(完整word版)细胞凋亡过程
简述细胞凋亡的过程
简述细胞凋亡的过程
细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式,通常是在细胞受到损伤、感染或疾病等因素诱导下发生的。
细胞凋亡的过程可以概括为以下几个步骤:
1. 细胞受到损伤或感染时,会出现一些信号分子,如DNA损伤调节蛋白(DNA 损伤蛋白)和细胞周期控制蛋白(CDK4/CDK6)等,向细胞内传递损伤信号,促使细
胞发生凋亡。
2. 细胞收到损伤信号后,会启动细胞内的凋亡程序,通过调节一系列基因和蛋白质的表达来诱导细胞凋亡。
其中,细胞凋亡激活因子(例如BCL-2和Bax)和
凋亡诱导蛋白(例如P75和PID)等蛋白会被激活,促进细胞凋亡的发生。
3. 凋亡的发生会导致细胞膜的破裂和细胞核的释放,从而导致细胞凋亡。
同时,细胞核内的DNA会被降解和释放出,从而导致细胞的死亡。
4. 细胞凋亡的过程可以受到多种因素的影响,如细胞内外的压力、化学物质、药物等。
这些因素可以抑制凋亡的发生或加强凋亡的效应。
细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式,对于维护细胞的正常功能和生物学特性具有重要意义。
研究细胞凋亡的过程和机制,对于治疗许多疾病和预防疾病的进展都具有重要的意义。
细胞生物学中的细胞凋亡过程
细胞生物学中的细胞凋亡过程细胞凋亡是一种非常重要的细胞生物学过程，它在维持生物体内正常细胞数量平衡和发挥生理功能方面起着至关重要的作用。
细胞凋亡也被称为程序性细胞死亡，相对于其他形式的细胞死亡，如坏死，它是一种高度有序的过程，具有特定的形态学和生化学特征。
一、细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡过程中，细胞会显示出许多明显的形态学特征，这些特征是经典的细胞凋亡的指标。
1. 细胞体积缩小：凋亡细胞会出现细胞体积缩小的现象，与健康细胞相比，凋亡细胞的体积可能会减少约20%至30%。
2. 核染色质浓缩和核囊“崩解”：细胞凋亡时，细胞核染色质会浓缩，呈现出深染的颗粒状或块状结构。
同时，核囊也会发生明显的“崩解”，形成由碎片组成的结构。
3. 细胞核碎裂和核质分离：在细胞凋亡的早期阶段，细胞核会发生碎裂，形成多个核小体。
随后，核小体与胞浆分离，形成核碎裂体和胞浆尸体。
4. 胞质内出现凋亡小体：细胞凋亡过程中，胞浆内会出现许多嗜伤性小体，这些小体由凋亡细胞的最小功能单位——凋亡体形成。
二、细胞凋亡的生化学特征除了形态学特征外，细胞凋亡还具有一系列的生化学特征，这些特征体现了细胞内分子水平上的变化。
1. DNA断裂：在细胞凋亡过程中，细胞的DNA会发生断裂。
这种断裂同坏死细胞不同，是以整数倍的核小体为单位断裂的，形成DNA梯度。
2. 粒细胞发生率变化：细胞凋亡时，粒细胞总体积基本不变，但其中溶胶（可通过超滤器透析）的质量明显增加。
3. 即刻大量瘦身：在细胞凋亡的过程中，细胞体积快速瘦身进行。
4. 蛋白酶活性上升：在细胞凋亡过程中，细胞内凋亡相关的蛋白酶（如半胱天门冬氨酸蛋白酶）活性明显上升。
5. 短时间内消除核酸：细胞凋亡时，核酸无矿物质酶促下迅速分解，径流至细胞外。
三、细胞凋亡的调控机制在细胞凋亡过程中，许多关键的调控分子起着重要的作用，这些调控分子通过信号传导途径来调节细胞的生理状态。
1. Bcl-2家族：Bcl-2家族是细胞凋亡的关键调节因子，它包括Bcl-2、Bax、Bad等复数成员。
细胞凋亡过程
细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活 化（Caspase ）→进入连续反应过程 细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控制开 关的开启或关闭，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号转导也不相同，客观上说对细胞凋 亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的，比较清楚的通路主要有： 1）细胞凋亡的膜受体通路：各种外界因素是细胞凋亡的启动剂， 它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号， 引起细胞凋亡，我们以Fas -FasL 为例：Fas 是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL 结合可以启动凋亡信号 的转导引起细胞凋亡。
它的活化包括一系列步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡 诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的 Fas 相关蛋白 FADD 。
Fas 又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子， Fas 一旦和配体 FasL 结合，可通过 Fas 分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。
Fas 作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但 FasL 的表达 却有其特点，通常只出现于活化的T 细胞和NK 细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效 地以凋亡途径置靶细胞于死地。
