卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展

卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展
李海燕综述王常玉审校
・２９７・
【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制
【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５
卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。

由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。

在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。

但由于卵巢癌患者对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存率仅为２０％一３０％。

ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要机理。

虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗的主要障碍。

Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。

的研究发现约７５％～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐药。

导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病人生存率有着很重要的意义。

１ＢＲＣＡ２的二次突变
ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显子组成。

其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无明显的同源性。

ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过程ｐＪ，发挥抑癌作用。

Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研究显示：家族性乳腺癌和卵巢癌通常有ＢＲＣＡ２基因突变，其蛋白产物与ＤＮＡ的重组及修复和转录调控有关。

突变肿瘤对顺铂产生耐药，携带肿瘤抑制因子ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌对铂类尤其敏感。

然
作者单位：４３００３０湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院而，这类肿瘤最终都出现铂类耐药现象。

这一耐药的具体机制仍不很明确。

Ｗａｔａｒｕ等旧。

通过对两株细胞的研究发现，对顺铂耐药的ＢＲＣＡ２突变乳腺癌细胞株ＨＣＣｌ４２８中，出现修复ＢＲＣＡ２功能的ＢＲＣＡ２二次基因改变；同时其在另外一株ＢＲＣＡ２突变的胰腺癌细胞株Ｃａｐａｎｌ中发现有五处修复野生型ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变。

所有出现二次突变的克隆均对顺铂和ＡＤＰ核糖多聚酶抑制因子（ＡＧｌ４３６１）耐药。

Ｗａｔａｒｕ旧。

通过对那些原发ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌，经过顺铂治疗后又复发的估评，结果显示出现顺铂耐药的复发性肿瘤均经历ＢＲＣＡ２突变的隔代遗传，其提出ＢＲＣＡ２的基因内修复野生ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变可能是以铂类为基础的化疗耐药的一个主要临床因素。

有研究报道ＢＲＣＡ２的缺失与耐药有关川。

可见ＢＲＣＡ２的突变状态是卵巢癌发生耐药的的标志物之一，其缺失可能导致耐药的产生，尤其是它的二次突变与顺铂的耐药有着密切的联系。

寻找导致ＢＲＣＡ２二次突变状态的具体分子机制可能会助于防止卵巢癌对顺铂的耐药。

其具体机制值得进一步探讨。

２细胞微环境的改变
研究资料表明，肿瘤细胞可能通过直接改变所在的微环境来增加其在化疗药物中的存活¨ｊ。

肿瘤生存的微环境富含细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ－ｔｒｉｘ，ＥＣＭ）及其受体整合素，他们对肿瘤生存，抗细胞凋亡及耐药起着相当大的作用。

ＥＣＭ基本结构骨架是蛋白质，由不同的氨基酸残基组成的特殊多肽序列形成不同的成分，主要分为胶原、蛋白聚糖和糖蛋白三大类。

卵巢癌常有胶原蛋白Ⅵ的过表达，有Ⅵ型胶原过表达的细胞也往表现出对顺铂耐药性的提高。

顺铂敏感细胞在有胶原Ⅵ存在情况下培养可增加细胞对顺铂的耐药性。

随后证实卵巢肿瘤中的确存在胶原Ⅵ，而且胶原Ⅵ与肿瘤分级有关，这表明肿瘤附近的细胞外基质进行了重组。

Ｓｈｅｒｍａｎ等【９ｏ发现在顺铂耐药的卵巢癌细胞中多种细胞外基质的基因功能上调，表明卵巢癌细胞可通
・２９８・
过改变微环境来提高顺铂耐药性。

以往的研究表明肿瘤细胞与宿主之问的互相作用是肿瘤生长与存活的起始选择压力，并且这种相互作用可能参与了药物反应的调节和肿瘤耐药的发生。

可见肿瘤微环境在卵巢癌细胞对顺铂的耐药性方面扮演着重要的角色。

从以上研究可以看出肿瘤微环境的改变不仅可以导致卵巢癌缩瘤术后标准化疗的失败，而且促进了获得性化疗耐药的产生。

３细胞信号转导通路的激活
３．１促分裂原激活的蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）的信号传导途径ＭＡＰＫ是细胞生长和分化的藿要环节，丝裂原活化蛋白激酶
信号转导系统在肿瘤化疗耐药中的作用正越来越受到重视。

资料显示，抗肿瘤药物能够引起ＭＡＰＫ信号转导系统的激活及多药耐药的产生¨０Ｉ。

作为ＭＡＰＫ的家庭成员，细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）是一种保守的丝／苏氨酸蛋白激酶，其ｅＤＮＡ定位于染色体ｌｐ３４－３，包括ＥＲＫｌ和ＥＲＫ２两种亚型，在非磷酸化状态下无调节活性；一旦被磷酸化激活，将通过转位进入细胞核，调控转录相关基因的活性Ｈ１｜。

