现代生物学导论 9 人体健康与重大疾病
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■基因突变和DNA损伤与修复 细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生 物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因 突变(mutation) 。 基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生 改变，也可以是一段核酸序列的改变。 DNA序列中涉及单个核苷酸或碱基的变化称为点突 变。在一个基因内发生的点突变通常有两种情况： 一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替 换；二是一个碱基的插入和缺失
Epstein-Barr virus
Burkitt's lymphoma (cancer of B lymphocytes) Southern China, Greenland (Inuit)
West Africa, Papua New Guinea
nasopharyngeal carcinoma RNA viruses Retrovirus family Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) Human immunodeficiency virus (HIV-1, the AIDS virus)
normal cellular c- src (or just src).
癌基因 原癌基因
oncogene ，如v-src、ras pro-oncogene, 如c-src
• 癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因 癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因 的突变形式，能引起细胞癌变。 的突变形式，能引起细胞癌变。 • 已分离鉴定的癌基因有 多个，它们大 已分离鉴定的癌基因有70多个 多个， 多是编码生长因子、生长因子受体、 多是编码生长因子、生长因子受体、信 号转导蛋白、 号转导蛋白、蛋白激酶或转录激活物的 基因。 基因。 • 原癌基因的结构变化或失控就会演变成 原癌基因的结构变化或失控就会演变成 癌基因。 癌基因。
错义突变的例子—— 镰状细胞贫血症
编码血红蛋白β肽链上一个 决定谷氨酸的密码子GAA变 成了GUA，使得β肽链上的谷 氨酸变成了缬氨酸，引起了 血红蛋白的结构和功能发生 了根本的改变
镰刀形红细胞
人体肤色的差异起因于单个密码子的错义突变
人 类 早 衰 突 变
老鼠的行为突变
野生型母鼠在生 下幼鼠之后会表现 出自动照看并喂食 幼鼠的行为. 幼鼠的行为. b) 一种fosB基因突 变的纯合子母鼠在 生下幼鼠之后任凭 幼崽自己行动, 幼崽自己行动, 不 闻不问,十分冷漠. 闻不问,十分冷漠. 幼鼠由于缺少照看 与哺养很快死亡. 与哺养很快死亡. a)
• Retinoblastoma protein（ RB） （ ）
－另一个重要的抑癌基因 另一个重要的
The p53 ：pathway of cell cycle control
－－－或促进修复，或诱导凋亡 －－－或促进修复， 或促进修复
DNA damage
γ-IR UV
ATM
P Chk2
P53
?
癌基因起源于原癌基因
原癌基因是一些与 调节和控制细胞生 长、分裂和细胞周 期相关的基因。 原癌基因的结构变 化或者失控就会演 变成癌基因。 4种类型的突变
DNA 肿瘤病毒
大约 15%的人肿瘤与病毒有关 的人肿瘤与病毒有关
DNA 肿瘤病毒使肿瘤抑制基因不能正常 发挥作用， 发挥作用，导致细胞大量增殖
c-src来源于正常鸡酪氨酸激酶基因，但已经发生了许多突变。 。
The structure of the Rous sarcoma virus(RSV). 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在src基因 基因。 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在 基因。
viral src gene (v- src)
10 人体健康与重大疾病预防
10.1 基因与人类疾病（癌症为例） 10.2 人体免疫与防御系统 10.3 HIV病毒与艾滋病 10.4 禽流感流行的分子机制 10.5 人类基因组计划
10.1 基因与人类疾病
• 疾病的概念
传统观点： 传统观点：由致病因素的作用于机体后，机体的稳态被破坏； 现代分子医学观点： 现代分子医学观点：由细胞中的基因通过细胞受体和细胞转导途径
Evidence from X-inactivation mosaics demonstrates the monoclonal origin of cancers
癌的发生是一个多次突变积累的复杂过程， （通常认为，单个突变不足以引起肿瘤 ）
癌变的多步模型---结肠癌
细胞癌变的分子机制
