基于全基因组关联分析的基因(环境)交互作用统计学方法进展
复杂疾病全基因组关联研究进展——遗传统计分析
Genome-wide association study on complex diseases: genetic statistical issues
YAN Wei-Li
School of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
HEREDITAS (Beijing) 200253-9772
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2008.00543
综述
复杂疾病全基因组关联研究进展——遗传统计分析
严卫丽
新疆医科大学公共卫生学院, 乌鲁木齐 830054
545
1.1 基于无关个体(Unrelated individual)的关联分析
基于无关个体的研究设计分为病例对照研究设 计(Case-control study)和基于随机人群的关联分析 (Population-based association analysis)两种情况。前 者主要用来研究质量性状(是否患病), 而后者主要 用来研究数量性状。根据研究设计不同和研究表型 的不同, 采用的统计分析方法亦不同。如病例对照 研究设计(质量性状), 比较每个 SNP 的等位基因频 率在病例和对照组中的差别可采用 4 格表的卡方检 验, 计算相对危险度(Odds Ratio, OR 值)及其 95%的 可 信 限 , 进 而 可 以 计 算 归 因 分 数 (Attributable fraction, AF)和归因危险度(Attributable risk, AR)。需 要调整主要的混杂因素, 如年龄、性别等, 则采用 logistic 回归分析, 以研究对象患病状态为因变量, 以基因型和混杂因素作为自变量进行分析。当研究 设计是基于随机人群时 (数量性状), 如研究 SNP 与 某一疾病数量表型的关联时, 如 BMI, 我们比较该 位点 3 种基因型携带者 BMI 水平是否有差别(单因素 方差分析), 当需要调整混杂因素时, 采用协方差分 析或者线性回归方程。
基于全基因组关联分析的基因_环境_交互作用统计学方法进展_吴学森
(dummy), 见表 2。然后再 用 Logistic回归检测基因 -环境变 量间的交互作用 。 他们 认为对 数据 这样处 理后 检验功 效会
更高 , 但该文并没有进一步给予论证 , 因此 , 这种变 换的可靠
性还有待进一步验证 。
表 2 不同暴 露水平的哑变量定义
基因
i=0 i=0 i=1 i=1
境 (E)之 间的交互作用 。 AP的绝对值越 大 , 基因 (G)与环境
(E)之间的交互作用越强 。
(3)纯交互 作用归因比 (AP＊)
蚌埠医学院学报 2008年 11月第 33卷第 6期
707
AP＊ =A-(B+C-1) A-1
(1.3)
意义 :AP＊表示 由基因 (G)与 环境 (E)两因 素引起 的效
用 ;S<1 时 , 两因子 间有负 交互作 用 ;S的绝对 值越大 , 基因
(G)与环境 (E)之间的交互作用越 强 。
(2 )交 互 作 用 归 因 比 (attributable proportion of
interaction, AP)
A-(B+C-1) AP=
A
(1.2)
意义 :AP表示总效应中有多大比例归因于基因 (G)与环
[ 收稿日期 ] 2008-10-05 [ 作者单位 ] 蚌埠医学院 流行病与卫生统计学教研室 , 安徽 蚌埠
233030 [ 作者简介 ] 吴学森 (1964 -), 男 , 博士 , 教授 .
互作用的最基 本的方法 之一 , 群 体病例 对照 研究 、病 例父母 亲对照研究 、病例同 胞对照 研究 、队 列研究 设计 类型 的资料 均可用叉生分 析方法分析基因与环境之间的交互作用 。 1.1 叉生分 析 表 1所示 的 2 ×4 叉生分析 是基因 与环境 因素相互作用 研究中 的基 本研究 单元 , 它 表示 基因 (G)、环 境因素 (E)均 为二 分类 变量 而组 成的 4种 可能 的 组合 表 。 同时暴露于两因素相对 于同时不暴露于两因素的危险 性 (比 值比 , OR)记为 ORge(简 记为 A);单 独暴露于 基因或 环境因 素的危险性分别记为 ORg、ORe(分别简记为 B、C);两因素均 未暴露的病例 和对照组作为共同参比组 , OR=1。
基因环境交互作用的统计学研究方法
基因环境交互作用的统计学研究方法基因环境交互作用是指基因和环境之间相互影响的现象，其中基因和环境的作用不是简单的加法，而是一种相互作用的关系。
基因环境交互作用对个体的发育和进化具有重要作用。
因此，为了研究基因环境交互作用的统计学方法，已成为现代遗传学和生态学的重要研究方向之一。
基因环境交互作用的研究需要考虑两个要素：遗传变异和环境变异。
遗传变异指不同个体之间的基因差异，而环境变异则包括不同个体之间或同一个体在不同环境条件下的表现差异。
这两个要素的交互影响导致了基因环境交互作用的现象。
在现代生物技术的帮助下，研究基因环境交互作用的方法不断发展。
统计学方法在生物研究中有着广泛的应用，也成为研究基因环境交互作用的重要工具。
下面将详细介绍几种常用的统计学研究方法。
1. 方差分析方差分析（ANalysis of VAriance，ANVOA）是研究基因环境交互作用的常用方法之一。
它通过比较不同处理组之间的方差大小来分析基因和环境之间的关系。
方差分析可通过单因素方差分析和双因素方差分析进行。
单因素方差分析是研究基因或环境对表现型影响的一种方法。
例如，我们想研究不同基因型对某一性状的影响，就可以将不同基因型的个体分成不同处理组，并进行方差分析。
如果不同处理组间的方差显著，则说明基因型对性状有影响。
双因素方差分析则是同时分析基因和环境对表现型影响的方法。
例如，我们想研究不同基因型在不同环境条件下对某一性状的影响，就可以将不同基因型的个体分成不同处理组，然后在不同环境条件下进行方差分析。
如果不同处理组间的方差显著，则说明基因环境交互作用存在。
2. 回归分析回归分析是一种寻找变量间关系的方法，它可以用来研究基因和环境间的交互作用。
回归分析可分为线性回归和非线性回归两类。
线性回归是一种用来寻找变量间线性关系的方法，它可以用来研究基因环境交互作用对表现型的影响。
例如，我们想研究不同基因型和环境条件对某一性状的影响，就可以利用线性回归进行分析。
基因与环境交互作用
基于基因-环境交互作用的研究成果，公共卫生策略将不断优化和创 新，更加注重针对不同人群和环境的个性化预防和治疗措施。
伦理和法律问题的探讨
随着基因-环境交互作用研究的广泛应用，相关的伦理和法律问题也 将逐渐凸显，需要进行深入探讨和制定相应的规范。
XX
REPORTING
2023 WORK SUMMARY
农业生产管理优化
智能农业
结合物联网、大数据和 人工智能等技术，对农 业生产环境进行实时监 测和调控，提高农业生 产效率和质量。
精准施肥
根据土壤养分含量和作 物需求，制定个性化施 肥方案，减少化肥使用 量，提高肥料利用率。
生物防治
利用天敌、昆虫不育技 术等生物防治方法，控 制农作物病虫害，减少 化学农药使用量。
药物研发与优化
药物靶点发现
研究基因与环境交互作用有助于发现新的药物靶点，为药物研发 提供新的思路。
药物设计与优化
通过分析基因和环境因素对药物代谢和药效的影响，可以指导药物 的设计和优化，提高药物的疗效和安全性。
临床试验策略
基因与环境交互作用的研究可以为临床试验提供更精准的患者分层 和入组标准，提高临床试验的效率和成功率。
的表达。
代谢物介导的机制
03