Fas 分子胞内段带有特殊的死亡结构域（DD,deathdomain ）。
三聚化的Fas 和FasL 结合后，使三个 Fas 分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD 。
FADD 是死亡信号转录中的一个连接蛋白， 它由两部分组成：C 端（DD 结构域）和N 端（DED ） 部分。
DD 结构域负责和Fas 分子胞内段上的 DD 结构域结合，该蛋白再以 DED 连接另一个带有 DED 的后 续成分，由此引起N 段DED 随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶 8（caspase8）酶原发生同嗜性交联，聚合多 个caspase8的分子，caspase8分子遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即Caspases ，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应。
细胞凋亡的过程
细胞凋亡的过程细胞凋亡是一个重要的细胞死亡形式，它是机体维持组织稳态和清除异常细胞的关键过程。
细胞凋亡过程中，细胞内部的一系列生化反应被启动，导致DNA断裂、膜破裂和细胞核碎裂等一系列特征性改变。
在本文中，我们将详细介绍细胞凋亡的过程以及与之相关的分子机制。
一、细胞凋亡的过程细胞凋亡是一种能够有效地清除不必要或者异常细胞的生理程序。
该过程通常分为三个阶段：启动、执行和清除。
在启动阶段，细胞内的信号通路被激活，启动细胞凋亡过程。
在执行阶段，细胞核和细胞膜发生特征性改变，导致DNA断裂和膜破裂等特征性事件。
在清除阶段，凋亡细胞被吞噬和消化，以确保碎片不会对周围组织产生负面影响。
二、细胞凋亡的分子机制细胞凋亡过程中，一系列关键分子参与了该过程。
在下面，我们将详细介绍这些分子的作用以及它们之间的相互作用。
1. 激活caspasecaspase是细胞凋亡过程中最重要的分子之一，是执行阶段必需的酶类分子。
这些酶能够降解和改变调控细胞内的各种基质和蛋白质，导致细胞死亡。
caspase分为两类：启动型和执行型。
启动型caspase通常被活化后，能够进一步激活执行型caspase，启动细胞凋亡过程。
2. 细胞凋亡信号通路在细胞凋亡过程中，信号通路是关键环节之一。
激活信号通过细胞内或外部信号传导，导致启动型caspase的活化。
一些常见的启动型caspase激活因子包括线粒体膜电位失调、TNF-α诱导活化等。
3. DNA损伤响应在DNA损伤响应途径中，细胞核被侵蚀，导致DNA损伤和断裂。
这种损伤会引发细胞内部的一系列反应，激活执行型caspase，启动细胞凋亡过程。
4. 线粒体途径线粒体途径是细胞凋亡过程中最早发现的途径之一。
在这条途径中，线粒体膜电位被侵蚀，导致caspase的活化和DNA断裂等细胞死亡事件的发生。
三、结论细胞凋亡是一种重要的细胞死亡形式，是清除体内不必要细胞的过程。
在细胞凋亡过程中，多种分子参与了该过程。
细胞凋亡
• • • • •
Hale Waihona Puke • •凋亡是维持细胞群体数量的重要手段，凋亡不足/ 过度均可引起疾病。 （一）凋亡不足： 肿瘤的发生、自身免疫性疾病与此有关。 （二）凋亡过度： 缺血/再灌注损伤、心力衰竭的发生中都发现有细 胞凋亡。 HIV 病毒感染引起细胞凋亡，发生免疫缺陷病。 （三）凋亡不足与过度并存： 动脉粥样硬化的发生有内皮细胞的凋亡过度，其防 止血脂沉积的作用减弱。血管平滑肌细胞凋亡不足，细 胞死亡与增殖同存，但增殖多致血管壁增厚。
二、细胞凋亡过程与调控
• • （一）细胞凋亡过程： 1、凋亡信号转导、凋亡基因的激活、细胞 凋亡的执行、凋亡细胞的清除： • 细胞内外因素通过受体、第二信使（cAMP、 神经酰胺）进入细胞内信号转导途径，启动凋亡 基因、合成或激活执行凋亡所需的酶和相关物质 （核酸内切酶、凋亡蛋白酶），细胞解体，凋亡 细胞被邻近的吞噬细胞清除。
坏死细胞核染色 质凝集边界不清 细胞膜破坏， 引起炎症反小 体及其连接 正常 凋亡 坏死
凋亡细胞核酸内切 酶将DNA链切断， 形成bp数为180bp的 整倍数的片断
DNA电泳结果
反应 凋亡小体 基因调控
溶酶体相对完整 有
溶酶色质边聚 呈新月形期，核染 色质致密，彼此 分离，有核泡形 成，细胞器和胞 浆浓缩 凋亡细胞进一步 降解，细胞膜内 陷并包裹胞浆形 成凋亡小体 凋亡小体被邻近 的细胞有不同的信号转导系统。
2、偶联性： 死亡信号转导系统与细胞增殖分化信号转导系统有交叉、偶 联，同一信号在不同条件下可引起凋亡、也可引起增殖。 3、同一性： 不同的凋亡诱因可通过同一途径触发凋亡。（阻断某一环节 可阻止多种诱因引起的凋亡） 4、多途性： 同一诱因可通过多途径触发凋亡。（阻断多个环节才能亡 诱导＋ 受体 因素
细胞凋亡
诱因 较弱刺激，非随机发生
基因调控
有
形态变化
病理性,非特异性 强烈刺激，随机发生
无
3
细胞凋亡与坏死形态学改变的差别
•细胞皱缩 •出芽 •染色质边集
apoptosis
•核固缩或碎裂
•凋亡小体形成
necrosis
•细胞肿胀 •细胞结构 全面破坏
(apoptotsis body)
Apoptotsis body Release of intracellular contents
促进凋亡基因 双向调控基因 抑制凋亡基因
wtp53
C-myc
Bcl-2
Bax
Bcl-XL
31
•促凋亡基因
wtP53 “分子警察”
缺陷的DNA
wtP53
CIP表达
?