目前大多数研究都认为，ＥＲＫ的过度激活与许多肿瘤的化疗耐药性存在明显正相关，其作用机制可能是通过调控耐药相关基因和蛋白的表达。

一些研究发现，ＪＮＫ和Ｐ３８ＭＡＰＫ的激活程度与肿瘤化疗的敏感性存在正相关。

如Ｍａｎｓｏｕｒｉ【１２３等比较了卵巢癌顺铂（ＣＤＤＰ）敏感株２００８以及耐药株２００８Ｃ１３中ＭＡＰＫ激活情况，发现敏感株ＪＮＫ和Ｐ３８ＭＡＰＫ的激活程度明显超过耐药株。

然而，另一些研究却发现ＪＮＫ和Ｐ３８ＭＡＰＫ的持续激活与肿瘤细胞的耐药性正相关。

这种截然相反的结果可能是由于ＭＡＰＫ功能具有细胞类型和条件依赖性的特点所导致¨３｜。

可见ＭＡＰＫ信号传导通路在耐药方面扮演着重要角色，作为其主要家族成员的ＥＲＫｌ／２在卵巢癌顺铂耐药中的作用正逐渐被认识，该成员已经成为肿瘤新药研制的分子靶点，将为对顺铂耐药的卵巢癌患者带来福音。

３．２Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ信号通途Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ转导途径是细胞内重要的信号传导通路，在细胞的凋亡、存活、增殖以及细胞骨架的变化等活动中发挥重要的生物学功能。

Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ通路可促使细胞存活，其参与卵巢癌的多药耐药已经被证实［１４１。

尽管ＡＫＴ基因仅在１２％的卵巢癌中表达，但在临床样本中高度磷酸化激活ＡＫＴ的表达３６％一６８％¨５｜。

Ｌｅｅ
匿星面翅盈蠢！Ｑ塑生筮！！鲞筮ｉ翅
等¨们研究发现，卵巢癌耐药细胞株ＯＶＣＡＲ一３／ＣＤ－ＤＰ中的Ａｋｔ基础磷酸化水平及活性明显高于其亲代细胞株ＯＶＣＡＲ．３，并且顺铂可下调及抑制亲代细胞株中的Ａｋｔ磷酸化和活性，而耐药株却无此作用。

Ｐ１３Ｋ活性抑制剂可以明显提高顺铂对耐药细胞株诱导的细胞毒性和凋亡效应，提示耐药株对顺铂的化疗抵抗至少一定程度上是源于Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号转导途径的激活。

Ｆｒａｓｅｒ等Ⅲ１通过比较顺铂在Ａｋｔ构建性激活的Ａ２７８０Ｓ－ＡＡＫＴ和对照组Ａ２７８０Ｓ．ＰＭＨ６中的效应，发现顺铂在对照组中诱导的生长抑制和细胞凋亡效应更显著，且有浓度依赖关系，更加证实Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ途径在卵巢癌细胞对顺铂抵抗中发挥了重要作用。

肿瘤抑制基因ＰＴＥＮ可负调节Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ通路，催化降解由Ｐ１３Ｋ生成的３一磷酸肌醇，而３一磷酸肌醇是激活ＡＫＴ所必需的。

Ｐ１３Ｋ的催化亚基和ＰＴＥＮ的低表达，均可激活ＡＫＴ¨引。

最近有学者报道ＡＫＴ通过抑制Ｐ５３的磷酸化和核内的功能导致对顺铂的耐药¨８＇１９Ｊ。

鉴于Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ转导途径在肿瘤形成、侵袭转移及化疗抵抗中的重要甚至决定性作用，目前正在作为治疗的分子靶目标研究。

但是关于Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ抑制剂的研制尚处于临床前水平的研究阶段。

随着信号转导途径在耐药中作用机制的进一步阐明和特异性抑制剂的研制；有望未来在逆转卵巢癌耐药方面取得突破。

４细胞凋亡通路受阻
目前认为细胞凋亡存在３条通路，即死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路，这三条通路密切关联Ⅲｊ。

定位于１６ｑｌｌ上Ｃａｓｐａｓｅ－３基因编码的Ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白是重要的凋亡效应蛋白，研究表明，ＣＯＣｌ／ＤＤＰ对顺铂的耐药与Ｃａｓｐａｓｅ一３活性降低有关。

Ｃａｓｐａｓｅ－３是Ｃａｓｐａｓｅ家族中最重要的凋亡效应蛋白【２¨，它在细胞中以无活性的酶原形式存在，Ｃａｓｐａｓｅ．３被活化后裂解成相对分子量为１７０００和１２０００的大、小两个亚基，其中较大的亚基有蛋白裂解活性。