1) 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 关键 的失控. 的失控 2) 细胞癌变形成肿瘤细胞，肿瘤细胞分裂 细胞癌变形成肿瘤细胞， 产生的子代细胞也是肿瘤细胞， 产生的子代细胞也是肿瘤细胞，肿瘤细 胞还能转移、扩散到其他部位形成新的 胞还能转移、 肿瘤； 肿瘤； 3) 癌变通常发生在必需不断更新的组织细 由于频繁复制可积累突变. 胞, 由于频繁复制可积累突变
MDM2 p21 GADD45 Bax Apoptosis
G1/G2 arrest DNA repair
P53
Mdm2
Fast degradation
The p53 ： pathway control
of
cell
cycle
Retinoblastoma
RB基因:导致视网膜纤维瘤 基因
1:20,000 live births
■ 非特异性防御及淋巴系统 ■ 特异性防御与抗原识别 ■ T细胞及细胞介导的免疫应答 ■ B细胞及体液介导的免疫应答 ■ 单克隆抗体
非特异性防御及淋巴系统
人体对病原体侵害的防御共设置了三道防线。 皮肤、口腔、鼻腔、消化道与呼吸道中的黏膜及其 分泌物等构成了第一道防线 第一道防线。 第一道防线 第一道防线对病原体不具有选择性或特异性，因此 称为非特异性防御。 部分侵入到组织或细胞内的病原体还会受到人体内 特殊免疫细胞与化学成分的抵御和攻击，吞噬作用、 抗菌蛋白和炎症反应等构成了人体抵御病原体入侵 的第二道防线 第二道防线。这些特殊的免疫细胞和化学成分一 第二道防线 般都是淋巴系统的组成部分。
Viruses Associated with Human Cancers Virus Associated Tumors Areas of High Incidence
DNA viruses Papovavirus family Papillomavirus (many warts (benign) worldwide distinct strains) carcinoma of uterine cervix worldwide Hepadnavirus family Hepatitis-B virus liver cancer Southeast Asia, (hepatocellular tropical Africa carcinoma) Herpesvirus family
癌症－肿瘤
发达国家1/5的人死于肿瘤，是人类健康的“杀手”
20世纪80年代以来全球癌症发病人数一直呈逐年上升趋势，99年后出生wenku.baidu.com/3威胁
癌症发生的原因和机理很复杂，根源是控制、调节细胞 生长与分裂的基因异常引起细胞癌变。 由于环境因素（包括病原体等因素），或遗传因素，或 环境与遗传因素的相互作用等，都可能导致基因突变的 发生，也可能导致基因表达调控 基因表达调控的失常使细胞生长与分 基因表达调控 裂失控，从而引发癌症。 是医学界面临的重大课题。 从分子水平来解释某些与基因表达相关的人类重大疾病 如肿瘤就可为基因诊断和治疗提供依据。
Implication: Inactivation of RB gene is an important step toward tumorigenesis
通过培养的细胞生长状态鉴定RB突变是否为纯合子
大多数肿瘤来自一个异常细胞
The growth of a typical human tumor such as a tumor of the breast.
对疾病信号作出应答，导致特定蛋白质结构或功能发生变异的 结果。基因及其调控是否正常决定人体健康或疾病的基础。
• 引起疾病的原因－ 引起疾病的原因－
• 生物感染因素：致病微生物等病原体对人体的感染是最主要、常见的致
病因素，包括细菌、病毒、真菌、支原体、原生动物等；
• • • • •
遗传性因素：机体细胞遗传物质的异常改变，包括染色体畸变和基因突变 免疫性因素：免疫系统出现问题，导致免疫反应低下、缺陷或异常； 物理性因素：包括暴力、各种事故、自然灾害、工伤、紫外线、辐射等； 化学性因素：强酸、硷、化学毒物、生物毒物、环境有害物质；营养物质 精神性因素： 精神性因素 精神、心理和社会因素引起的抑郁症、神经衰弱等。
Rb mutations have been found in various tumors with penetrance << 100%
e.g. Osteosarcoma Lung carcinoma Renal cell carcinoma Leukemia Breast cancer Bladder carcinoma Prostate carcinoma Cervical carcinoma
腺瘤和腺癌在早期的区别
肿瘤抑制基因与肿瘤
肿瘤抑制基因－抑制细胞过度生长的基因，
肿瘤抑制基因的突变也与癌症发生相关（已经发现10多种 肿瘤抑癌基因）
• P53－ 1979年第一个发现的 － 第一个发现的抑癌基因，是一种核磷蛋 第一个发现的
白，当细胞受损时，p53表达增高，阻止受损细胞进入细 胞周期，DNA修复后回复才启动细胞周期，如不能修复， 就启动细胞凋亡。
化学致癌物质化学致癌物质-引发的癌症占人类癌症病因的 80％ 80％以上（大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质） 大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质）