细胞阻滞
于G1期
修 复 成 功
修复失败
细胞周期
细胞凋亡
32
P53介导的凋亡反应模式
P53
Bax Bcl-2
线粒体
Fas DRS Bid
含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶
(cysteine -containing aspartate-specific protease)
o激活内源性核酸内切酶 o破坏DNA修复 o灭活凋亡抑制蛋白 o破坏细胞骨架
9
表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校
凋亡
坏死
性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性
诱因 较弱刺激
•凝集素：识别细胞表面糖类 •Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导 •磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸
37
小结：
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
细胞凋亡过程
细胞凋亡过程细胞凋亡是细胞生命中的一种重要生理现象，也是维持机体稳态和健康的关键过程。
在细胞凋亡过程中，细胞会主动“自杀”，以消除受到损害的细胞或者完成发育过程中的细胞清除。
本文将详细介绍细胞凋亡的机制和调控，以及它在发育、疾病和治疗中的重要性。
一、细胞凋亡的定义和特征细胞凋亡，又称为程序性细胞死亡，是一种高度规则化、可逆或不可逆的细胞死亡过程。
与坏死不同，细胞凋亡具有以下几个显著的特征：1. 细胞凋亡过程中，细胞核会出现凝集和碎裂的现象，形成典型的凋亡小体。
2. 凋亡细胞会发生细胞体积的明显缩小，称为细胞收缩。
3. 细胞凋亡通常 begind 启动和执行一系列特定的蛋白质酶，如半胱氨酸蛋白酶家族（caspases）。
4. 细胞凋亡过程伴随着特定的形态学和生化学变化，如DNA断裂、磷脂外翻和线粒体损伤。
二、细胞凋亡的机制细胞凋亡主要通过内外两个通路进行调节和执行，即线粒体通路和死亡受体通路。
1. 线粒体通路线粒体通路是细胞凋亡最重要的通路之一，受到调控的多个环节。
在细胞发生损伤、DNA损伤或其他压力刺激时，线粒体内的蛋白质会受到激活，导致线粒体膜通透性改变，释放出细胞凋亡所需的关键蛋白质，如细胞色素c、凋亡诱导因子（AIF）等。
这些蛋白质进一步激活caspases家族，引起细胞核DNA的断裂，最终导致细胞凋亡。
2. 死亡受体通路死亡受体通路是一种通过细胞表面的死亡受体激活的细胞凋亡信号传导通路。
当相应的死亡因子与死亡受体结合时，受体内的死亡激活区域（Death Domain）会与适配蛋白结合，进一步激活caspases，从而促进细胞凋亡。
常见的死亡受体包括肿瘤坏死因子受体（TNFR）、Fas受体等。
三、细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控非常复杂，涉及到多个信号通路和调控网络。
以下是一些重要的调控因子：1. Bcl-2家族蛋白Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡调控的关键蛋白家族，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）和促凋亡蛋白（如Bax、BAK）。
第七章 细胞凋亡
第七章 细胞凋亡凋亡（apoptosis）, 程序性细胞死亡（programmed cell death,PCD）生理性细胞死亡。
第1节细胞凋亡概论一、凋亡与坏死apoptosis vs. necrosis）凋亡是一个受细胞主动调节的自身消化过程，凋亡细胞的特征形态学改变使其可被其它细胞吞噬而不泄露胞质内容物，不会引起炎症反应。
坏死是由于物理损伤、缺血或细菌毒素等引起的破坏性细胞死亡过程，细胞内容物的释放导致局部炎症反应。
二、凋亡的生理功能1、维持组织稳态平衡（homeostasis）,通过干细胞分裂产生新细胞的同时，选择性地除去那些损伤的或老的或多余的细胞。
2、清除不需要的免疫细胞。
3、神经元发育4、个体发育三、凋亡细胞的形态学和生化特征1、细胞皱缩（shrinkage）2、质膜出泡（blebbing）3、染色质浓缩4、DNA裂解：核小体DNA ladder5、磷脂酰丝氨酸由质膜内侧翻转至外侧6、凋亡小体的释放第二节凋亡的分子机制一、细胞表面死亡受体细胞死亡受体家族的成员是一类跨膜蛋白，它们均含有一个与配基结合的胞外结构域；一个跨膜域和一个转导胞外信号进入胞内的胞内结构域(死亡结构域)。