环境因素可以影响生物体内的代谢过程，产生具有生物活性的
代谢物，这些代谢物可以作为信号分子调控基因的表达。
PART 03
基因与环境交互作用研究 方法
基因组学技术
基因测序
利用高通量测序技术对基因组进行测序，获得基因组的完整序列信 息，为基因与环境交互作用研究提供基础数据。
代谢组学技术
代谢物检测与分析
利用质谱、核磁共振等技术对生物样本中的代谢物进行检测和分析，研究代谢物的种类、数量和功能 ，以及基因与环境交互作用对代谢水平的影响。
基因环境交互作用分析方法在流行病学研究中的应用
垦堕垦堂童生皇堕塑查垫!!竺!旦第42卷第1期Int J Med Parasit Dis，January 2015，V01．42，No．1 ·49··综述·基因一环境交互作用分析方法在流行病学研究中的应用何健杨坤+【摘要】基因一环境交互作用(gene．environment interac ti on)分析方法适合探讨流行病学中遗传和环境多种因素对于疾病发生或传播的作用，并逐渐成为流行病学研究的重要研究手段。
该文从基因．环境交互作用方法的研究设计和统计学方法两方面，综述此方法的最新国内外研究进展．期望拓展在寄生虫病等研究领域的应用。
【关键词1基因．环境交互作用；流行病学；统计学分析Applic ation of ge ne·en vi ro nm en t in t er a c ti o n an a l ys i s in epide miol ogica l st udie s He Ji an，Ya ngKun*．Jiangsu Institute of Parasitic Di s e a s e s，K e y L a b o r a t o r y of Parasitic D i se a s e Control a nd Prevention，Min蠡try of Heal th，J ia rt gsu Provincial Key Laboratory ofParasite Molecular Biolog y,Wu xi 214064,C h i na+Corresponding author：Yang Kun,Em ail：ji pdy k@163．comSu pp on ed b y N a t i o n a l N a t u r a l S c i en c e F o u n d a t i o n of China(81101275)【Abstract】Gen e．en vironm ent interaction anal ysi s，as me tho d of m uh i．fa ct or s tu dv，c an explore the roleof genetic and envi ronment al factors in the prevalenc e an d transmission of di s e a se s，a n d it has be c o meveryi m p or t a n t m eans of ep i d e m i o l o g i c al s t u d y．R e s e a r c h d e s i g n a n d statistical met hods of g e n e—e n v i ro n m e nt inter-action metho d were revie we d in this paper,aiming at pro vi di n g re f er en c e in the flied of parasitic d i s e a se ss tu d y．【Key words】Gene-environment inte ra ct io n；E pi dem io lo gy；St at is tic al a na ly si s随着人们对于疾病发生认识的改观，发现诸互作用分析方法的进展，以期为流行病学病因研如癌症[I之]、慢性病[3-4]、精神疾病[5-6]、媒介传播究提供参考。
全基因组关联分析剖析
对家系数据进行检查,排 除样本混淆、亲子关系 错误等问题,控制家系关 系的正确性。
全基因组关联分析的结果验证
验证检查
对于全基因组关联分析的结果,需要进行严格的验证检查,以确保结果的可靠性和重复性。
重复实验
在不同的人群或样本中重复实验,比较结果是否一致进一步的功能实验,探讨基因变异与表型之间的机制。
全基因组关联分析的统计方法
统计分析
全基因组关联分析通常采用统计模型对遗传标记与表型之间的关联进行测试,如线性回归、logistic 回归等。
多重检验校正
由于基因组级别的大量比较检验,需要采用Bonferroni、FDR等方法进行多重检验校正,以控制I型错 误风险。
机器学习方法
近年来,全基因组关联分析也开始采用机器学习技术,如Ridge回归、Lasso回归等方法,以提高检测 能力。
全基因组关联分析的研究 热点
1 复杂疾病研究
全基因组关联分析被广 泛应用于探索复杂疾病 如糖尿病、心血管疾病 、肿瘤等的遗传学基础 。
3 交互作用研究
多基因、基因-环境等交 互作用的研究是全基因 组关联分析的重要方向 。
2 药物反应预测
全基因组分析有助于识 别影响药物反应的基因 变异,助力个体化精准医 疗。
生物学解释
从统计上显著关联的遗 传位点到生物学功能解 释存在鸿沟,需要更深入 的研究。
跨人群适用性
现有大多数研究集中于 欧美人群,如何推广到其 他人群是一大挑战。
全基因组关联分析的研究进 展
多组学整合
研究者正在探索将全基因组 关联分析与转录组学、表观 遗传学等多种组学数据相结 合的方法,以更全面地了解 复杂疾病的遗传学机制。
新型统计方法
学者们不断开发基于机器学 习、贝叶斯统计等的创新分 析方法,以提高检测复杂遗 传变异和基因-环境相互作 用的能力。
全基因组关联分析及遗传基因组学的研究进展
全基因组关联分析及遗传基因组学的研究进展随着基因技术的快速发展，遗传基因组学成为目前最具前景的研究领域之一。
在遗传基因组学中，全基因组关联分析（GWAS）被广泛应用于疾病的遗传研究中，是目前最有效的基因分析方法之一。
本文将重点介绍全基因组关联分析及遗传基因组学的研究进展，以期提供对该领域的深入了解。
一、全基因组关联分析的概念及原理全基因组关联分析是一种高通量的基因分析方法，其原理是比较大量样本中的遗传变异与表型间的关联，以确定影响表型的基因及其变异。
具体而言，全基因组关联分析通过扫描整个基因组，检查单核苷酸多态性（SNP）与研究对象表型之间的关联性，如果发现某些基因与表型有显著相关性，就可以将这些基因作为疾病的潜在风险因素进行研究。
全基因组关联分析所用的DNA样本源于大量人群，其优点在于可以检测到多个基因之间的相互作用，缺点是高度依赖统计学方法，并且会出现假阳性率高的问题。
为了减少假阳性率，全基因组关联分析研究通常采用Bonferroni校正或FDR校正等方法。
二、全基因组关联分析的应用全基因组关联分析主要应用于人类的疾病遗传研究中，如糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病、乳腺癌和鳞状细胞癌等疾病。
近年来，全基因组关联分析也被广泛应用于畜禽的遗传研究，如猪的生长性状和奶牛的产奶量等。
除了疾病的遗传研究，全基因组关联分析还可以用于预测个体对药物的反应，从而实现个体化用药。
例如，全基因组关联分析可以确定与药物代谢相关的基因，以此为基础预测不同个体对药物的代谢情况，为实现个体化用药提供依据。
三、遗传基因组学的研究进展遗传基因组学研究除了全基因组关联分析以外，还包括单细胞遗传学、转录组学、表观遗传学和功能基因组学等方面的研究。