石棉、无机砷等
逆转录病毒与肿瘤 逆转录病毒与肿瘤 病毒
1911年，美国科学家P.Rous发现 鸡肉瘤提取液中存在 年 美国科学家 发现 sarcoma virus，感染鸡引起成纤维细胞癌变。 成纤维细胞癌变 ，感染鸡引起成纤维细胞癌变。 发现是RNA病毒，称Rous肉瘤病毒－RSV，逆转录病毒 Rous的发现揭示了RNA到DNA的遗传信息流向！是对中心法则 1966年获诺贝尔奖 的扩展，1966年获诺贝尔奖，Rous已87岁。 1966年获诺贝尔奖， 。 70年代发现致癌的是逆转录病毒RSV中的一个基因，它能使正 常的鸡细胞转化成恶性癌细胞，命名为src，这是研究发现的第 一个癌基因，称为 v-src。 。 1977年Varmus和Bishop用DNA重组技术意外发现正常鸡细胞核 年 DNA中原来就有可使鸡细胞癌变的src基因，通过RAV-O病毒感染 鸡细胞和逆转录过程，形成了致病病毒，命名为c-src 。 病毒， 病毒 Varmus和Bishop的发现于1987年也获得诺贝尔奖 1987年也获得诺贝尔奖 1987
adult T-cell leukemia/lymphoma Kaposi's sarcoma [cancer of endothelial cells of blood vessels or lymphatics (?)]
Japan (Kyushu), West Indies Central
10.2 人体免疫与防御系统
点突变——替换 点突变——替换 一种碱基被另一种替换
点突变——替换 点突变——替换 同义突变 错义突变
点突变——插入或缺失 点突变——插入或缺失
会造成翻译过程中其下游的三 联密码子都被错读，产生完全错 误的肽链或肽链合成提前终止。
基因突变的原因－多种多样：
DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突 变。自然界各物种突变率都较低，估计在细胞每一 世代中，109个碱基对只有一对碱基发生突变 DNA损伤或突变的“校对”和修复机制－DNA突变是 进化所必需，但也必须有相对的稳定性。 外界因素如某些化学物质［诱变剂］、紫外线、电 离辐射等都可能诱导基因突变的发生。 基因突变的结果：改变了蛋白质(酶)的结构与功能. 可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能 等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活 力或导致生物个体的死亡。
Epstein-Barr virus
Burkitt's lymphoma (cancer of B lymphocytes) Southern China, Greenland (Inuit)
West Africa, Papua New Guinea
nasopharyngeal carcinoma RNA viruses Retrovirus family Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) Human immunodeficiency virus (HIV-1, the AIDS virus)
normal cellular c- src (or just src).
癌基因 原癌基因
oncogene ，如v-src、ras pro-oncogene, 如c-src
• 癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因 癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因 的突变形式，能引起细胞癌变。 的突变形式，能引起细胞癌变。 • 已分离鉴定的癌基因有 多个，它们大 已分离鉴定的癌基因有70多个 多个， 多是编码生长因子、生长因子受体、 多是编码生长因子、生长因子受体、信 号转导蛋白、 号转导蛋白、蛋白激酶或转录激活物的 基因。 基因。 • 原癌基因的结构变化或失控就会演变成 原癌基因的结构变化或失控就会演变成 癌基因。 癌基因。
错义突变的例子—— 镰状细胞贫血症
编码血红蛋白β肽链上一个 决定谷氨酸的密码子GAA变 成了GUA，使得β肽链上的谷 氨酸变成了缬氨酸，引起了 血红蛋白的结构和功能发生 了根本的改变
镰刀形红细胞
人体肤色的差异起因于单个密码子的错义突变
人 类 早 衰 突 变
老鼠的行为突变
野生型母鼠在生 下幼鼠之后会表现 出自动照看并喂食 幼鼠的行为. 幼鼠的行为. b) 一种fosB基因突 变的纯合子母鼠在 生下幼鼠之后任凭 幼崽自己行动, 幼崽自己行动, 不 闻不问,十分冷漠. 闻不问,十分冷漠. 幼鼠由于缺少照看 与哺养很快死亡. 与哺养很快死亡. a)
• Retinoblastoma protein（ RB） （ ）
－另一个重要的抑癌基因 另一个重要的
The p53 ：pathway of cell cycle control
－－－或促进修复，或诱导凋亡 －－－或促进修复， 或促进修复
DNA damage
γ-IR UV
ATM
P Chk2
P53
?
