了不少经验 。 氟代吲哚酮由 于自身的活性 , 也将越来越多的作为医药化合物 中间体被使用 。
[ 11] FONG A , HANNAN A .Heterocylic families of compounds
for the modulation of tyrosine protein kinase :WO , 9 948 868
[ P] .1999-09-30.
[ 12] GONTCHAROV A V , POTOSKI J R .Process for the prepa-
参考文献 :
[ 1] FENSOME A , MCCOMAS C C , MELENSKI E G , et al.Progesterone receptor modulators comprising pyrrole-oxindole derivatives, their preparation as contraceptives and treating hormone-related conditions:US , 2 006 030 717[ P] .2006-0209 .
法制备得 7-氟吲哚-2-酮(4)。 以 1 , 6-二氟-2-硝基苯(11)为原料 , 按路线 3
方法制备得 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 11] 。 以 2-氟苯胺(37)为原料 , 按照路线 6 方法制
备得 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 20] 。 2-(2-氨基-3-氟苯)乙酰肼(50)在无机酸的作
4、5 、6、7 单氟代吲哚-2-酮结构式
1 4-氟吲哚-2-酮的合成 2-(2-氟-6-硝基苯)乙酸(5)在酸 性条件催化
氢化 还 原 , 再 经 环 合 后 , 得 到 4-氟 吲 哚-2-酮 (1)[ 9] 。 此 法亦 可用 来制 备 7-氟 吲哚-2-酮(4)。 (路线中 Tosyl 指的是对甲苯磺酰氯)。
摘要 :氟代吲 哚-2-酮多用于 现代医药化 工业中 , 可以作 为多种药物 重要中间体 。 经过文献 查阅 , 综 述了吲哚 酮 4、5、6、7 位置氟取代化合物的合成方法 , 一共给出 12 条路线 。 关键词 :氟代吲哚酮 ;合成 ;工艺 中图分类号 :O626 文献标识码 :A 文章编号 :0258-3283(2009)11-0900-03
鲍书馨等 :4 、5、6、7 单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
901
2 5-氟吲哚-2-酮的合成 5-氟吲哚(34)与吡啶 、溴素及溴化氢形成的
三溴化 吡 啶 反 应 得 5-氟-3 , 3-二 溴-2-吲 哚 酮 (35), 化合物 35 经钯催化氢化还原得 5-氟吲哚-2酮(2)[ 13] 。
路线 7
5-氟靛红(42)经水合肼还原得 5-氟吲哚-2-酮 (2)[ 17] 。 此法还可用来制备 6-氟吲哚-2-酮(3)、7氟吲哚-2-酮(4)。
路线 8
5-氟靛红(42)的合成可采用 4-氟苯胺(36)为 起始原料 , 经水合氯醛酰化后与盐酸羟胺肟化 , 得
路线 11
以 5-氟-2-甲基苯胺(23)为原料 , 按路线 4 合 成得到 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 21] 。
ceptor antagonists, contraceptive regimens, and kits:US, 2 006
009 509[ P] .2006-01-12 .
[ 10] LUK , K C, MICHOUD C , MISCHKE S G .4 , 5-Azolo-oxin-
dolesΒιβλιοθήκη BaiduWO , 0 035 920[ P] .2000-06-22.
DO I :10.13822/j .cnki .hxsj .2009.11.011 9 00
化 学 试 剂
2009 年 11 月
化学试剂 , 2009 , 31(11), 900 ～ 902 ;954
4 、5 、6 、7 单氟代吲哚-2-酮的合成工艺综述
鲍书馨 , 方正＊ , 韦萍
(南京工 业大学 制药与生命科学学院 , 江苏 南京 210009)
路线 6
邻硝基苯 乙酸(40)经锌催 化氢化后 环合得 N-羟基-2-吲哚酮(41)[ 15] , 化合物 41 经氟化试剂 三氟化二乙氨基硫(DAST)氟代得 5-氟吲哚-2-酮 (2)[ 16] 。
路线 10
4-氟苯胺(36)经酰氯化得到 N-(4-氟苯基)氯 乙酰胺(48), 再用 Lewis 酸进行分子内 F-C 反应 , 得 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 18] 。
[ 2] LUK K C , MICHOUD C, MISCHKE S G .Preparation of 4, 5azolooxindoles as cyclin-dependent kinase inhibitors :WO , 2 000 035 920[ P] .2008-06-22.