这些研究方法的开展使得人们对基因组学的理解更加深入，为了更好地了解遗传基因组学的研究进展，以下将分别进行介绍。
1.单细胞遗传学单细胞遗传学是一种新型的研究方法，该方法可以对单个细胞进行遗传分析。
银屑病基因-环境、基因-基因交互作用研究进展论文
万方数据
生堡麈瓞型塞查２Ｑ！垒生！！旦箜垒！鲞筮！！塑￡丛！』坠！墅煎！！：盟Ｑ！！塑ｂ丛！Ｑ！垒：ｙ！！．盟：盥！：！！
是一种非参数、无遗传模型的方法，将多位点基因型之间的 基因一基因或基因一环境交互作用转换成一个具有两水平（即 高危、低危）的新变量，从而将高维的结构降低到一维，避免 Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析等方法在分析交互作用中出现的“维度困 扰”现象，使高阶交互作用的分析更易实现。适用于平衡的病 例对照研究和不一致同胞对研究；④其他：全交互作用模型 （ｆｕｌｌ
１４０５．１４１３．
ｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ Ｊ．Ａｃｔａ
ＳＣ，Ｙｅｕｎｇ
Ｄｅｒｍａｔｏｖｅｎｅｒｏｌ
Ｃｒｏａｔ，２００２，１０（４）：２２ｌ一
（收稿日期：２０１３—１２．２５）
（本文编辑：颜艳）
Ｊ，Ｃｈｒｅｎ
ＭＭ．Ｓｃａｌｐｄｅｘ：ａ ｑｕａｌｉｔｙ—ｏｆ－ｌｉｆｅ
［１２］
Ｃｈｅｎ
银屑病基因一环境、基因一基因交互作用研究进展
ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｌａｑｕｅ
Ｊ Ｄｅｒｍａｔ０１．２０１３．１６９（３）：５１９—５２７．
Ｍａｌａｙｓｉａ［Ｊ Ｊ．Ｍｅｄ Ｊ Ｍａｌａｙｓｉａ，２００４，５９（３）：３３０—３３４． ［６］
Ｃｈｅｎ Ｈ｝Ｌ Ｔｓｅｎｇ ＭＰ．Ｔｓａｉ ＴＦ．Ａｎ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｔａｉｗａｎｅｓｅ ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ
ａ
［１７］
Ｓｉｎｉｃａ，
Ｐｕｉｇ
Ｌ，Ｒｉｂｅｒａ Ｍ，Ｈｅｒｎａｎｚ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｃａｌｐ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：
基因-基因（环境）交互作用分析方法的比较
基因-基因（环境）交互作用分析方法的比较袁芳;刘盼盼;徐进;费丽娟;郝玲妹;邱旭君;张莉娜【摘要】Three methods of analyzing the gene-gene (environment) interactions are compared in the etiology research of complex diseases to analyze their applicability conditions and the advantages and disadvantages. It shows that crossover analysis is simple and easy to apply, but only applicable for analyzing interactions of single genetic factor and single environment factor. Logistic regression is straight-forward in explaining the epidemiological significance of interaction and performs well in analyzing the main effects, but still has limitations in analyzing higher order interactions. Multifactor dimensionality reduction renders a model-free method and is sensitive to high dimensional data, but it is short of accuracy in estimating the main effects. Considering the advantages identified with each of these three methods in analyzing interaction, the author makes some efforts in this paper to integrate these methods aiming at improving effectiveness interaction analysis.%对复杂疾病病因研究中基因一基因（环境）交互作用的3种分析方法进行了比较，剖析了它们的适用条件和优缺点．结果表明：叉生分析简单易行，但只适用于分析单个遗传和单个环境因素的交互作用；Logistic回归易解释交互作用的流行病学意义且能很好地分析主效应，但在分析高阶交互作用时存在局限性；多因子降维法无需指定特定的遗传模式且对高维数据敏感，但无法估计主效应．鉴于这3种方法在分析交互作用时各有其优点，三者联合应用于交互作用分析效果更佳．【期刊名称】《宁波大学学报（理工版）》【年(卷),期】2012(025)004【总页数】5页(P115-119)【关键词】叉生分析;Logistic回归;多因子降维法;交互作用【作者】袁芳;刘盼盼;徐进;费丽娟;郝玲妹;邱旭君;张莉娜【作者单位】宁波大学医学院,浙江宁波315211;宁波大学医学院,浙江宁波315211;宁波大学医学院,浙江宁波315211;宁波大学医学院,浙江宁波315211;宁波市第七医院,浙江宁波315200;宁波市第七医院,浙江宁波315200;宁波大学医学院,浙江宁波315211【正文语种】中文【中图分类】R181;R195.1随着疾病遗传学研究的深入开展,人们发现基因对疾病的影响是非常复杂的,很多疾病并非简单的由单一基因影响,许多常见疾病和复杂性状可能是多个基因和环境因素之间交互作用的结果. 目前已有多个研究称上位性(基因－基因交互作用)在常见的复杂疾病的表型与基因型关系中发挥关键作用[1-3]. 因此,正确地分析基因－基因(环境)的交互作用对于复杂疾病的病因探索或寻找易感基因有着重要意义. 目前用于交互作用分析的方法有很多种,最常用的有叉生分析、Logistic回归、多因子降维法. 此外,还有位点交互作用的分析方法: 全交互作用模型(Full Interaction Model,FIM),贝叶斯基因关联映射法(Bayesian Epistasis Association Mapping,BEAM),最大条件嫡概率模型(Maximum Entropy ConditionalProbability Modeling,MECPM)[4]等. 近几年以决策树为基础的非参数统计方法也可用于交互作用分析,包括分类和回归树(Classification and Regression Trees,CART),随机森林(Random Forest,RF)、FlexTree[5].这些方法各有其适用性,在交互作用的检验效能方面也广泛存在争议. 笔者就应用较广泛、理论相对成熟的叉生分析、Logistic回归、多因子降维 3种方法进行了比较,阐述其在交互作用分析中的意义.1 叉生分析在统计学上,Ottman将基因－环境的交互作用定义为环境暴露因素对含有不同基因型人群的疾病影响不同,或者基因型对不同环境暴露条件下人群的疾病影响不同[6]. 