这此受体（如Fas、TNF受体）同它们的配基结合后被激活并导致细胞凋亡。
二、Bcl-2家族对B细胞淋巴瘤的研究发现bcl-2是一种抗凋亡基因，进一步研究证明它与ced-9基因同源。
1、由于8：14染色体易位所致的bcl-2过度表达抑制肿瘤细胞凋亡。
2、与Bcl-2功能相似的有Bcl-Xl, Bcl-w, Mcl-1, and A1等，构成一个大的蛋白家族。
3、这些蛋白表达于线粒体、内质网和核被膜的外膜，Bcl-2及其高度同源物Bcl-xl 保护线粒体膜的完整性。
Bax-促进凋亡的Bcl-2家族成员：1、与Bcl-2结合的蛋白，包括Bax、Bak、Bik 、Bid、 Bim和HRK。
2、当在细胞中过度表达时促进凋亡，其杀细胞活性可被Bcl-2类蛋白拮抗。
最新第八章-细胞凋亡-ppt课件精品文档
2．自身免疫病（Autoimmune diseases）
针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机 体产生针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导 致器官组织损伤。
（二）细胞凋亡过度（Apoptosis excess） 1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤 ■特点 ▲缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞坏死为主。 ▲在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主； ▲轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； ■机制 ▲氧化应激 ▲Fas通路 ▲p53基因转录增加
■ bcl-2基因过表达
85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤 染色体 t（14;18）易位 IgH基因与bcl-2基因拼接 bcl-2基因活化 细胞凋亡速率↓ 肿瘤发生
（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高表达）
■ p53基因缺失或突变
p53的稳定性、细胞内定位或（和）活性异常
细胞凋亡
(扫描电镜) 正常细胞
(扫描电镜)
(透射电镜)
凋亡细胞—凋亡小体
2. 生化改变
（The biochemical characteristics of apoptosis）
①
核酸内切酶激活
Ca 2+ /Mg 2+
钙超载
Zn 2+
② DNA片断化
③ caspase激活
灭活凋亡抑制物
水解活性蛋白
增殖细胞群中细胞去除、去除潜在有害的自身反应性淋巴细胞
■参与防御反应 细胞毒T细胞
凋亡过多或不足→→疾病： 肿瘤、艾滋病、神经变性性疾病、缺血性损伤
二 、凋亡时细胞的主要变化
1. 形态学改变
（The morphologic characteristics of apoptosis）
细胞凋亡的过程及调控机制
细胞凋亡的过程及调控机制细胞凋亡是指细胞受到不良环境刺激，或生命活动周期结束后，主动引发自我死亡的一种程序性细胞死亡过程。
它是维持生物体健康的重要机制之一，也是癌症、神经退行性疾病的发生发展的一个关键因素。
本文将从细胞凋亡发生的原因、分子机制及调控机制三个方面进行分析论述。
一、细胞凋亡发生的原因细胞凋亡的发生是由多种因素共同作用的结果。
细胞外环境因素、DNA损伤、生命周期结束以及与凋亡调控基因的异常都可能导致细胞凋亡发生。
首先，细胞外环境因素是导致细胞凋亡的常见原因之一。
细胞外环境因素是指细胞外界面的条件，例如细胞缺氧、淤血、热休克、缺少合适的细胞黏附因子、细胞增殖因子的丧失等，都会导致细胞凋亡的发生，这些因素通过细胞膜上的受体，触发对应的内细胞质信号传导通路，从而诱导细胞凋亡。
其次，DNA损伤也是引起细胞凋亡的重要原因之一。
DNA受到一定的伤害，如果不能通过修复机制进行修复，则容易导致DNA损伤信号级联激活凋亡通路，进而引发细胞凋亡。
此外，与细胞生命周期的结束密切相关。
细胞的寿命一旦达到，或者受到细胞分化和发育的调控，就会进入凋亡程序，从而维持体内细胞数量的平衡。
最后，与凋亡调控基因的异常也可能是导致细胞凋亡的原因之一。
如果凋亡调控基因发生突变、缺失、过表达等异常，可能会导致凋亡通路超调或不足，从而导致细胞凋亡的发生。