[ 3] MAHANEY P E , HEFFERNAN G D, COGHLAN R D , et al. Phenylaminopropanol derivatives as monoamine reuptake inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of disease ameliorated by monoamine reuptake :US , 2 007 072 897[ P] .2007-03-29.
路线 5
4-氟苯胺(36)和次氯酸叔丁酯作用后 , 与 2甲硫基乙酸乙 酯环合得 5-氟-3-甲硫 基-2-吲哚酮 (38), 化合物 38 经 Raney 镍催化氢化还原得 5-氟 吲哚-2-酮(2)[ 14] 。 此法也可用来制备 7-氟 吲哚2-酮(4)。
路线 9
3-氟苯乙酸(47)在浓硫 酸和浓硝酸下硝化 , 生成 2-(5-氟-2-硝基苯)乙酸(20), 氢化还原后 , 环 合得到 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 20] 。此法还可以用来制 备 6-氟吲哚-2-酮(3)。
[ 5] VENNEMANN M , BAER T , BRAUNGER J , et al .Indolopyridines as eg5 kinesin modulators:WO , 2 007 096 395[ P] . 2007-08-03 .
[ 6] COLLINS T L ,MEDINA J C , XU Feng , et al .CXCR3 antagonists:WO , 2 007 062 175[ P] .2007-05-31.
anoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase in-
hibitors :US , 6 114 371[ P] .2000-09-05 .
[ 9] GARY S , GINGER D C , ANDREW F , et al.Progesterone re-
ration of indolin-2-one derivatives useful as PR modulators:
WO , 2 008 021 422[ P] .2008-02-21.
2 , 3-二氟苯胺(8)经过氧化得到 1 , 2-二氟-3硝基苯(12), 化合物 12 与丙二酸二甲酯在强碱作 用下反应 , 生成 2-(2-氟-6-硝基苯基)丙二酸二甲 酯(16), 在酸性条件下水解后脱羧 , 生成 2-(2-氟6-硝基苯)乙酸(5), 最后环合得到 4-氟吲哚-2-酮 (1)[ 11] 。 此方法也可用来制备 5-氟吲哚-2-酮(2)、 6-氟吲哚-2-酮(3)、7-氟吲哚-2-酮(4)。
路线 1
2-氟-6-硝基苯乙腈(7)在酸性条件下水解后 , 经 钯碳还原硝基 , 再环合得到 4-氟吲哚-2-酮(1)[ 10] 。
路线 2
路线 4
收稿日期 :2008-12-01
作者简介 :鲍书馨(1986-), 女 , 江苏 南京人 , 硕 士生 , 主要 从 事药物合成和有机化学研究 。
第 31 卷第 11 期
N-(4-氟苯基)-2-肟乙酰胺(45), 接着在浓硫酸中 环合得到 5-氟靛红(42)[ 18] 。
以 2 , 4-二氟硝基苯(13)为原料 , 按路线 3 的 方法得到 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 11] 。 其中 , 2-(5-氟-2-
硝基苯基)丙二酸二甲酯(17)还可以经钯催化氢
化后环合得 5-氟-3-甲氧羰基-2-吲哚酮(46), 3 位 酯基水解后脱羧得 5-氟吲哚-2-酮(2)[ 19] 。
[ 4] DENG Bing-chu , BIE Ping-yan.Preparation of 2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors for medical use :WO , 2 007 085 205[ P] .2007-08-02.
备得到 6-氟吲哚-2-酮(3)[ 20] 。
5-氟靛红的合成路线
4 7-氟吲哚-2-酮的合成 以 2-(3-氟-6-硝基苯)乙酸(6)为原料 , 按路线
1 法制备得 7-氟吲哚-2-酮(4)[ 9] 。
以 2-氟-6-甲基-苯胺(24)为原料 , 按路线 4 方
9 02
化 学 试 剂
2009 年 11 月