叉生分析就是根据这一定义来分析基因－环境交互作用的基本流行病学单元,它主要采用2×4叉生表分析单个基因和单个环境因素的交互作用[7]. 叉生分析可适用于传统的病例对照研究、病例同胞对照研究、病例父母对照研究,也可用于单纯病例研究、不完全病例对照研究和队列研究设计的资料.1.1 2×4叉生表叉生分析中,基因和环境因素均为二分类变量(表 1),基因型和环境暴露因素可能的 4种疾病风险组合可以表示为: R11(同时暴露于环境因素和遗传因素对疾病的效应),R10(仅暴露于环境因素对疾病的效应),R01(仅暴露于遗传因素对疾病的效应),R00(遗传和环境因素均未暴露时的疾病风险). R00作为 R11、R10、R01共同的对照组,其OR=1. 交互作用的存在与否取决于相加或相乘模型的选择,若所研究的交互作用为相加交互作用,当 R11－R01≠R10－R00时认为存在交互作用,若所研究的交互作用为相乘交互作用,则当R11/R01≠R10/ R00时考虑存在交互作用. 表1 基因(G)与环境(E)因素作用2×4叉生分析表G E 病例对照 OR值意义＋＋a b R11=ah/bg G、E联合作用效应＋－ c d R01=ch/dg G单独作用效应－＋e f R10=eh/fg E单独作用效应－－ g h R00=1 共同对照在表1的基础上还可以计算单纯病例组、单纯对照组中的OR值,对环境、遗传因素分别分层后的疾病风险信息可从表2中获得. 可以通过公式计算得到,分层之后各层的OR值之比等于基于相乘模型时的 OR值,单纯病例组与单纯对照组的 OR值之比也等于基于相乘模型时的OR值.1.2 交互作用评价指标Rothman等[8]提出了相加模型下交互作用的定量评价指标,包括交互作用指数(Synergy Index,SI)、交互作用超额相对危险度(Relative Excess Risk of Interaction,RERI)、交互作用归因比(Attributable Proportion of Interaction,AP)和纯交互作用归因比(AP*).当SI=1时,说明G、E间无相加交互作用,相互独立; SI＞1,G、E间具有正相加交互作用,同时存在时效应增强; SI＜1,G、E间具有负相加交互作用,同时存在时效应减低. 效应指数 SI既可用于交互作用的定性分析,又可用于交互作用的定量测量. SI绝对值越大,说明因素间交互作用越强.RERI表示两因素联合作用与其单独作用之和的差值,用于描述归因于交互作用的危险度的大小.RERI的绝对值越大,说明因素间的交互作用越强;如果没有相加模型的交互作用,RERI=0.表示G、E同时存在时,疾病的总危险性中可归因于其交互作用的比例. AP绝对值越大,说明因素间的交互作用越强.表示由G、E引起的疾病效应中归因于两者的交互作用所占的比例.交互作用为相乘模型时也可以用交互作用指数进行评价[9],当SI=1时,表明G、E间无相乘交互作用; SI＞1时,G、E间存在正相乘交互作用; SI＜1时,G、E间存在负相乘交互作用.叉生表计算直观,不仅能分析基因和环境因素各自的主效应,还能计算相加或相乘模型下交互作用的值. 由于使用了相同的参考组,可以对遗传、环境以及两者之间交互作用的疾病危险性进行比较. 对于病例对照研究,不仅可以计算单纯病例和单纯对照下的OR值,还可以分层估计各暴露因素的疾病相对危险度. 如果对照的选择具有良好的代表性,单纯对照中各暴露因素的OR值有助于评估人群中遗传和环境因素的分布是否独立. 但叉生分析并不适用于所有的关联研究，只能分析单个遗传和单个环境因素的交互作用,并且要求两者均为二分类变量,当研究多个因素或者暴露和结局变量为等级、连续型变量(剂量反应)时,叉生分析则无法应用. 此外,研究多个因素时,各因素之间的交互作用作为极为复杂,不能简单地描述为相加或相乘模型.表2 分层情况下因素作用的分析E+ EG 病例对照病例对照＋ a b c d－ e f g h 分层 OR值意义单纯病例组 ag/ce 基于相乘模型的交互作用单纯对照组 bh/df 人群中暴露因素相互独立性相乘模型R11/(R01×R10)=adgf/bceh 基于存在相乘交互作用相加模型 R11－(R01+R10－1) 基于存在相加交互作用遗传因素分层1 ad/bc 暴露于G时,E的作用遗传因素分层2 eh/fg 未暴露于G时,E的作用环境因素分层1 af/be 暴露于E时,G的作用环境因素分层2 ch/dg 未暴露于E时,G的作用2 Logistic回归模型Logistic回归是分析分类预测变量与离散性结果之间关系的常用模型,是一种参数估计方法.Logistic回归中交互项回归系数的估计是以存在相乘交互作用为基础,在分析交互作用时引入一个相乘项进入回归模型,通过相乘项回归系数的估计来判断交互作用是否有意义及其作用大小. 适用于病例对照研究、横断面研究、封闭队列研究和临床研究的资料,当变量间存在多重共线性问题时,不宜用Logistic回归.通常 Logistic回归用于分析相乘模型下的交互作用,仅当自变量为二分类变量时可估计相加交互作用,Logistic回归对连续性自变量相加交互作用估计的可行性目前研究还较少. Knol等[10]采用模拟数据及临床实际例子证明了Logistic回归在分析一个二分类变量、一个连续性变量以及两个连续性变量相加交互作用时的可行性,并且运用SI、RERI和AP定量评价交互作用. 由于该研究数据来源和样本量的局限性,Logistic回归是否可以分析连续性变量的相加交互作用还需进一步研究.2.1 Logistic回归模型分析交互作用Logistic回归模型为logit(Π)=β0+β1G+β2E+β3G×E,其中: β0 为常数项,β1、β2、β3 为回归系数,ORG=exp(β1)、ORE=exp(β2)、ORG×E=exp(β3)分别为遗传因素、环境因素及交互作用项的调整优势比,反映了各因素对疾病发生的作用. β3=0时,ORG×E=1,G、E 间无交互作用; β3＞1,ORG×E＞1,G、E 间存在正交互作用; β3＜1,ORG×E＜1,G、E 间存在负交互作用.2.2 Logistic回归模型的扩展应用Logistic回归不仅能够估计基因－基因(环境)的交互作用,还能估计各自的主效应. 偏回归系数与调整优势比OR呈指数函数关系,其流行病学意义容易解释. Logistic 回归虽有着其独有的优势,但仍存在一定的局限性. 模型估计的参数个数有限,向模型中引入主效应项时,可能的交互项会呈现指数增长趋势,这时Logistic回归就不适用于处理这种含有多个因素的交互项. Hosmer等[11]建议当模型中纳入P个参数时,P+1≤min(N1,N0)/10时为最好,其中N1为出现阳性结果的例数,N0为阴性结果出现的例数. 此外,Logistic回归对维度较敏感,由于高维空间中数据稀疏或存在例数为 0的交互项,用 Logistic回归进行参数估计时标准误较大,假阳性率较高,难以检测真正有意义的交互作用.在候选基因位点较多,样本量相对较小的情况下,容易导致模型的过度拟合,随着交互作用阶数的增多,这种局限性就更显著.由于Logistic回归在分析高维数据方面的局限性,Park等[12]提出了用惩罚Logistic回归来分析基因－基因(环境)的交互作用. 惩罚 Logistic回归是对Logistic回归模型进行简单的修正,将修正系数λ与 Logistic 回归模型相结合,进行二次方调整.Logistic回归模型的二项分布对数似然函数为:惩罚Logistic 回归模型的函数为其中: λ为正常数,λ / 2 ||β| |2 为二次方惩罚项.运用牛顿迭代和岭回归对回归系数进行估计,λ选择使似然函数最大的值. 