二、细胞凋亡的分子机制细胞凋亡的分子机制主要包含两条主要的凋亡通路，分别是外源性凋亡通路，即死亡受体传导通路和内源性凋亡通路（线粒体通路），以及两种取决于Ca2+浓度的凋亡途径(caspase-dependent/caspase-independent)。
线粒体通路是细胞内自主执行的凋亡途径，是目前研究最为详细的凋亡通路之一，因此本文主要围绕线粒体通路进行探讨。
细胞内部各种应激反应会引起过量的Cyt c（线粒体间质内酶)从线粒体向胞浆内渗出，此过程主要由Bcl-2家族，如Bax,Bak等调节分子控制。
简述细胞凋亡的过程
简述细胞凋亡的过程细胞凋亡是一种由内部调控的程序性细胞死亡过程，它在生物体的发育、组织修复以及细胞内环境失衡时起着重要的作用。
细胞凋亡的过程可以分为四个主要阶段：信号传导、执行阶段、尸体发生和清除阶段。
第一阶段：信号传导细胞凋亡的过程通常是受到一系列的信号调控，这些信号可以来自细胞外环境的刺激，也可以是细胞内部发生的变化。
这些信号会激活一系列的信号通路，进而引发细胞凋亡的启动。
其中，细胞外环境的信号可以通过细胞膜上的受体来感知，这些受体会与特定的配体结合，触发下游的信号传导。
而细胞内部的信号则可以通过细胞器的功能变化、DNA损伤等方式传递。
第二阶段：执行阶段在信号传导的作用下，细胞凋亡的执行阶段开始。
在这个阶段，细胞会经历一系列的变化，最终导致细胞死亡。
这些变化包括细胞膜的改变、细胞核的破裂以及细胞质内的蛋白酶活化等。
细胞膜的改变可以表现为膜的外翻，这使得磷脂在膜的外表面暴露出来，进而被识别并引发炎症反应。
细胞核的破裂则导致DNA的断裂和染色质的凝聚。
此外，细胞质内的蛋白酶活化会引发一系列的细胞内酶活化，最终导致细胞的结构和功能的崩溃。
第三阶段：尸体发生在执行阶段完成后，细胞进入尸体发生阶段。
在这个阶段，细胞会发生一系列的变化，最终形成凋亡尸体。
这些变化包括细胞体积的缩小、细胞核的碎裂以及细胞表面的变化等。
细胞体积的缩小是由于细胞内的水分和细胞器的丧失，同时细胞核的碎裂也是细胞凋亡的重要特征之一。
此外，细胞表面的变化可以通过检测细胞膜上的磷脂外翻来确定。
第四阶段：清除阶段在尸体发生阶段完成后，细胞凋亡进入清除阶段。
在这个阶段，凋亡尸体会被周围的细胞或特定的细胞类型摄取和清除。
这个过程通常由巨噬细胞、树突状细胞和其他清除细胞完成。
这些细胞通过识别凋亡细胞表面的标志物，如磷脂外翻和细胞膜上的受体，来实现凋亡细胞的清除。
一旦凋亡细胞被清除，周围的细胞可以继续正常的生理功能。
细胞凋亡作为一种重要的细胞死亡方式，在生物体内起着至关重要的作用。
细胞的凋亡ppt1 中图版
三位专家通过对线虫的研究，发现了调节器官发 展和所谓“程序性细胞死亡”的关键基因和机制。
• 共聚焦显微镜观察线虫胚胎
2002诺贝尔奖得主
英国的西德尼· 布伦纳(Sydney Brenner)
约翰· E· 苏尔斯顿 (John E.Sulston)
•
美国的H· 罗伯特· 霍维兹 (H.Robert Horvitz)
2、凋亡小体的形成： 核膜破裂，染色体断裂为大 小不等的片断，与一些细胞器聚 集后被内折的细胞膜包围，在细 胞表面形成许多泡状和芽状的突 起，这些突起叫做凋亡小体。
3、细胞的解体： 凋亡小体逐渐与细胞分离， 脱落至细胞间质，最终被周围的 细胞吞噬并消化。
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荧光显微镜下凋亡小体的样子
凋亡的机制
返回2002年诺贝尔生理学或医学奖瑞典卡罗林斯卡医学院于10月7日正式宣布把2002年诺贝尔生理学或医学奖授予来自英国和美国的三位科学家以表彰他们发现在器官发育和细胞死亡过程中的基因规则
细胞凋亡
第一节 细胞凋亡
• • • • • • 细胞凋亡的概念 细胞凋亡的过程 细胞凋亡的机制 细胞凋亡的生物学意义 细胞凋亡与人类健康 细胞凋亡与细胞坏死的区别
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细胞凋亡与人类健康 • 1、肿瘤的发生、自身免疫疾病等
与细胞凋亡不足有关。 • 治疗措施：放射疗法或化学疗法来 激活肿瘤细胞的自杀程序。
2、帕金森氏综合症、再生障碍性贫血 等（神经系统退行性疾病）与细胞凋亡 过盛有关。
治疗措施：运用神经生长因子延缓神经 细胞凋亡。
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凋亡与坏死
细胞凋亡与细胞坏死是截然不同的过程 与生物现象。
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细胞凋亡的概念：
细胞凋亡 是指生物个体 生长发育过程 中,由基因控 制的,按照一 定程序发生的 细胞死亡,因 而又称为编程 性细胞死亡.