研究表明，活化的Ｃａｓｐａｓｅ一３能促进凋亡信号的传导，诱导细胞凋亡的发生。

Ｃａｓｐａｓｅ级联反应一旦激活被认为是不可逆的，并最终导致细胞凋亡。

在ＣＯＣＩ／ＤＤＰ细胞中Ｃａｓｐａｓｅ－３的表达明显低于ＣＯＣｌ，由此推测Ｃａｓｐａｓｅ－３参与ＣＯＣｌ／ＤＤＰ细胞的耐药机制。

耐药的卵巢癌细胞中ｃａｓｐａｓｅ－２蛋白表达程度降低，表明了ｃａｓｐａｓｅ－２的上游激活途径可能受到了明显抑制。

ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白在顺铂诱导卵巢癌敏感和耐药细胞系凋亡的表达方式与
ｃａｓｐａｓｅ－３在卵巢癌细胞株Ａ２７８０中表达明显强于Ａ２７８０／ＤＤＰ，推测耐药卵巢癌细胞的ｃａｓｐａｓｅ－Ｊ蛋白活化可能受到抑制。

５离子转运蛋白家族
铜离子转运蛋白家族包括铜离子转运蛋白（ｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ）和铜离子转运磷酸化ＡＴＰ酶（ｅｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＡＴＰａｓｅ）。

铜离子转运蛋白（ｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄ，ＣＴＲｌ）是主要的铜离子摄入蛋白，主要包括ＡＴＰ＇／Ａ和ＡＴＰ７Ｂ蛋白。

ＡＴＰＴＡ和ＡＴＰ７Ｂ蛋自主要参与铜离子转运出胞，ＡＴＰＴＡ和ＡＴＰＴＢ参与调节细胞内铂类药物的外排‘圳。

ＡＴＰＴＢ在多种对铂类治疗抵抗的肿瘤中呈过度表达∞］。

Ｇｏｂ等ｍ３的研究发现，ＡＴＰ７Ｂ阳性的人类卵巢癌患者与ＡＴＰ７Ｂ阴性者相比，对以铂类为基础的化疗药物的低反应率具有显著性（Ｐ＜０．０１）。

Ｓａｆａｅｉ等Ⅲ１通过转染质粒的方法，在人类肿瘤细胞中转染了ＡＴＰＴＢｃＤＮＡ的细胞高表达ＡＴＰ７Ｂ，使铂类和铜离子的外排水平增加，使细胞内铂类药物的积聚量减少，导致耐药的产生；同时观察到转染的ＡＴＰ７Ｂ的细胞对铂类的积聚量是转染了空载体的６０％。

另外Ａｒａ等Ⅲ１在人类卵巢癌细胞株ＳＫＯＶ３。

ＯＭＣ６和ＰＡｌ中也观察到ＡＴＰ７Ｂ呈现高表达水平，ＳＫＯＶ３表达ＡＴＰ７Ｂ的水平最高，对铂类的耐药也最强。

ＡＴＰＴＡ与耐药的相关研究较少，Ｓａｍｉｍｉ怛¨在人类卵巢癌细胞转染了一种携带ＡＴＰＴＡ的质粒后，发现卵巢癌细胞对铂类也产生了耐药，但是这种耐药与细胞内铂类药物的积聚减少无关，而是与细胞内药物的积聚增多相关，说明高表达的转运蛋白可能改变了铂类在细胞内的分布。

ＣＴＲｌ可能是影响细胞内摄入顺铂的关键蛋白，Ｈｏｌｚｅｒ等旧。

在对野生型鼠胚胎纤维原细胞的对照研究中发现，敲除了ＣＴＲｌ等位基因后细胞内顺铂积聚量仅为对照组的３５％一３６％，这表明ＣａＲｌ在铂类转运进入细胞的过程中起重要作用。

从以上研究可以看出离子转运蛋白家族增加了药物的外排，使细胞内药物的积聚减少，导致了耐药的发生。

６ＨＳＰ２７与肿瘤细胞耐药
热休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ）是一组广泛存在于原核和真核生物中高度保守的蛋白质，在
应激状态下可被诱导表达，具有提高细胞对应激的耐受性及维护细胞自稳等重要生物功能，依其分子量的大小和同源程度可分为ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、小分子ＨＳＰ２７等几个家族ｍＪ。

许多研究认为ＨＳＰ２７可通过与抑癌基因、原癌基因及其蛋白产物的相互作用，抑制细胞凋亡，促进细胞生长、分化及定向转运，并与热耐受和多药耐药有关，在多种肿瘤表达异常，与肿瘤的发生发展及预后关系密切ⅢＪ。