癌基因起源于原癌基因
原癌基因是一些与 调节和控制细胞生 长、分裂和细胞周 期相关的基因。 原癌基因的结构变 化或者失控就会演 变成癌基因。 4种类型的突变
DNA 肿瘤病毒
大约 15%的人肿瘤与病毒有关 的人肿瘤与病毒有关
DNA 肿瘤病毒使肿瘤抑制基因不能正常 发挥作用， 发挥作用，导致细胞大量增殖
c-src来源于正常鸡酪氨酸激酶基因，但已经发生了许多突变。 。
The structure of the Rous sarcoma virus(RSV). 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在src基因 基因。 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在 基因。
viral src gene (v- src)
10 人体健康与重大疾病预防
10.1 基因与人类疾病（癌症为例） 10.2 人体免疫与防御系统 10.3 HIV病毒与艾滋病 10.4 禽流感流行的分子机制 10.5 人类基因组计划
10.1 基因与人类疾病
• 疾病的概念
传统观点： 传统观点：由致病因素的作用于机体后，机体的稳态被破坏； 现代分子医学观点： 现代分子医学观点：由细胞中的基因通过细胞受体和细胞转导途径
Evidence from X-inactivation mosaics demonstrates the monoclonal origin of cancers
癌的发生是一个多次突变积累的复杂过程， （通常认为，单个突变不足以引起肿瘤 ）
癌变的多步模型---结肠癌
细胞癌变的分子机制
1) 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 关键 的失控. 的失控 2) 细胞癌变形成肿瘤细胞，肿瘤细胞分裂 细胞癌变形成肿瘤细胞， 产生的子代细胞也是肿瘤细胞， 产生的子代细胞也是肿瘤细胞，肿瘤细 胞还能转移、扩散到其他部位形成新的 胞还能转移、 肿瘤； 肿瘤； 3) 癌变通常发生在必需不断更新的组织细 由于频繁复制可积累突变. 胞, 由于频繁复制可积累突变
MDM2 p21 GADD45 Bax Apoptosis
G1/G2 arrest DNA repair
P53
Mdm2
Fast degradation
The p53 ： pathway control
of
cell
cycle
Retinoblastoma
RB基因:导致视网膜纤维瘤 基因
1:20,000 live births
■ 非特异性防御及淋巴系统 ■ 特异性防御与抗原识别 ■ T细胞及细胞介导的免疫应答 ■ B细胞及体液介导的免疫应答 ■ 单克隆抗体
非特异性防御及淋巴系统
人体对病原体侵害的防御共设置了三道防线。 皮肤、口腔、鼻腔、消化道与呼吸道中的黏膜及其 分泌物等构成了第一道防线 第一道防线。 第一道防线 第一道防线对病原体不具有选择性或特异性，因此 称为非特异性防御。 部分侵入到组织或细胞内的病原体还会受到人体内 特殊免疫细胞与化学成分的抵御和攻击，吞噬作用、 抗菌蛋白和炎症反应等构成了人体抵御病原体入侵 的第二道防线 第二道防线。这些特殊的免疫细胞和化学成分一 第二道防线 般都是淋巴系统的组成部分。
Viruses Associated with Human Cancers Virus Associated Tumors Areas of High Incidence
DNA viruses Papovavirus family Papillomavirus (many warts (benign) worldwide distinct strains) carcinoma of uterine cervix worldwide Hepadnavirus family Hepatitis-B virus liver cancer Southeast Asia, (hepatocellular tropical Africa carcinoma) Herpesvirus family
癌症－肿瘤
发达国家1/5的人死于肿瘤，是人类健康的“杀手”
20世纪80年代以来全球癌症发病人数一直呈逐年上升趋势，99年后出生wenku.baidu.com/3威胁
癌症发生的原因和机理很复杂，根源是控制、调节细胞 生长与分裂的基因异常引起细胞癌变。 由于环境因素（包括病原体等因素），或遗传因素，或 环境与遗传因素的相互作用等，都可能导致基因突变的 发生，也可能导致基因表达调控 基因表达调控的失常使细胞生长与分 基因表达调控 裂失控，从而引发癌症。 是医学界面临的重大课题。 从分子水平来解释某些与基因表达相关的人类重大疾病 如肿瘤就可为基因诊断和治疗提供依据。
Implication: Inactivation of RB gene is an important step toward tumorigenesis
通过培养的细胞生长状态鉴定RB突变是否为纯合子
大多数肿瘤来自一个异常细胞
The growth of a typical human tumor such as a tumor of the breast.