细胞凋亡步骤
细胞凋亡步骤细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，在生物体内具有重要的调节作用。
细胞凋亡的过程具有复杂的物理化学反应和生物学功能。
其主要步骤包括信号传递、细胞形态变化、核糖体DNA断裂和细胞分裂。
以下是细胞凋亡步骤的具体内容：第一步：信号传递细胞凋亡的触发是由于外界刺激或内部信号，使得细胞接收到一个死亡信号。
这个信号经历了一个向下分支的过程，其中核心成分是由SMAC/DIABLO和cytohrome C组成的复合物形成释放。
这个信号可以来自于许多途径，包括细胞境内直接或间接的DNA损伤或代谢紊乱；早期发现的环境伤害，如放射线暴露、热伤害、电离辐射和药物等等。
第二步：细胞形态变化细胞凋亡的第二个步骤是明显的形态学转变和细胞行为改变。
这些改变包括细胞收缩、胞浆内质网收缩、胞浆缩小以及线粒体从细胞的周围层撤退等等。
在这个过程中，参与的分子包括型拜氏酯酸(DAG)、IP3和钙离子等。
第三步：核糖体DNA断裂核糖体DNA断裂是细胞凋亡的核心，主要由CASPASE在细胞内活跃引起DNA而发生的。
CASPASE是细胞凋亡途径中最为重要的一个分子家庭，对虫豸、植物和动物的体内外都是至关重要的。
它们分为半胱氨酸依赖性CASPASE和胱氨酸依赖性CASPASE两种，在不同的生物体系中具有不同的功能。
显然的，CASPASE的功能首先是识别和催化一系列描述的化学反应，这些反应相互合作，将细胞的核糖体DNA断裂成不同大小的段，最终形成核糖体因子、核糖体及其周围的DNA各种碎片等等。
第四步：细胞分裂在细胞凋亡的最后一个步骤，细胞被迫分裂成许多小的胞体组成物。
这些胞体组成物在不同的时间和空间点表现出不同的行为和性质，其中有时会被吞噬和降解，有时会被细胞外的巨噬细胞吞噬，在其他情况下则由自身分泌的物质影响到原细胞的邻居细胞。
细胞凋亡是一种不可逆的死亡过程，它在细胞分类、组织发育、机体免疫以及癌症等生物学过程中发挥着重要的作用。
对它的深入理解将有帮助于更好地设计治疗癌症、衰老、神经系统疾病等疾病的新策略。
简述细胞凋亡的过程
简述细胞凋亡的过程细胞凋亡是一种生物学中常见的现象，也被称为程序性细胞死亡。
它是细胞在一定生理条件下主动选择性死亡的过程，与细胞坏死不同，凋亡是一种高度有序的过程，对维持机体内稳态和正常发育起着重要的作用。
细胞凋亡的过程可以分为几个关键步骤。
首先，细胞接收到外界刺激或内部信号，触发凋亡信号通路。
这些信号可以来自于DNA损伤、细胞衰老、细胞因子的作用等。
这些刺激会引发细胞内一系列的反应，包括染色质的重构、细胞器的重排等。
在接收到凋亡信号后，细胞核内的DNA发生断裂和切割，形成大量的DNA片段。
这些片段被称为凋亡体，是细胞凋亡的典型特征之一。
凋亡体的形成是由于一类酶，即核酸内切酶，在凋亡过程中被激活并切割DNA。
这些凋亡体会进一步导致细胞核的收缩和破裂。
细胞膜的结构也发生了变化。
在凋亡的早期阶段，细胞膜上的磷脂被磷脂酰胆碱酯酶作用下转移到胞浆中，导致细胞膜的外侧暴露出磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。
这些磷脂是凋亡细胞被巨噬细胞识别和吞噬的信号。
凋亡过程中，细胞内的线粒体也发挥着重要的作用。
线粒体在细胞内具有调节能量代谢、维持细胞内钙离子平衡等功能。
当细胞接收到凋亡信号后，线粒体会释放一类蛋白质，称为细胞色素C。
细胞色素C进入胞浆后与一种叫做凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）结合，形成复合物，进而激活半胱氨酸蛋白酶家族中的半胱氨酸蛋白酶-9（caspase-9）。
caspase-9激活后会进一步激活其他caspase 蛋白酶，最终导致细胞内多种蛋白质的降解和细胞死亡。
细胞凋亡还受到一类叫做Bcl-2家族的蛋白质的调控。
Bcl-2家族包括一些促凋亡和抑制凋亡的成员。
这些蛋白质通过调节线粒体膜的通透性来控制细胞的生死。
促凋亡成员如Bax和Bak可以导致线粒体膜的破裂，释放细胞色素C，从而触发凋亡过程。
而抑制凋亡成员如Bcl-2和Bcl-xL则可以抑制线粒体膜的破裂，从而阻止细胞凋亡。
细胞凋亡在机体发育、免疫调节、组织修复等过程中发挥着重要的作用。
细胞凋亡过程
细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控制开关的开启或关闭，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号转导也不相同，客观上说对细胞凋亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的，比较清楚的通路主要有：1）细胞凋亡的膜受体通路：各种外界因素是细胞凋亡的启动剂，它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡，我们以Fas -FasL为例：Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。
它的活化包括一系列步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的Fas相关蛋白FADD。
Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，Fas一旦和配体FasL结合，可通过Fas分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。
Fas作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但FasL的表达却有其特点，通常只出现于活化的T细胞和NK细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效地以凋亡途径置靶细胞于死地。
Fas分子胞内段带有特殊的死亡结构域（DD,death domain）。
三聚化的Fas和FasL结合后，使三个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD。
FADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：C端（DD结构域）和N端（DED）部分。
DD结构域负责和Fas分子胞内段上的DD结构域结合，该蛋白再以DED连接另一个带有DED的后续成分，由此引起N段DED随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）酶原发生同嗜性交联，聚合多个caspase8的分子，caspase8分子遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即Caspases，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应。