Ｍｏｒｅｔ等ｐ刊研究发现，ＨＳＰ２７高表达能引起肿瘤细胞对柔红霉素，甲氨喋呤和长春新碱的耐药性，其机制可能与ＨＳＰ２７将抗癌药滞留于高尔基体内，使药物不能作用于靶位发挥作用有关。

Ｈｉｎｄｅｎｂｕｒｇ等口副发现ＨＳＰ２７可使柔红霉素在细胞内膜的转运障碍，所以ＨＳＰ２７高表达的肿瘤细胞对该药有耐受性。

Ｙａｍａｍｏｔｏ等发现在对顺铂耐受的卵巢癌细胞株中（耐药倍数为２３）ＨＳＰ２７蛋白表达水平是其亲本细胞株的５．１２倍，质粒转染外源性ＨＳＰ２７可有效提高卵巢癌细胞的ＨＳＰ２７表达水平，这些高表达ＨＳＰ２７的细胞在顺铂作用后生存率增加，对顺铂的耐受力明显提高∞引。

Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等㈨ｏ发现人卵巢癌组织中ＨＳＰ２７与ｍｄｒｌ基因有共同表达倾向，其水平在化疗未获缓解的肿瘤中显著高于化疗显效的肿瘤。

这说明ＨＳＰ２７可能参与了细胞对化疗药物的抗性作用。

总之，ＨＳＰ２７作为分子伴侣从多方面参与肿瘤耐药机制的形成，但其详细机制仍在研究中。

检测其在肿瘤中的含量对选择合理的化疗方案具有一定意义。

７其他机制
卵巢癌细胞对顺铂耐药的形成机制十分复杂，除以上研究较多的因素外，ＤＮＡ损伤修复能力增强∞］，Ｉ）５３的突变及表达的突变蛋白的增加ｍ川，ＣＯＸ－２的高表达口２．那Ｊ，内环境线粒体形态学和功能上的改变Ⅲ１等均与卵巢癌获得性的多药耐药产生有关，但其具体机制尚不明确。

对这些现象的研究将有助于阐述卵巢癌多药耐药的分子机理，并可以采取相应的逆转手段来改善临床上耐药的发生。

卵巢癌对顺铂的耐药机制十分复杂，它是一个多基因、多因素、多水平共同参与的结果，是卵巢癌治疗中亟待解决的难题。

提高卵巢癌顺铂化疗的效果，寻找和辨识肿瘤获得性耐药机制已成为当今研究的热点。

但是卵巢癌对顺铂发生耐药的具体分子机制还不十分清楚，这就要求我们在今后的工作中进一步全面深人地研究卵巢癌细胞对顺铂产生耐药的诸多机制，以有效的手段逆转其耐药的形成。

・３００・
参考文献
ｌＪｅｍａｌＡ，ＳｉｅｇｅｌＲ。

ＷａｒｄＥ，ｅｔａ１．Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２００７，５７（１）：４３－６６．
２ＹａｋｉｒｅｖｉｃｈＥ，ＳａｂｏＥ，ＮａｒｏｄｉｔｓｋｙＩ，ｅｔａ１．Ｍｕｈｉｄｒｕｇ
ｒｅ．ｓｉｓｔａｎｃｅ—ｒｅｌａｔｅｄｈｅｎｏｔｙｐｅａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｎ—ｃｏｌ，２００６，ｌＯＯ（１）：１５２－１５９．
３Ｈｕｇｈｅｓ－ＤａｖｉｅｓＬ，ＨｕｎｔｓｍａｎＤ，ＲｕａｓＭ，ｅｔａ１．ＥＭＳＹＬｉｎｋｓｔｈｅＢＲＣＡ２ＰａｔｈｗａｙｔｏＳｐｏｒａｄｉｃＢｒｅａｓｔａｎｄＯｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００３，２６（１１５）：５２３－５３５．
４ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｉＬ，Ｖｅｎｋｉｔａｒａｍａｎ
Ａ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＢＲＣＡ２ｉｎＤＮＡｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍＳｅｉ．２００４，２９（６）：３１０－３１６．
５ＲｕｄｋｉｎＴＭ，ＦｏｕｌｋｅｓＷＤ．ＢＲＣＡ２：ｂｒｅａｋｓ．ｍｉｓｔａｋｅｓａｎｄｆａｉｌｅｄｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ，２００５，１１（４）：１４５．１４８．
６ＷａｔａｒｕＳ，ＣｙｎｔｈｉａＦ，ＥｍｉｌｙＶ，ｅｔａ１．ＳｅｃｏｎｄａｒｙｍｕｔａｔｉｏｎｓａｓａｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＢＲＣＡ２一ｍｕｔａｔｅｄｃａｎｃｅｒｓ［】］．ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５１（２８）：１１１６－１１２０．
７ＳｔａｃｅｙＬ．Ｅｄｗａｒｄｓ，ＲａｃｈｅｌＢ，ｅｔａｌ，ＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｒａｐｙｃａｕｓｅｄｂｙｉｎｔｒａｇｅｎｉｃｄｅｌｅｔｉｏｎｉｎＢＲＣＡ２［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５１（７１８２）：ｌｌｌｌ－１１１５．
８ＪｉｎＳ，ＤａｎｉｅｌＷ。