对疾病信号作出应答，导致特定蛋白质结构或功能发生变异的 结果。基因及其调控是否正常决定人体健康或疾病的基础。
• 引起疾病的原因－ 引起疾病的原因－
• 生物感染因素：致病微生物等病原体对人体的感染是最主要、常见的致
病因素，包括细菌、病毒、真菌、支原体、原生动物等；
• • • • •
遗传性因素：机体细胞遗传物质的异常改变，包括染色体畸变和基因突变 免疫性因素：免疫系统出现问题，导致免疫反应低下、缺陷或异常； 物理性因素：包括暴力、各种事故、自然灾害、工伤、紫外线、辐射等； 化学性因素：强酸、硷、化学毒物、生物毒物、环境有害物质；营养物质 精神性因素： 精神性因素 精神、心理和社会因素引起的抑郁症、神经衰弱等。
Rb mutations have been found in various tumors with penetrance << 100%
e.g. Osteosarcoma Lung carcinoma Renal cell carcinoma Leukemia Breast cancer Bladder carcinoma Prostate carcinoma Cervical carcinoma
腺瘤和腺癌在早期的区别
肿瘤抑制基因与肿瘤
肿瘤抑制基因－抑制细胞过度生长的基因，
肿瘤抑制基因的突变也与癌症发生相关（已经发现10多种 肿瘤抑癌基因）
• P53－ 1979年第一个发现的 － 第一个发现的抑癌基因，是一种核磷蛋 第一个发现的
白，当细胞受损时，p53表达增高，阻止受损细胞进入细 胞周期，DNA修复后回复才启动细胞周期，如不能修复， 就启动细胞凋亡。
化学致癌物质化学致癌物质-引发的癌症占人类癌症病因的 80％ 80％以上（大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质） 大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质）
石棉、无机砷等
逆转录病毒与肿瘤 逆转录病毒与肿瘤 病毒
1911年，美国科学家P.Rous发现 鸡肉瘤提取液中存在 年 美国科学家 发现 sarcoma virus，感染鸡引起成纤维细胞癌变。 成纤维细胞癌变 ，感染鸡引起成纤维细胞癌变。 发现是RNA病毒，称Rous肉瘤病毒－RSV，逆转录病毒 Rous的发现揭示了RNA到DNA的遗传信息流向！是对中心法则 1966年获诺贝尔奖 的扩展，1966年获诺贝尔奖，Rous已87岁。 1966年获诺贝尔奖， 。 70年代发现致癌的是逆转录病毒RSV中的一个基因，它能使正 常的鸡细胞转化成恶性癌细胞，命名为src，这是研究发现的第 一个癌基因，称为 v-src。 。 1977年Varmus和Bishop用DNA重组技术意外发现正常鸡细胞核 年 DNA中原来就有可使鸡细胞癌变的src基因，通过RAV-O病毒感染 鸡细胞和逆转录过程，形成了致病病毒，命名为c-src 。 病毒， 病毒 Varmus和Bishop的发现于1987年也获得诺贝尔奖 1987年也获得诺贝尔奖 1987
adult T-cell leukemia/lymphoma Kaposi's sarcoma [cancer of endothelial cells of blood vessels or lymphatics (?)]
Japan (Kyushu), West Indies Central
10.2 人体免疫与防御系统
点突变——替换 点突变——替换 一种碱基被另一种替换
点突变——替换 点突变——替换 同义突变 错义突变
点突变——插入或缺失 点突变——插入或缺失
会造成翻译过程中其下游的三 联密码子都被错读，产生完全错 误的肽链或肽链合成提前终止。
基因突变的原因－多种多样：
DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突 变。自然界各物种突变率都较低，估计在细胞每一 世代中，109个碱基对只有一对碱基发生突变 DNA损伤或突变的“校对”和修复机制－DNA突变是 进化所必需，但也必须有相对的稳定性。 外界因素如某些化学物质［诱变剂］、紫外线、电 离辐射等都可能诱导基因突变的发生。 基因突变的结果：改变了蛋白质(酶)的结构与功能. 可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能 等特征发生改变，严重的突变则影响生物体的生活 力或导致生物个体的死亡。