进行二次方惩罚后,采用哑变量对研究因素进行编码,变量间的多重共线性不会降低模型的拟合度,同时解除了样本量大小对模型中因素数目的限制. 另外,应用二次方惩罚解决了因样本量较小或考虑高阶交互作用存在时高维数据稀疏以及空格子的出现导致检验效能降低的问题,维持了模型参数估计的稳定性.3 多因子降维法多因子降维法(Multifactor Dimensionality Re-duction,MDR)将多个因子看作一个多因子组合,其中的因子指的是研究的变量(基因型或环境因素),维指的是研究的多因子组合中的因子数(如基因型数目). MDR方法的主要思想是将多位点基因型之间的基因－基因或基因－环境的交互作用转换成一个具有两水平的新变量(高危、低危),从而将高维的结构降低到一维,使高阶交互作用的分析更易实现. MDR方法分析的自变量为独立分类变量,例如基因型和环境因素,结局变量为二分类变量,例如病例或对照(患病或未患病),治疗的有效或无效. MDR是一种非参数统计方法,无需指定特定的遗传模式,适用于平衡的病例对照研究和不一致同胞对研究[13].MDR分析交互作用一般包括以下几个步骤:(1)随机将研究数据分为K等份,以便进行K重交叉验证. 通常将数据分为10等份,9份作为训练数据,构建MDR模型,另外的1份为检验数据,进行交叉验证. (2)从一系列基因或分类环境因素中选择N个需研究的因子,N个研究因子即可代表N个空间维度. (3)在N维列联表中,根据每个因子不同的观察值水平,列出N个因子的多水平组合,然后分别计数每一单元格内的病例、对照例数. 例如有N个SNP,每个有m个基因型,则有Nm种基因型组合. (4)对N维列联表中的每一单元格进行分类标记,若病例对照数之比大于或等于某一阈值(例如 1)则标记为高危,否则为低危. 如果某一单元格中只有病例无对照则标记为高危,反之则为低危. 这样所有的基因型组合都能被分成高危和低危两个水平,从而有效地达到 N维结构降低到单维两水平的目的. (5)依次列出各因子组合的分类误差,选出错分误差最小的模型. (6)通过检测样本的十重交叉验证来估计模型的预测误差. 模型由 9/10的训练样本拟合,通过1/10的检验样本来估计预测误差. 为了减少数据划分造成的偶然误差,十重交叉验证重复进行10次,取10次的平均误差作为预测误差的无偏估计. 最后用预测误差的平均值筛选出最有可能存在交互作用的模型.4 讨论上述3种方法各有其优缺点,应综合考虑各方法的适用性,在实际分析中几种方法结合使用. 叉生分析简单直观,但因其只能分析单个基因和单个环境因素的交互作用而受到限制. 应用于资料分析时,可先用Logistic回归筛选具有统计学意义的变量,再运用叉生分析具体分析每两个变量的交互作用大小及相对危险度. 惩罚Logistic回归不仅能够分析样本量相对较小的高阶交互作用,而且其拟合的模型比传统Logistic回归模型更稳定.并且应用惩罚Logistic回归的逐步选择法可以较准确地将具有交互作用的因素从众多研究变量中检测出来,这是传统Logistic回归模型所不能做到的.MDR在分析各因素、各水平间交互作用时并不考虑主效应,因此当主效应没有统计学意义时,MDR仍可发现高阶交互作用,但是MDR却不能发现主效应. MDR对高阶交互作用敏感,无论是何种类型的高阶交互作用(超相乘模型、相乘模型、超相加模型、相加模型等),MDR均具有较好的统计学检验效能. 而且惩罚Logistic回归模型和传统的Logistic回归模仅适用于相乘模型的交互作用分析.因此,可将MDR和惩罚Logistic回归方法联合使用,优势互补.人类基因组关联研究和高通量基因分型技术的深入发展,产生了大量有待分析的复杂生物信息数据,对于研究基因－基因(环境)交互作用,尤其是高阶交互作用的统计学计算方法是一项重大的挑战. 目前有学者提出,分阶段进行交互作用分析可以克服计算方法的困难[14]. 例如,在第1阶段,采用快速筛选方法(如 Tuning ReliefF)选择SNPs,使整个SNP集减少到一个子集. 第2阶段,采用复杂的模型方法(如MDR)来选择SNP子集中有意义的交互作用项. 第3阶段,用假设检验来检验交互项的统计学意义. 这一方法在实际应用中是否能真正克服计算困难还有待更多的研究来验证. 尽管用于基因－基因(环境)交互作用分析的方法有多种,但目前没有任何一种方法可以适用于所有的情况,因此仍需要探索更为合适的方法.基因组关联研究中,大量SNPs的识别对于交互作用的分析是一项挑战,但同时也为进一步的深入研究提供了机遇,如果能正确合理地运用各种复杂的统计学方法,可以提高交互作用的检验效能.未来应在寻找更普遍适用的交互作用检测方法、交互作用生物学意义解释方面作出更多的努力.参考文献:[1]Thornton-Wells T A,Moore J H,Haines J L. Genetics,statistics and human disease: Analytical retooling for complexity[J]. Trends Genet,2004,20:640-647.[2]Moore J H. The ubiquitous nature of epistasis in determining susceptibility to common human diseases[J].Hum Hered,2003,56:73-82.[3]Sing C F,Stengard J H,Kardia S L. Dynamic relationships between the genome and exposures to environments as causes of common human diseases[J].World Rev Nutr Diet,2004,93:77-91.[4]Chen L,Yu G,Langefeld C D,et al. Comparative analysis of methods for detecting interacting loci[J]. BMC Genomics,2011,12:344.[5]Garcia Magarinos M,Lopez-de-Ullibarri I,Cao R,et al.Evaluating the ability of tree-based methods and logistic regression for the detection of SNP-SNP interaction[J].Annals of Human Genetics,2009,73:360-369. [6]Ottman R. Gene-environment interaction: Definitions and study designs[J]. Prev Med,1996,25:764-770.[7]Botto L D,Khoury M J. Commentary: Facing the challenge of gene-environment interaction: The two-byfour table and beyond[J]. Am J Epidemiol,2001,153:1016-1020.[8]Rothman K J,Greenland S,Lash T L. Modern epidemiology[M]. 3nd. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins Publishers,2008:71-85.[9]Khoury M J,Flanders W D. 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全基因组关联研究技术的最新进展