ＣｈａｎＺＨ。

ｅｔａ１．ＡｎｎｅｘｉｎＸＩｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｕｍｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，１３（２２）：６８４２－６８４９．
９ＳｈｅｒｍａｎＢＣＡ，ＷｅｅｒａｒａｔｎａＡＴ，ＲａｎｇｅｌＬＢ，ｅｔ８１．Ｒｅ—ｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｔｈｒｏｕｇｈｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎＶＩｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｏｖａｒｉａｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００３，３（４）：３７７－３８６．
１０ＦｕｊｉｔａＴ，ＷａｓｈｉｏＫ，ＴａＩ‘ａｂａｔａｋｅＤ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎ・
ｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｃａｎａｌｔｅｒｔｈｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ
ａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｔｈｅｐ－ｇｌｙｃｏｐｍｔｅｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００５，１１７（４）：６７０－６８２．
１１ＧｙｓｉｎＳ，ｌｅｅＳＨ，ＤｅａｎＮＭ，ｅｔａ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｉｎｈｉｂｉ－ｔｉｏｎｏｆＲＡＦ—・ＭＥＫ—÷ＥＲＫｓｉ酬ｉｎｇｅｌｉｃｉｔｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔｔｈｒｏｕｇｈｉｎｄｕｃｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ２７［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００５，６５（１１）：４８－７０．
１２ＭａｎｓｏｕｒｉＡ，ＲｉｄｇｗａｙＬＤ，ＫｏｒａｐａｔｉＡＬ，ｅｔａ１．ＳｕｓｔａｉｎｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＪＮＫ／ｐ３８ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓ－ｐｌａｔｉｎｌｅａｄｓｔｏＦａｓｌｉｇａｎｄ
ｉｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｏｖａｒｉ．ａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅＨｓ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００３，２７８（２１）：１９２４５．１９２５６．
１３ＺｈｏｕＪ，ＬｉｕＭ，ＡｎｊａＲ，ｅｔａ１．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏ－
ｔｅｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｔｈｅｃ－ＪｕｎＮＨ２－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲａｓ，２００６，６６（１）：４４５＿４５２．
１４ＰｏｍｍｉｅｒＹ，ＳｅｒｄｅｔＯ，ＡｎｔｏｎｙＳ，ｅｔａ１．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓｄｅｆｅｃｔｓａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｍａｐｓａｎｄｎｅｔｗｏｒｋｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３（１６）：２９３４－２９４９．１５ＡｈｏｍａｒｅＤＡ，ＷａｎｇＨＱ，ＳｋｅｌｅＫＬ，ｅｔａ１．ＡＫＴａｎｄ
堡皇面塾嚣蠢！咝生筮！！鲞筮！魍
ｍＴＯＲｐｈｎｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｓｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒａｎｄｃａｎｂｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｏｄｉｓｒｕｐｔｏｖａｒｉａｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３（３４）：５８５３—５８５７．
１６ＬｅｅＳ，ＣｈｏｉＥＪ，ＪｉｎＣ，ｅｔａｌ，ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰ１３Ｋ／Ａｋｔｐａｔｈ—ｗａｙｂｙＰ１ｒＥＮ
ｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＰＩＫ３ＣＡｔｕＲＮＡａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎａｎ
ｏｖａｒｉ狮ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２００５，９７（１）：２６－３４．
１７ＦｒａｓｅｒＭ，ＬｅｕｎｇＢＭ，ＹａｎＸ，ｅｔａ１．Ｐ５３ｉｓａｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｏｆＸ．１ｉｎｋｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｍｔｅｉｎ／Ａｋｔ—ｍｅｄｉａｔｅｄｃｈｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，６３（２１）：７０８１－７０８８．
１８ＦｒａｓｅｒＭ，ＢａｉＴ，ＴｓａｎｇＢＫ．Ａｋｔｐｒｏｍｏｔｅｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔ－ａｎｔｅｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐ５３ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｎｕｃｌｅａｒｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃ—ｅｒ，２００８，１２２（３）：５３４－５４６．
１９ＬｅｅＳ．ＹｏｏｎＳ．ＫｉｍＤＨ．Ａｈｉ【ｇｈｎｕｃｌｅａｒｂａｓａｌｌｅｖｅｌｏｆＥＲＫ２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｃｉｓｐｌ—ａｔｉｎ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｎ．ｃｏｌ，２００７，１０４（２）：３３８—３４４．
２０ＷｉｓＱ，ＷａｎｇＳＲ，Ｃｈｅｎｇｌ，ｅｔａ１．Ｒｏｌｅｏｆｅｘｔｒａｃｅｎｕｌａｒｓｉｇ－ｎａｌ・・ｒｅｇｎｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎＴａｘｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｎｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌＯｆＭｅｄ．ｅｍＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，１４（１９）：１－５．
２１ＢｒｏｚｏｖｉｃＡ，ＯｓｍａｋＭ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏ－ｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｂｙｃｉｓｐｌａｔｉｎａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎ．ｒｅｓｉｓｔ．ａｎｔｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２００７，２５１（１）：１－１６．
２２ＫｕｏＭＴ，ＣｈｅｎＨＨ，ＳｏｌｌｇＩＳ，ｅｔａ１．ｎｅｒｏｌｅｓｏｆｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ，２００７，２６（１）：７１－８３．
２３ＮａｋａｙａｍａＫ，ＫａｎｚａｋｉＡ，ＴｅｒａｄａＫ，ｅｔａ１．ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｔｈｅＣｕｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇＡＴＰ鹪ｅｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ｃｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（８）：２８０４－２８１１．
２４ＳａｍｉｍｉＧ，ＶａｒｋｉＮＭ，ＷｉｌｃｚｙｎｓｋｉＳ。

