Fas分子与肝细胞凋亡

Fas分子与肝细胞凋亡
近年来细胞分子生物学领域中的两个
重要进展，即细胞凋亡概念的提出和Fas分子的分离与鉴定对肝病的研究有重要影响，加深了人们对肝细胞损伤与死亡的认识. 1993年Ogasawara et al. ①死亡受体分子的活化：由于Fas分子中的死亡结构域有相互聚集的倾向，死亡配体与其相应的死亡受体(Fas-FasL)结合后诱导Fas分子中的死亡结构域与转接器蛋白(adaptor portein)分子中的死亡结构域结合，转接器蛋白又称Fas分子相关蛋白(Fas-associated death dormain, FADD). ②凋亡酶体(apoptosome)的形成：FADD分子的另一端含有可与胱冬酶原-8(pro-csapase-8)相结合的死亡效应器结构域(death effector dormain, DED),诱导两者的结合. 这样由
Fas-FasL-FADD-Pro-caspase 8串联构成的复合物称为“凋亡酶体”. ③胱冬酶(caspase-8)家族的活化：胱冬酶被认为是
凋亡效应器酶，凋亡酶体中由于胱冬酶原的聚集而导致自身的水解与活化形成有活性的胱冬酶-8(caspase-8)，并可以依次激活其同源酶家族中的其他酶原形成自身激活瀑布(如caspase-8...caspase
6,7...caspase 3)，而胱冬酶-3可以激活DNA降解酶，降解DNA为特异性片段导致细胞凋亡的发生.
3 Fas分子在肝内表达的生物学意义
肝内多种细胞可以被诱导而表达Fas分子，但其表达的细胞不同，强度不同而具有不同的生物学意义.
1 在肝实质细胞上的表达Weintraub et al［13］在Fas和FasL基因双缺陷小鼠(B6/lprgld)模型上发现，尽管小鼠能正常的发育与生长，但在无任何炎症刺激时肝内即有大量的炎性细胞浸润，而向肝实质细胞内导入微量的Fas并给以弱刺激即可以诱导广泛的肝实质细胞凋亡，提示Fas分子在肝实质细胞的表达对肝细胞的功能调节具有极其重要的意义. 最近的研究还证实Fas 分子介导的肝细胞凋亡是各型肝病的肝细
胞损伤与死亡的主要机制之一，Fas分子在肝实质细胞上的表达强度与HBV和HCV在体内的复制程度有关，并与肝实质细胞的损伤程度相一致. 显然，病毒性肝炎时Fas分子在肝实质细胞上的表达的生物学意义在于清除病毒感染细胞而避免诱发过度的炎症反应而使非感染细胞受累. 业已证明Fas分子介导的肝细胞凋亡，即肝实质细胞的损伤是原位肝移植后排斥反应时肝实质细胞的损伤的主要机制［14］.
2 在肝星型细胞上的表达在肝组织损伤过程中，肝星型细胞(hepatic stellate cell, HSC)从静止型向激活型转变，并成为肝组织损伤修复过程中细胞外基质的主要来源. Saile et al［5］对体外体内的FSC 激活后的转归研究发现，静止的FSC无凋亡现象，但随着时间的延长，凋亡现象逐渐增加，过度型8%+5%，激活型18%+8%，同时伴有Fas/FasL表达的增加. FSC的凋亡可以被Fas阻断型抗体完全阻断，而给以Fas激活型抗体则95%的FSC呈现凋亡现象. 据此，Eischen et al［15］认为，肝组织损伤修
复后激活的FSC转归可能有以下两个方面：①通过Fas/FasL途径凋亡，②转回静止状态. 前者可能是清除激活过量FSC的一个主要方式.
3 在枯否细胞和肝窦内皮细胞上的表达Muschen et al［7］在内毒素刺激的小鼠原代培养枯否细胞，肝窦内皮细胞和肝实质细胞上发现，内毒素刺激后，枯否细胞和肝窦内皮细胞上FasL分子表达增加，并可见可溶性Fas的分泌，而肝实质细胞上仅见Fas 分子表达的增加，未见Fas分子表达的改变，这提示枯否细胞和肝窦内皮细胞是Fas分子介导肝实质细胞凋亡的主要调节者，即枯否细胞和肝窦内皮细胞表达FasL的强度部分决定肝实质细胞凋亡及损伤的程度. 其生
物学意义可能还包括清除肝内激活的过多
的淋巴细胞，促进其凋亡，避免对肝细胞的过度损伤. 而血清可溶性Fas分子升高的意义可能在于阻断FasL的生物学作用，避免过度的肝细胞凋亡的发生.
4 在肝内浸润淋巴细胞上的表达FasL主要表达在激活的NK及T淋巴细胞上，以旁
分泌机制介导周围细胞的细胞毒活性，或以自分泌机制启动激活诱导的细胞凋亡(activation-induced cell death, AICD)
而“自杀”. RT-PCR检测小鼠新鲜分离的肝内NK细胞显示，肝内未受抗原刺激的NK细胞具有结构性表达FasL的功能，能杀死转
染Fas的淋巴细胞，而对Fas表达阴性的间质细胞无作用，在给以可溶性Fas分子的Fc 片段可以阻断这种杀伤［15］. 人静息的NK 细胞并不表达FasL,但被刺激和诱导(如
IL-2诱导)后可以表达，并特异性地杀伤表
达Fas的细胞，血清IL-2浓度的升高是细
胞免疫激活的标志，这提示炎症时肝内NK
细胞的激活可以杀伤表达Fas的肝实质细胞，参与肝细胞损伤的调节.
4 肝细胞Fas分子表达的干预与调节
由于Fas分子系统在肝细胞上表达的广泛性与复杂性，参与肝细胞凋亡的调控，在肝细胞功能稳态的调节中具有重要意义，因此，调节肝细胞Fas分子的表达及其信号传递就具有及其重要的意义.
1 诱导Fas分子的表达，促进肝细胞的凋。