全基因组关联研究技术的最新进展全基因组关联研究（GWAS）技术是一种广泛应用于寻找和研究人类遗传疾病的方法。
该技术利用高通量DNA芯片，可同时检测数百万个单核苷酸多态性（SNP）标签，寻找与某个疾病相关的基因。
随着科技不断进步，全基因组关联研究技术也在不断提升。
本文将介绍全基因组关联研究技术的最新进展。
1. 大数据解析方法的发展全基因组关联研究技术利用大数据进行疾病基因的筛选，因此数据的分析和解释变得非常重要。
目前，研究人员通过开发更高级的计算方法和算法，处理基因组数据，提高数据处理的效率。
例如，最新的机器学习算法可以从基因组数据中提取更多信息，这对疾病研究具有重要意义。
2. 人工智能在全基因组关联研究中应用的开发人工智能（AI）正在改变我们的日常生活，并且在全基因组关联研究中也是如此。
最新技术的开发则可以使用AI技术分析和理解基因组数据，人工智能技术还可以准确预测疾病的发生率和预后。
人工智能在全基因组关联研究中的应用，尤其在疾病预测和治疗方案的优化方面具有非常重要的作用。
3. 基因组编辑的深度发展基因组编辑技术的发展已经推进全基因组关联研究的速度。
例如最新的CRISPR技术，可以精确地编辑人类基因组，快速和准确地识别有害突变以支持药物发现和开发。
4. 大数据的利用大规模基因组数据是全基因组关联研究技术不可或缺的。
最新进展，更多的研究人员可以在基因组数据上工作，并加深我们对基因的理解。
最新的“百万人基因组计划”正在推进基因组数据库的建立、管理和共享，这些数据也将有助于更多的疾病相关基因的研究。
5. 药物研发的加速全基因组关联研究技术已经对药物开发产生了影响。
研究人员通过全基因组关联研究技术，可以先确认哪些基因和疾病有关，使得药物研发更加精准高效，在特定群体里更加有效。
例如，研究人员使用全基因组关联研究技术发现了新的关于哮喘疾病基因突变，从而可以更好地开发针对哮喘的治疗药物。
总结全基因组关联研究技术的发展是一个不断进步的过程，可以改善基因组数据的工作效率，从而促进疾病预测、药物开发和人体健康的改善等方面。
全基因组关联研究中的交互作用研究现状
Ｉ Ｎ０５－ ７ ｗ ｗｃｉ ｇｎ． Ｓ ２３ ７２ Ｓ ９ ｗ ． ｎ ｅｅ ａ ｈａ ｃ
ＤｏＩ ０ ３ ２ ／ Ｐ Ｊ １ ０ ． ０ １ ０ ９ １ ：１ ． ７ ４ Ｓ ． ． ０ ５ ２ １ ． ０ ０
综 述
全 基 因组 关联研 究 中 的交互作 用研 究现状
李 放歌 ，王 志鹏 ，户 国 ，李辉
１ ．东北 农 业 大 学 动 物 科 学 技 术学 院，哈尔 滨 １０ ３ ； ５００
２ ．中 国水 产 科 学 研 究 院 黑 龙 江水 产 研 究 所 ，哈 尔 滨 １０ ７ ５００
ｏ ｅｏ － ｄ ｓｏ ｉ ｉｎｓ ｄ Ｇ ｆ ｎ ｍｅｗｉｅ ｓｃ ｔ ｕ ｙ（ ＷＡＳ，ｅｅｒｈｒ ｈ ｖ ｃｓｄｏ ｅｆｒ ｎ ｅ ｏ — ｄ ＮＰ ｔ ａｔ ｎａ ａ — ｇ ａ ａｏ ｔ ）ｒｓａｃ ｅ ａ ｅ ｏｕ ｅ ｎｐ ｒ ｍｉｇｇｎ ｍｅｗｉｅＳ ｓｎｅ ｃ ｏ ｎ ｌ ｓ ｆ ｏ ｉ ｒ ｉ ｙ
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基因型与环境互作的研究进展
基因型与环境互作的研究进展随着科技的不断发展和生物学研究的深入，基因型与环境互作的研究也日益受到关注。
基因型是指一个人的遗传基因组，而环境则包括一个人在生物、心理和社会方面所处的环境。
基因型与环境的互作研究是为了了解人的行为、心理和健康的基础，并为健康管理和疾病防治提供科学依据。
本篇文章将对基因型与环境互作的研究进展进行探讨。
一、基因型与环境的互作概述基因型与环境的互作是指一个人的遗传基因组和环境两个因素之间的相互作用。
这种相互作用可能导致基因表达的变化、蛋白质合成的变化以及细胞功能和代谢过程的变化。
基因型和环境之间的交互作用可能影响人类的健康、行为、认知等多个方面。
二、基因型与环境的互作研究方法基因型与环境的互作研究通常需要使用大样本，通过观察基因型在不同环境条件下的表达变化，来分析基因型与环境互作的影响。
最常见的研究方法是关联分析和基因组关联分析，这些方法可以使用各种数据，例如SNP、RNA表达等。
此外，基因型与环境互作的研究也可以通过纵向研究来进行。
这种研究方法会跟随受试者的生长和发展过程，并随时跟进他们的基因型和环境等情况，研究基因型与环境互作的影响。
这样的长期研究方法有助于了解基因型与环境互作对于人类生长、发展和健康的综合影响。
三、基因型与环境互作的重要性基因型与环境互作研究的重要性主要表现在以下几个方面：1、基因型与环境互作对健康和疾病的影响基因型和环境因素对于人类的健康和疾病有着很大的影响。
举例来说，一些基因型可能会增加人类对心脏病和癌症等疾病的风险，而一些环境因素则会减少风险。
2、人类行为和认知的基础研究人类的行为和认知是由基因型和环境相互作用的结果。
例如，人类的智商和抑郁症倾向就是基因型和环境之间的相互作用结果。
这个领域的研究有助于了解人类行为和认知的基础，进而为心理学和神经科学等的发展做出贡献。
3、个性化医学的发展了解基因型和环境之间的相互作用有助于将疾病治疗和预防更加个性化和精准。
基因 环境交互作用
基因环境交互作用引言基因和环境交互作用是指基因与环境之间相互影响、相互作用的过程。
在生物学中，我们知道基因决定了生物的遗传特征，而环境对生物的生长发育和行为也有重要影响。
因此，研究基因和环境之间的交互作用对于理解生物学现象和疾病发生机制具有重要意义。
基因和环境的互动关系基因和环境之间的互动关系非常复杂，可以从以下几个方面进行探讨。
1. 基因对环境的反应基因通过表达调控蛋白质的合成，进而影响生物对环境刺激的反应。
例如，不同基因型的个体在面对同样环境刺激时，可能会表现出不同的行为和反应。
这就解释了为什么同样环境下的个体可能会有不同的表现。
2. 环境对基因的调控环境条件对基因的表达具有调控作用。
这是因为环境刺激可以通过改变DNA甲基化、组蛋白修饰等方式来改变基因的表达水平。
这样一来，相同基因型的个体在不同环境条件下可能表现出不同的表型。
3. 基因和环境对疾病的影响基因和环境的交互作用对于疾病的发生和发展有重要影响。
一些疾病是由基因突变引起的，但并非所有携带突变基因的人都会患病，这是因为环境因素可以增加或减弱基因对疾病的影响。
例如，一些基因突变只有在特定环境条件下才会导致疾病的发生。
基因环境交互作用的研究方法研究基因和环境交互作用需要综合运用生物学、遗传学、统计学等多学科的知识和方法。
下面介绍一些常见的研究方法。
1. 关联研究关联研究是通过观察基因型和表型之间的关联性来研究基因和环境交互作用。
这种方法可以通过大样本的统计分析来发现基因和环境对表型的共同影响。
但是，关联研究无法确定因果关系，只能发现相关性。
2. 双生子研究双生子研究是利用双胞胎的基因相同，但环境不同的特点来研究基因和环境的交互作用。
通过比较同一对双胞胎在不同环境条件下的表型差异，可以确定基因和环境对表型的影响。
3. 基因表达分析基因表达分析可以揭示基因和环境交互作用对基因表达水平的影响。
通过测量不同基因型个体在不同环境条件下的基因表达水平，可以发现基因和环境交互作用对基因表达的调控机制。
基因与环境交互作用分析方法在复杂疾病研究中的应用
基因与环境交互作用分析方法在复杂疾病研究中的应用
夏果;廖芳芳;邹延峰;徐胜前;潘发明
【期刊名称】《中国卫生统计》
【年(卷),期】2009(026)001
【摘要】@@ 复杂疾病简介rn复杂疾病一般由多种遗传与环境因素以及它们的相互作用确定,在人群中比较常见,如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压、心血管疾病、自身免疫性疾病等.