ｅｔａ１．ＩｎｃｒｅａｓｅｉｎｅｘｏｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡＴＰ７Ａｄｕｒｉｎｇｐｌａｔｉｎｕｍｄｒｕｇ・ｂａｓｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ１３９ｌｏｒｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｏｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｏ．ｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，９（１６）：５８５３－５８５９．
２５ＳａｆａｅｉＲ，ｒｔｏｌｚｅｒＡＫ，ＫａｔａｎｏＫ，１１ｌｅｒｏｌｅｏｆｃｏｐｐｅｒｔｒａｎｓ．ｐｏｒｔｅｒｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＰｔｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＪＩｎｏｒｇＢｉｏｃｈｅｍ，２００４，９８（１０）：１６０７．１６１３．
２６ＲａｂｉｋＣＡ，ＤｏｌａｎＭＥ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｒｅｓｉｓｔ．ａｌｉｃｅａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ，２００７，３３（１）：９－２３．
２７ＳａｍｉｍｉＧ，ＳａｆａｅｉＲ，ＫａｔａｎｏＫ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓ．ｓｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｐｐｅｒｅｆｆｌｕｘｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＡＴＰ７Ａｍｅｄｉａｔｅｓｒｅｓｉｓｔ—ａｎｃｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ，Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（１４）：４６６１．４６６９．
２８ＨｏｌｚｅｒＡＫ，ＭａｎｏｒｅｋＧＨ，ＨｏｗｅｌｌＳＢ．ＣｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｃｏｐｐｅｒｉｎｔｌｕｘｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＣＴＲｌｔｏｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒａｃｃｕ－
ｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｉｓｐｌａｔｉｎ。

ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ［Ｊ］．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃ０１．２００６．７０（４）：１３９０—１３９４．
２９ＫｏｈｎｏＫ，ＵｃｈｉｕｍｉＴ，ＮｉｉｎａＩ，ｅｔａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００５，４１（１６）：２５７７－２５８６．
３０ＷａｎｇＷ，ＲａｓｔｉｎｅｊａｄＦ，Ｅｌ—ＤｅｉｒｙＷＳ．ＲｅｓｔｏｒｉｎｇＰ５３・ｄｅ—ｐｅｎｄｅｎｔｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ３＂ｈｅｒ，２００３，２：５５－６３．
３１ＮａｋａｙａｍａＫ，ＴａｋｅｂａｙａｓｈｉＹ，ＮａｋａｙａｍａＳ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐ５３ｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｅｉｓｐｌａｔｉｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２００３，１９２（２）：２２７－２３５．
３２ＦｅｒｒａｎｄｉｎａＧ，ＲａｎｅｌｌｅｔｔｉＦＯ，ＬｅｇｇｅＦ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ
ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｒａｔｉｏｂｅｔｗｅｅｎｅｙｅｌｃｏｘｙｇｅｎｎｓｅ－２（ＣＯＸ－２）ｉｎ
ｔｕｍｏｒａｎｄｓｔｒｏｍａｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ。

