第十一章天然产物全合成实例

(3) 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应：
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(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
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以下为一条除虫菊酸的合成路线
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11.2 紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药, 已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上 市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的 抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主
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由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的 含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期 极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法， 例如： 〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
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(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：
本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读 者更深人体会所学的知识 。
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除虫菊酸的合成
除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜 酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。 1950年左右，在非洲大量种植除虫菊．并研究其作为 杀虫剂的机理。其主要 有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：
要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的
生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再 生。
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紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
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11.3 青蒿素的合成
青蒿素(artemisinin)是1972年我国科学工作者从中药
青蒿(菊科植物黄花蒿artemisia anuuaL)中提山的具有高 效、速效和低毒的抗疟新药。1976年测定了青蒿素的化 学结构。它是一个含过氧基闭的新型倍半萜内酯，所包含 的5个氧原子都排列在分子的同一侧，从C12开始，经C5
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11.3.3 青蒿素的化学性质
青蒿素的化学结构特殊，在进行化学反应时，常会发生 一些不寻常的反应。 青蒿素用酸处理事,生成顺式内酯,其C7上 取代基已被 证明发生了异构化.青蒿素用K2CO3处理时,生成α -环氧反 式内酯和过氧化物.而从青蒿氢化所得的去氧青蒿素用 10%KOH处理,生成α ,β 不饱和酮内酯,其内酯是顺式结构. 青蒿素的内酯羰基能被NaBH4还原,生成半缩醛,其过氧基 团不受影响. 青蒿素的许多衍生物的抗疟活性远比青蒿素高。
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11.2.2 紫杉醇的化学合成 (1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。 尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。
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Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， 该药目前在法国进行临休试验. 紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相 比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇 的收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这 样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
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尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
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合成过程的最后．在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素 (rose bengal)为光敏剂，在-78度和高压汞灯下通氧，接 着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇酮和 醇醛缩合并内酯化即得目标产物——青蒿素。最后两步(r 与s)产率为28%。
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这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快， 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因 而不污染环境。 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟 除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都 是化学合成的产品：
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11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的 试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够 量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分 解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲 酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射 分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结 果于1971年首次发表.
到C6形成了一条C-O -C-OC-O-O-C的碳氧长链。原子间
距是短长交替、有一个过氧基团：
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在青蒿素约分子中，过氧基团的存在就是抗疟活性所必 需的、而C-O键的这种交替排列和它的抗疟性也有一定的 关系。从青蒿素中，分离得到12个倍半萜类化合物，均 为一类新的杜松烷(cadinane)倍半花萜。其结构特点是A、 B环为α -顺式并联，异丙苯与桥头氢呈反式。
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11.3.2 青蒿素的生物合成
由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂，因而对于青
蒿素 这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具复
杂性。倍半萜内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠成 倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥的双倍半萜内 酯过程。从Akhila等通过放射性元素示踪法对青蒿素的生 物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成途径如下
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1994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇 的全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登 上了一个新的台阶。 Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟 脑为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的 化合物，以便形成C环：
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尽管Holton和Nicolaou研究组相继完成的紫杉醇全合成 工作十分出色，但由于紫杉醇的合成路线太长而不会有商 业价值。另外一些科学家仍在寻找其他的路线，
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(3)紫杉醇的构效关系如图114-1所示
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利 用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选 则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
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(2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即
由A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A
环和C环会聚合成ABC环：
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11.3.1 青蒿素的化学合成
因为青蒿素的分子是由过氧基团组成的一个缩酮内酯。 经反合成分折。烯醇甲醚与酮酸甲酯是合成的关键化合物， 利用光氧化反应可把过氧基引入七员环的C6位，这是合 成中的关键反应：
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内(R)—香草醛出发的全合成：
图所示:
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从法尼基 焦磷酸出发，经牦牛儿问架(germacrane)、双 氢木香交酯(dihydro—costunodile)、杜松烯内酯 (cardinano1ide)和青蒿素B(arteannuin B〕，最终合成青 蒿素。国内也进行青蒿素生物合成的研究，探索了由[214C]—MVA为前体生物合成青蒿酸，以及由青蒿酸为前 体生物合成青蒿素及青苗素B的过程。
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Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反 应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第—个中间体 化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单 原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成 最后产物。