【总页数】5页(P87-90,95)
【作者】夏果;廖芳芳;邹延峰;徐胜前;潘发明
【作者单位】安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,230032;安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,230032;安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,230032;安徽医科大学第一附属医院风湿科,230032;安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,230032
【正文语种】中文
【中图分类】R1
【相关文献】
1.病例对照方法在基因环境交互作用研究中的应用 [J], 陈常中;郑光湖
2.叉生分析在复杂疾病基因-基因、基因-环境交互作用研究中的应用 [J], 生利健;李金梅;方军凯;隋虹
3.基因-基因（环境）交互作用分析方法的比较 [J], 袁芳;刘盼盼;徐进;费丽娟;郝玲妹;邱旭君;张莉娜
4.广义多因素降维法在心脑血管病基因-基因/环境交互作用分析及风险预测中的应用 [J], 冯聪蕊;张伟丽
5.全基因组关联分析在人类复杂疾病研究中的应用 [J], 王莹;王艺;黄薇
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全基因组单核苷酸多态性交互作用研究
全基因组单核苷酸多态性交互作用研究全基因组单核苷酸多态性交互作用研究简介:全基因组单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是基因组中最常见的形式的遗传变异。
SNP对个体的形态、生理功能以及疾病易感性等方面具有显著影响。
随着高通量测序技术的不断发展，SNP的检测和分析变得更加高效和准确，为我们更深入地研究全基因组SNP的作用提供了有力的工具。
本文将探讨全基因组SNP交互作用的研究进展以及其在理解复杂疾病遗传机制方面的应用。
一、全基因组SNP交互作用的定义与种类全基因组SNP交互作用是指多个SNP之间相互作用的结果。
这些相互作用可以是单个SNP对另一个SNP的影响，也可以是两个或多个SNP之间的联合效应。
根据基因位点之间的关系，全基因组SNP交互作用分为两类：紧密耦合（tight coupling）和独立（independent）。
紧密耦合的SNP交互作用强调相邻位点之间的连锁不平衡（linkage disequilibrium）效应。
在一个染色体上，紧密耦合的SNP倾向于由相同的单倍体染色体遗传而来，它们之间具有高度相关性。
因此，当紧密耦合的SNP共同影响同一基因或同一调控元件时，它们的交互作用效应可能会更强。
独立的SNP交互作用是指两个或多个位点之间的非连锁不平衡的相互作用效应。
这种交互作用可能来自于不同染色体上的SNP，或者是同一染色体上距离较远的两个位点。
独立的SNP交互作用更具挑战性，因为其影响效应往往要比紧密耦合的SNP交互作用更微弱。
二、全基因组SNP交互作用的研究方法与进展1. 关联分析方法关联分析方法是目前广泛应用于全基因组SNP交互作用研究的主要方法之一。
传统的关联分析方法主要关注单个SNP与表型的关联性，忽略了SNP之间的交互作用。
为了捕捉到SNP之间的交互作用效应，近年来发展出了一系列关联分析方法的改进，如逻辑回归模型、贝叶斯网络等。
gwas 综述
浅谈全基因组关联分析周小青（湖南师范大学生命科学学院410081）摘要全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性（single nucleotide ploymorphism,SNP）为标记进行病例对照分析，以期发现影响复杂性疾病发生的遗传特征的一种新策略。
近年来，随着人类基因组计划的实施以及基因芯片技术的发展，人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与人类复杂性疾病关联的遗传变异，为进一步了解控制人类复杂性疾病的遗传特征提供了重要的线索。
本文介绍了近几年年来全基因组关联研究在复杂疾病研究领域内的主要发现、全基因组关联研究设计原理，总结了人类全基因组关联研究所取得成就和存在的问题,并对全基因组关联研究未来的研究重点和要解决的问题进行了展望。
关键词全基因组关联分析单核苷酸多态性复杂疾病Abstract Genomewide association study (GW AS) is a novel strategy for discovering genetic basis of human complex diseases , through using millions of single nucleotide polymorphism(SNPs) as marks to conduct case-control association studies. In recent years ,following the implementation of Human Genome Project and development of Genome Chips, large number of human complex diseases associated genetic variants has been identified through GWAS method,which provides important cluesfor understanding the mechanisms of related diseases. The present paper reviewed some common comments in whole genome association study on complex diseases, including achievements of genome-wide asso-ciation studies on complex traits or diseases, the method of GW AS，and the achievements of GW AS study.Key words Genome-wide association study（GW AS）single nucleotide polymorphism(SNPs) complex diseases人类基因组精细图的公布，标志着现代医学的发展已逐步进入基因组医学时代。
如何利用生物大数据技术揭示基因与环境因素之间的交互作用
如何利用生物大数据技术揭示基因与环境因素之间的交互作用生物大数据技术为科学家们深入研究基因和环境因素之间的交互作用提供了新的机会。
通过对大规模生物数据的分析和挖掘，科学家们能够揭示基因和环境之间的复杂关系，为人类健康和疾病防治提供新的思路和方法。
本文将介绍生物大数据技术的基本原理和应用，以及如何利用这一技术揭示基因与环境因素之间的交互作用。
首先，我们需要了解生物大数据技术的基本原理。
生物大数据是指在大规模的生物实验和野外观测中获得的各类生物数据，包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组以及环境数据等。
这些数据通过高通量测序、芯片技术、质谱技术等手段获取，每个个体可以生成上百万行的数据。
为了更好地理解这些庞大的数据集，科学家们利用生物信息学、计算机科学和统计学等领域的知识来分析、挖掘和解释这些数据。
在利用生物大数据技术揭示基因与环境因素之间的交互作用中，常用的方法之一是关联分析。
这种分析方法通过对大量样本中基因型和表型数据的关联分析，寻找基因与表型之间的相关性。
例如，研究人员可以分析高血压患者的基因型数据和环境因素（如饮食、生活方式、环境污染等）数据，找出与高血压风险相关的基因和环境因素。
这可以帮助我们了解高血压的致病机制，并为预防和治疗提供新的靶点和策略。
除了关联分析，生物大数据技术还可以通过基因表达谱分析揭示基因与环境的相互作用。
基因表达谱分析是通过测量不同条件下基因的表达水平，来研究基因在不同环境条件下的功能和调控模式。
通过对大量样本中基因表达数据的对比和分析，可以找出与环境因素相关的基因和基因调控通路。
例如，研究人员可以分析吸烟者和非吸烟者的肺部组织中基因的表达水平，找出与吸烟相关的基因和通路。
这有助于我们理解吸烟与肺癌等疾病的关联，以及吸烟的分子机制。
此外，生物大数据技术还可以通过建立生物网络模型来揭示基因与环境因素之间的交互作用。
生物网络模型是通过建立基因、蛋白质、代谢物等生物分子之间的相互关系，来模拟和研究生物系统的调控和功能。
第3讲基因-环境交互作用研究概况.