２００４，１０（９）：３１１７・３１２３．
３３ＲａｓｐｏｌｌｉｎｉＭＲ，ＡｍｕｎｎｉＧ，ＶｉＨａｎｕｃｃｉＡ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓ－ｓｉｏｎｏｆｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅａｎｄｃｙｅｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２００４，９２（３）：８０６－８１２．
３４ＨｉｒａｍａＭ，ＩｓｏｎｉｓｈｉＳ，ＹａａｎｄａＭ，ｅｔａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｉｎｅｉｓｐｌａｔｉｎ・ｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉ－ｎｏｎｌａｃｅＵｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２００６，１６（５）：９９７—１００２
・３０１・
３５Ｇｅｔ｝ｌｉｎＧＭＪ．ＳａｍｂｒｏｏＫＪ．Ｐｒｏｔｅｉｎｆｏｌｄｉｎｇｉｎｔｈｅｃｅｌｌ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３３５（６３５５）：３３－３５．
３６ＹａｓｕｄａＥ，ＫｕｍａｄａＴ。

ＴａｋａｉＳ。

ｅｔａ１．ＡＲｅｎｕａｔｅｄ
ｐｈｏｓ．ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ２７ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｗｉｔｈｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００５，３３７（１）：３３７－３４２．３７ＭｏｎｅｔＡ．ＣｈａｎｄａｗａｒｋａｒＲ．ＨＳＰａｎｔｉｃａｎｃｅｒｉｍｎｌｕｎｉｔｙｔｈｅｌ＇－ａｐｙ
ａｎｉｄｅａｗｈｏｓｅｔｉｍｅｈａｓｃｏｍｅ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ
ｏｎｃｏｌ，２０００，２５（６）：６５４－６６０．
３８ＨｉｎｄｅｎｂｕｒｇＡＡ，ＧｅｒｖａｓｏｎｉＪＥ，ＫｒｉｓｈｎａＳ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒａ－ｃｅｌｌｕｌａｒｄｉｓｔ．ｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎｉｎａｎｔｈｒａｃｙ２ｌｉｎｅ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｔＨＬ－６０ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ。

１９８９，４９：４６０７．
３９ＹａｍａｍｏｔｏＫ，ＩｓｏｎｉｓｈｉＳ．ＯｈｔａｋｅＹ。

ｅｔａ１．Ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ２７
ｗａｓｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｈｕｍａｎｏ－ｖａｒｉａｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｌｉｎｅａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅ－ｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｃｔｔ，２００ｌ，１６８（２）：１７３・１８１．
４０ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＪ，ＪｉｍｅｎｅｚＥ，ＭａｒｅｎｂａｃｈＫ，ｅｔａ１．Ｃｏ－ｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎｏｆｔｈｅＭｄｆｉＧＥＮＥＡＮＤＨＳＰ２７ｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｎｔｉｅａｎｃｅｒＲｅｓ，１９９８，１８：２９６７．
（收稿日期：２００９Ｊ昕一１６）
（编辑：朱利武）
（上接第２９６页）
ｌｌＣａｎｎｅｓｓｏｎ，Ｍａｘｉｍｅ，Ｍｕｓａｒｄ，ｅｔａ１．Ｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓｏｂｔａｉｎｅｄ诵ｔＩＩＶｉｇｉｌｅｏ／ＦｌｏＴｒａｃＳｙｓｔｅｍｔｏｍｏｎｉｔｏｒｆｌｕｉｄｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙｖｅｎｔｉｌａｔｅｄｐａ－ｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｖｏｌｕｍｅ，２００９，１０８：５１３－５１７．
１２ＰｅｒｎｅｒＡ，ＦａｂｅｒＴ．Ｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｉｌａｔｉｏｎｄｏｅｓｎｏｔｐｒｅｄｉｃｔｆｌｕｉｄｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋｏｎｐｒｅｓ—ｓｕｒｅｓｕｐｐｏｒｔｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌＳｃａｎｄ，２００６。