细胞凋亡的早中晚期过程变化
细胞凋亡的早中晚期过程变化01细胞凋亡早期细胞凋亡比较早期时，细胞膜即出现了一些改变，细胞膜磷脂双分子层中的磷脂酰丝氨酸从细胞膜内翻转到细胞膜外，暴露于细胞膜；Annexin V 是一种Ca2+依赖的磷脂结合蛋白，在Ca2+存在的情况下，与磷脂酰丝氨酸有很高的亲和力，因此Annexin V是检测细胞早期凋亡的灵敏指标。
当AnnexinV 被荧光素标记时，可在流式细胞仪上或荧光显微镜下检测到早期凋亡的细胞。
同时，也可以利用PS外翻到胞外，利用其PS抗体进行检测。
02细胞凋亡中期天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，通常以无活性的原酶形式存在于细胞中。
其中Caspase 2、8、9及10作为起始Caspases，Caspase 3、6、7作为执行Caspases。
在细胞凋亡中期，效应的caspases会被激活，可以通过检测凋亡细胞的caspases活性及筛选caspases的激活剂或抑制剂，达到检测caspases活性的目的。
其检测可以利用免疫捕获法、抑制剂结合法及抗体WB检测法。
关于筛选凋亡的指标进行WB检测法，Arigo提供了细胞凋亡指标的抗体对，相同的价格可以购买两支抗体。
如Apoptosis Marker Antibody Duo (Caspase3, PARP)及Mitochondria Apoptosis Initiator Antibody Duo (APAF1, Cytochrome c)。
03细胞凋亡晚期细胞凋亡中, 染色体DNA双链断裂或单链断裂而产生大量的粘性3'-OH末端，可在脱氧核糖核苷酸末端转移酶（TdT）的作用下，将脱氧核糖核苷酸和荧光素、过氧化物酶、碱性磷酸酶或生物素形成的衍生物标记到DNA的3’-末端，从而可进行凋亡细胞的检测，这类方法称为TUNEL法。
由于正常的或正在增殖的细胞几乎没有DNA的断裂，因而没有3'-OH形成，很少能够被染色。
DNA的片段化检测：组成染色质的DNA链被激活的核酸内切酶切割，可形成180-200bp或其整倍数的片段化，电泳中呈特征性的“梯”状条带，这是判断凋亡发生的客观指标之一。
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细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控制开关的开启或关闭，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号转导也不相同，客观上说对细胞凋亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的，比较清楚的通路主要有：1）细胞凋亡的膜受体通路：各种外界因素是细胞凋亡的启动剂，它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡，我们以Fas -FasL为例：Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。
它的活化包括一系列步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的Fas相关蛋白FADD。
Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，Fas一旦和配体FasL结合，可通过Fas分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。
Fas作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但FasL的表达却有其特点，通常只出现于活化的T细胞和NK细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效地以凋亡途径置靶细胞于死地。
Fas分子胞内段带有特殊的死亡结构域（DD,death domain）。
三聚化的Fas和FasL结合后，使三个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD。
FADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：C端（DD结构域）和N端（DED）部分。
DD结构域负责和Fas分子胞内段上的DD结构域结合，该蛋白再以DED连接另一个带有DED的后续成分，由此引起N段DED随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）酶原发生同嗜性交联，聚合多个caspase8的分子，caspase8分子遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即Caspases，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应。
细胞发生凋亡。
因而TNF诱导的细胞凋亡途径与此类似2）细胞色素C释放和Caspases激活的生物化学途径线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。
实验表明了细胞色素C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤。
释放到细胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与凋亡相关因子1（Apaf-1）结合，使其形成多聚体，并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，从而诱导细胞凋亡。
此外，线粒体还释放凋亡诱导因子，如AIF，参与激活caspase。
可见，细胞凋亡小体的相关组份存在于正常细胞的不同部位。
促凋亡因子能诱导细胞色素C 释放和凋亡小体的形成。
很显然，细胞色素C从线粒体释放的调节是细胞凋亡分子机理研究的关键问题。
多数凋亡刺激因子通过线粒体激活细胞凋亡途经。
有人认为受体介导的凋亡途经也有细胞色素C从线粒体的释放。
如对Fas应答的细胞中，一类细胞（type1）中含有足够的胱解酶8 （caspase8）可被死亡受体活化从而导致细胞凋亡。
在这类细胞中高表达Bcl-2并不能抑制Fas诱导的细胞凋亡。
在另一类细胞（type2）如肝细胞中，Fas受体介导的胱解酶8活化不能达到很高的水平。