基因-环境交互作用研究概况南京医科大学王守林一、概述疾病都是在致病因素的损伤与机体的抗损伤作用下，因机体稳态调节紊乱而发生的异常生命活动过程。
致病因素主要是来自机体内在或外在的一些因素，是引起疾病发生的必不可少的因素，像传染病那样用单一因素来解释其他疾病的发生已不能满足今天人类对致病因素的认识，许多疾病的发生是遗传因素和环境因素综合作用的结果。
复杂疾病一般由多种遗传与环境因素以及它们的相互作用造成的，在人群中比较常见的，如糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、高血压、心血管疾病、自身免疫性疾病等。
复杂性疾病和单基因疾病的一个最显著的区别在于，它不依照经典的孟德尔模式遗传。
在复杂性疾病中，很多位点相互作用并且和环境因素一起影响疾病的形成。
疾病的临床表型一般是几种不同的中间表型的复合体，这些中间表型背后有不同的遗传和环境因素的作用。
复杂性状疾病具有以下特点：遗传模式尚未确定、群体遗传异质性强、外显率低、多基因参与、单一基因作用微弱，同时还受一组环境因素的作用。
遗传因素和环境因素对复杂疾病的作用的分析方法有比较成熟和完备的理论和实践基础，但遗传因素与环境因素交互作用研究方法还不是很成熟。
有证据表明，很多复杂疾病（如：肿瘤、肥胖、高血压等）实际是多基因与环境交互作用的共同结果，因此如何正确分析和评价基因和环境的交互作用在复杂疾病病因学上的作用就显得至关重要。
此外，对于认识和消除致病因素，对疾病的预防、诊断和治疗也具有重要意义。
（一）遗传变异—内因遗传变异几乎与所有的疾病发生有关，基因在有序调控机制下的正常表达是健康的基础。
某个或某些基因的突变、缺失或调控障碍，使相应的蛋白质结构或功能发生变异，导致细胞对环境改变的应答反应失常并引起疾病发生。
遗传变异至少部分解释了对暴露于同样环境因素之后的这种患病危险的个体差别。
由遗传基础决定个体患病的危险，称为遗传易感性，而由环境因素决定个体患病的危险，称为获得易感性。
遗传易感性是多基因遗传中使用的一个特定概念，易感性高，患病的可能性就大；易感性低，患病的可能性就小。
在全基因组关联研究（GWAS）时代的基因与环境的相互作用
在全基因组关联研究（GWAS）时代的基因与环境的相互作
用
周细平（翻译）
【期刊名称】《中华临床免疫和变态反应杂志》
【年(卷),期】2010(4)2
【摘要】DonataVercelli博士报道，一般复杂疾病、哮喘和变态反应性疾病首要的发病机制通常不仅涉及明确的基因和环境因素。
也包括两者之间的相互作用。
事实上，基因与环境的相互作用已经成为哮喘和过敏性遗传学的核心。
开创性研究已经指向单个基因之间的相互作用。
特别是CD14、TLR2（Toll样受体2）和5号染色体的变异，并定义了环境因素。
这些研究得出的一致结论是单一的多态性可能与疾病易感性增加或减少相关。
【总页数】1页(P165-165)
【关键词】全基因组;相互作用;环境因素;变态反应性疾病;Toll样受体;5号染色体;疾病易感性;复杂疾病
【作者】周细平（翻译）
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R373.1
【相关文献】
1.全基因组关联分析(GWAS)在作物农艺性状研究中的应用 [J], 姜洪真;马伯军;钱前;高振宇
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3.全基因组关联分析(GWAS)鉴别猪腹股沟/阴囊疝易感基因 [J], 阮国荣;龙毅;宿英;张志燕;肖石军;廖信军;艾华水;杨斌;邓政
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万方数据
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图ｌＭＤＲ基本步骤示意图
划分为不同的分类，也就是图中的单元格。
单元格中左侧直方图表示病例，右侧直方图表示对照。
第４步：在ｎ维的每个多因子分类（单元格）中，计算病例数和对照数的比值，若病例数与对照数之比达到或超过某个阈值（例如≥１），则标为高危，反之则为低危。
这样就把ｎ维的结构降低到一维两水平。
第５步：多因子分类的集合中包含了ＭＤＲ模型中各因子的组合。
在所有的两因子组合中，选择错分最小的那个ＭＤＲ模型，该两位点模型在所有模型中将具有最小的预测误差。
第６步：通过十重交叉验证评估模型的预测误差，一以及单元格分配时的相对误差。
也就是说，模型拟合９／１０的数据（训练样本），其预测误差将通过剩下１／１０的数据（检验样本）来衡量。
选择预测误差最小的模型作为最终的模型，取ｌＯ次检验的预测误差平均值，作为模型相对预测误差的无偏估计。
由于数据分组的方式对交叉验证的结果影响较大，因此，十重交叉验证过程将重复进行１０次，对ｎ个因子可能的集合将重复进行１０×１０次的交叉验证。
通过十重交叉验证，在一定程度上可以避免因数据转换的偶然性，使Ｉ类错误增大而产生假阳性结果的影响。
预测误差是衡量ＭＤＲ模型在独立检验的亚组中预测危险状态的指标，通过十重交叉验证的亚组中每一个的预测误差的平均值来计算。
根据交叉验证的预测误差的平均值，选择最佳的Ｔｌ因子模型，并根据不同的因子数重复以上过程。
最终筛选出最有可能存在交互作用的基因。
ＭＤＲ的优势在于不需要考虑疾病的遗传模型，它利用计算机运算速度快的优势，对多个基因进行随机组合，按照上述方法找出存在交互作用的基因位点。
但当主效应存在时，用ＭＤＲ方法很难得到最终模型，且同样受遗传异质性的影响；它只是一种数据挖掘方法，不是严格意义上的统计方法，还无法判断它的Ｉ类错误和检验功效。
ＭＤＲ分析软件包可在ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｐｉｓｔａｓｉｓ．ｏｒｇ／ｍｄｒ．ｈｔｍｌ免费下载。
４基于复合ＬＤ的交互作用分析法
吴学森等Ⅲ’提出基于复合ＬＤ的交互作用的分析法。
该方法以病例一对照试验设计为基础，基于ＬＤ计算方法，构建完全有别于以上方法的一种新型基因间交互作用的统计分析方法：（１）用两个位点（基因）单倍型的外显率（只。
）与等位基因的边际外显率的乘积（Ｐａ·Ｐ。
）的偏差（６．口＝ＰＡ。
一只·Ｐ８），分别定义病例组和对照组两个位点交互作用的度量．进而综合两组交互作用度量构造检验交互作用的统计量；（２）对于基因一环境交互作用模型的构建，则将环境（分类型变量）变量视为“虚拟位点”（例如Ｅ＝ｌ表示环境暴露。
Ｅ＝０表示即非暴露），则同样依据上述方法构建其模型。
４．１基因型数据的联合概率分布及其表达对于基因之间、基因与环境之间的交互作用统计量的构建，无论是二阶或高阶情形，均至少涉及两个变量。
在本研究中，均以病例一对照试验设计为基础，个体的基因数据一律用其基因型表示。
无论是病例组还是对照组，均设两个位点的等位基因分别为Ａ，ａ；Ｂ，ｂ，则它们的联合基因型分布可表述为表３的形式：
则．配子的ＬＤ系数为：６．。
＝％一ＰＡＰ。
；非配子的ＬＤ系数为：乳口＝九日一只－匕，其中，Ｐ．ｅ＝尸竺＋ＰＡＢ舳＋碟＋Ｐ竺；ＪＤ∥。
＝Ｐ竺＋Ｐ竺＋Ｐ：：＋形：。
但是，当计算病例组或对照组的６．。
时，需要知道双杂合子的概率Ｐ苫、Ｐ：：。
然而。
当它们的相未知时，则无法确定其值，只能进行单倍型推断。
由于单倍型推断总是存在误差，这给后面构造的检验交互作
用的统计量带来很多不确
万方数据
万方数据。