５０：１０６８一１０７３．
１３ＨｅｅｎｅｎＳ，ＤｅＢａｃｋｅｒＤ，Ｖｉｎｃｅｎｔ．Ｈｏｗｃａｎｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｖｏｌｕｍｅｅｘｐａｎｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｍｏｖｅｍｅｎｔｓｂｅｐｒｅｄｉｃｔｅｄ［Ｊ］．ＣｒｉｔＣａｒｅ，２００６，１０：Ｒ１０２．
１４ＲｅｕｔｅｒＤＡ，ＢａｙｅｒｌｅｉｎＪ，ＧｏｅｐｆｅｒｔＭＳ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｉｄａｌｖｏｌｕｍｅｏｉｌｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｒｉａｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｐｕｌｓｅｃｏｎｔｏｕｒａｎａｌｙｓｉｓｉｎｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙｖｅｎｔｉｌａ－ｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ】．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ，２００３，２９：４７６－４８０．
１５ＲｅｆｉｎｅｒＪ，Ｃａｖｕｓ
Ｅ，ＭｅｙｂｏｈｍＰ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｒｉａ－ｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｅａｎｄａｆｔｅｒｆｌｕｉｄｌｏａｄｉｎｇ：ｉｍｐａｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｉｄａｌｖｏｌｕｍｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌＳｃａｎｄ，２００７，５ｌ：５３８－５４４．
１６ＪｅｎｓＣ．Ｋｕｂｉｔｚ．ＴｈｏｒｓｔｅｎＡ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｅｅｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅｅｎｄ．ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｎｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄｃｅｎｔｒａｌ
ｂｌｏｏｄｖｏｌｕｍｅ
ｄｕｒｉｎｇｏｐｅｎａｎｄ
ｃｌｏｓｅｄｃｈｅｓｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｒｄｉｏｔｈｏｒａｅＳｕｒｇ，２００６，３０：９０－９５．
１７ＨｕｅｍｅｒＧ，ＫｏｌｅｖＮ，ＫｕｒｚＡ，ｅｔａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｅｎｄｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｎｒｉｇｈｔａｎｄｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒｐｅｒｆｏｒｍ—
ａｎｃｅａｓｓｅｓｆｉｅｄｂｙｄｏｐｐｌｅｒ
ｔｗｏ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ
［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，１９９４，１０６：６７－７３．
１８ＴｉｔｔｌｅｙＪＧ，ＦｎｅｍｅｓＳＥ。

ＷｅｉｓｅｌＲＤ，ｅｔａ１．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｅ
ａｎｄ
ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰＥＥＰ［Ｊ］．
Ｃｈｅｓｔ，１９８５，８８：４４９６－４５０２．
１９ＳａＩｎｉｒＧ，ＳａｋｋａＬＢ，ＪａｎＫ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈａｒＩｇｅｓｉｎ
ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｓｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｆｌｕｉｄ
ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，
２００９．２６：３２２－３２７．
２０ＫｕｂｉｔｚＪＣ，ＡｎｎｅｃｋｅＴ，ＦｏｒｋＩＳ，ｅｔａ１．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｐｕｌｓｅ
ｃｏｎｔｏｕｒｄｅｒｉｖｅｄｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｒｉａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ
ｏｆｃａｒｄｉａｃａｆｔｅｄｏａｄ［Ｊ］．ＢｒＪＡｎａｅｓｔｈ，２００７，９８：５９１－５９７．
２１ＨｏｆｅｒＣＫ．ＭｏｉｌｅｒＳＭ，ＦｕｒｎｅｒＬ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｏｋｅ
ｖｏｌｕｍｅａｎｄ
ｐｕｌｓｅｐｒｅｓｓｕｒｅｖａｒｉａｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ
ｏｆｆｌｕｉｄｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ—
ｎｅｓｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｏｆ－ｐｕｍｐｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓ
ｇｒａｍＩＩｇ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２００５，１２８：８４８－８５４．
２２ＲｅｕｔｅｒＤＡ，ＦｅｌｂｉｎｇｅｒＴＷ，ＳｃｈｍｉｄｔＣ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｏｋｅｖｏｌ—
ｕ黜ｖａｒｉａｔｉｏｎｓｆｏｒａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉａｃｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｔｏ
ｖｏｌｕｍｅｌｏａｄｉｎｇｉｎｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙｖｅｎｔｉｌａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｅａｒ－
ｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．ＩｎｔＣａｒｅＭｅｄ，２００２，２８：３９１－３９８．
２３ＲｅｘＳ．ＳｃｈａｌｔｅＧ。

ＳｃｈｒｏｔｈＳ．Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｏｆａｒｔｅｒｉａｌｐｕｌｓｅ
ｐｎｅＳＳＵｎｅｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒｓｔｒｏｋｅｖｏｌｕｍｅｖａｒｉａ－
ｔｉｏｎｉｎｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｃａｒｄｉａｃｐｒｅ—ｌｏａｄｄｕｒｉｎｇｏｐｅｎｈｅａｒｔｓｕｒｇｅｒ－
“Ｊ］．ＡｅｔａＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌＳｃａｎｄ，２００７，５１：１２５８—１２６７。

（收稿日期：２００９－０７－１５）
（编辑：朱利武）。