因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途经来放大，而Bid -- 一种仅含有BH3结构域的Bcl-2家族蛋白是将凋亡信号从胱解酶8向线粒体传递的信使。
尽管凋亡过程的详细机制尚不完全清楚，但是已经确定Caspase即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆有限水解底物的级联放大反应过程，到目前为止，至少已有14种Caspase被发现，Caspase分子间的同源性很高，结构相似，都是半胱氨酸家族蛋白酶，根据功能可把Caspase基本分为二类：一类参与细胞的加工，如Pro-IL-1β和Pro-IL-1δ，形成有活性的IL-1β和IL-1δ；第二类参与细胞凋亡，包括caspase2,3,6,7,8,9.10。
Caspase家族一般具有以下特征：1)C端同源区存在半胱氨酸激活位点，此激活位点结构域为QACR/QG。
2)通常以酶原的形式存在，相对分子质量29000-49000(29-49KD），在受到激活后其内部保守的天冬氨酸残基经水解形成大（P20）小（P10）两个亚单位，并进而形成两两组成的有活性的四聚体，其中，每个P20/P10异二聚体可来源于同一前体分子也可来源于两个不同的前体分子。
3)末端具有一个小的或大的原结构域。
参与诱导凋亡的Caspase分成两大类：启动酶（inititaor）和效应酶（effector）它们分别在死亡信号转导的上游和下游发挥作用。
国家自然科学基金委员会公布了2018年国家自然科学基金申请项目评审结果，此次共接收项目申请214867项，经初步审查和复审后共受理211462项。
今年的国家自然科学基金中细胞凋亡研究项目包括：项目批准号项目名称项目负责人依托单位批准金额21874125 纳米酶催化心磷脂过氧化双向调控细胞凋亡的基础研究及应用姜秀娥中国科学院长春应用化学研究所 65万31872222 NF-κB信号通路在氨氮诱导黄颡鱼细胞凋亡过程中的作用及机制石戈浙江海洋大学 25万31870730 ALG-2/FASL复合物的结构及其在HIV感染引起的旁观T细胞凋亡中的作用刘新奇南开大学 65万31871353 内质网形态结构动态变化的分子机制及其在细胞凋亡过程中的功能滕俊琳北京大学 60万31871391 Tmem182基因异常甲基化与高糖环境导致心肌细胞凋亡和心脏发育异常的相关性及作用机制研究苏冬梅国家卫生计生委科学技术研究所 59万31871385 PERK介导的内质网应激偶联自噬反应的新机制及其在拮抗促细胞凋亡效应中的保护性作用研究宋伦中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 59万31870929 细胞质膜钙泵(PMCA1)与钙网蛋白(CRT)正反馈调控介导持续功能矫形力诱发成肌细胞凋亡的机制研究袁晓青岛大学 59万31872404 葡萄糖调节蛋白94及其互作蛋白调控内质网应激诱导的猪肝细胞凋亡机制顾宪红中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 60万31872468 牛支原体引起宿主细胞凋亡及持续性感染的分子机制辛九庆中国农业科学院哈尔滨兽医研究所 61万31872492 新城疫病毒感染早期激活PI3K/AKT信号通路延缓细胞凋亡的机制研究任涛华南农业大学 59万31873019 猪脑心肌炎病毒2A蛋白调控宿主细胞凋亡分子机制研究崔尚金中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 25万31872518 阿司匹林丁香酚酯抗氧化应激致血管内皮细胞凋亡的分子机制李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 59万31872531 LncRNA3215-ceRNA-miR1594调控肌钙蛋白T参与鸡缺硒性心肌细胞凋亡的作用研究张子威东北农业大学 59万31871827 蛋白质亚硝基化对牛肉成熟嫩化过程中细胞凋亡的调控机理研究张万刚南京农业大学 60万31872915 烤肉纳米粒子与人血清白蛋白的结合特性及诱导细胞凋亡机制研究谭明乾大连工业大学 60万41876186 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21万81802164 滑膜间充质干细胞外泌体lncRNA-GAS5抑制骨关节炎软骨细胞凋亡的机制研究李峰郑州大学 21万81802203 基于TLR4/MyD88/NF-κB通路研究表面活性蛋白D在骨关节炎软骨细胞凋亡及炎症中的作用机制周炎武汉大学 21万81800721 PHLPP1/Akt/Mst1信号通路调控的细胞凋亡和自噬在缺血后处理对糖尿病心肌保护失敏感中的作用及机制研究高素敏南京医科大学 21万81801204 β-淀粉样蛋白通过CD36抑制线粒体自噬导致周细胞凋亡引起血脑屏障损伤的机制研究姚承烨华中科技大学 21万81800909 长链非编码RNA000367通过调控耳蜗细胞凋亡参与顺铂致感音神经性耳聋的作用机制研究郭祥瑞山东大学 21万81800995 间充质干细胞源性外泌体通过miR-22促进静脉畸形内皮细胞凋亡的分子机制钟皓研武汉大学 21万81801021 FoxO3A介导脂联素调控糖尿病骨细胞凋亡及骨整合作用的机制研究姚倩倩中南大学 21万81801887 p38MAPK调控PDIA3介导的内质网途径细胞凋亡抑制在瑞芬太尼预处理抗肠缺血再灌注损伤中的作用沈建通中山大学 21万81801890 RNA结合蛋白NOVA1调控p53稳定性在脓毒症致肾小管上皮细胞凋亡中的分子机制研究丁莺浙江大学 21万81802754 去泛素化酶USP39通过Chk2调控DNA损伤应答及肺癌细胞凋亡的机制研究李磊同济大学 22万81803092 CXCL12/CXCR4通过IER3调控胃癌PD-L1表达诱导T细胞凋亡的机制研究成宇中国医科大学 21万81802410 DNAse1L3促进原发性肝癌细胞凋亡的分子机制研究陈青云中山大学21万81802503 卵黄样羧肽酶CPVL调控IFN-γ信号通路在胶质瘤细胞凋亡中的分子机制研究杨辉皖南医学院 20万81802574 天然化合物维康醇通过活性氧依赖途径诱导前列腺癌细胞凋亡机制的研究唐宇哲清华大学 21万81802643 钙内流及线粒体代谢协同调控肿瘤特异T细胞凋亡介导免疫逃逸的机制研究黄迪中山大学 22万81802719 易感基因CLPTM1L抑制鼻咽癌细胞凋亡的作用及机制研究崔倩广东省人民医院 21万81802001 乙型肝炎病毒剪接蛋白调控肝细胞凋亡的结构基础胡芬福建医科大学 21万81801376 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He 南方医科大学 18万。