甲状腺激素抵抗综合征

C. PerRTH－外周性抵抗（TH/TSH正常的“甲减”） 外周性抵抗是指外周组织对甲状腺激素抵抗,而 垂体对它敏感的一种综合征。至今报道1 例。 由于垂体及甲状腺都正常,所以TSH 及甲状腺 激素都在正常范围,但由于外周组织对甲状腺激 素不敏感,故临床上出现甲减表现, TSH对TRH刺激试验正常。PerRTH临床表现的 异质性,可能是因为基因突变多样性导致受体对 T3 亲和力和(或) 对DNA 结合能力各不相同。 受体表达和功能状态尚有年龄相关性和组织特 异性,从而不同靶器官对甲状腺激素反应不同。
PRTH的基因分析： 是一种遗传性异常,其原因可能是甲状腺 激素受体β 基因的338、429 及316、458 位密码子的错义突变、受体后缺陷以及 垂体内Ⅱ型5′脱碘酶异常,不能将垂体内 的T4 转化为T3 。 现已证明,T4 转变为T3 ,在肝脏和肾脏由 Ⅰ型5′脱碘酶催化, 在垂体和中枢神经系统由5′-D Ⅱ催化
鉴别诊断2： 甲状腺激素自身抗体的存在、 甲状腺激素转运蛋白(TBG)异常、 甲状腺功能正常性病态综合征高T4状态、 其他因素引起5`-脱碘酶缺陷或活性受抑等 均可表现为甲状腺激素水平升高(T4 T3受 抑、FT3不高），TSH不被抑制。 所以在诊断时，也应加以鉴别。
六、治 疗
1.GRTH（全身性、多甲功正常）患者 甲状腺激素水平增高是维持患者代谢所必须的, 应避免抗甲状腺药物、甲状腺手术或放射性碘 治疗,如果采用了不适当的治疗,患者可能会出 现甲减表现。 从理论上讲, GRTH 患者长期发展可能出现垂 体TSH细胞增生或肿瘤,但临床上还未得到证实。 对因误诊而甲状腺切除术,使甲功低下以及由 于伴发自身免疫性疾病而甲状腺代偿不足的患 者,应予甲状腺激素治疗,使血清TSH降至正常 对RTH 儿童，L-T3 疗效好。
例3:甲状腺激素受体β 基因V458A点突 变所致甲状腺激素抵抗综合征 患者男性, 9岁。自幼消瘦,胃纳不佳,多 动,注意力不集中,3年前明显多汗,自觉心 悸,大便每天3 ～4 次,但无多食。近2年颈 项渐增大，心率100次/分； FT3、FT4、TSH均增高, TSH受体抗体(TRAb) 、甲状腺过氧化 物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等均正常。 血PRL正常, FSH、LH、等均低于正常, 鞍区MR 平扫加增强未见明显异常。
Refetoff S , DeGroot LJ , Bernard B. Studies of asibship with apparent hereditary resistance to theintracellular action of thyroid hormone. Me2tabolism, 1972 , 21 : 7232756
四.病因与发病机理
PRTH（选择性垂体抵抗）： 下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性 降低(病例较多，研究深入） 全身性抵抗、外周性抵抗 （perRTH)： 抗T3/T4 自身抗体增多 甲状腺激素受体缺陷和受体后因素影响 是可能的因素
PRTH：
垂体的Ⅱ型5’－脱碘酶的活性主要受循环FT3 的负反馈调节, 这种反馈效应对维持血清甲状 腺激素的浓度非常重要。 垂体内Ⅱ型5’－脱碘酶缺陷,由于垂体水平T4 向T3 转变障碍,不能对垂体TSH的合成、分泌 起有效的反馈抑制 有研究表明,T4 是激素原,而T3 才是甲状腺激素 的活性形式,T4 需脱碘后转化为T3 才能发挥生 理效应。正常人直接由甲状腺释放入血的T3 约 占血清T3 的20 % ,另外80 %为T4 在周围组织 中脱碘形成。
2002年8月重医二院行TRH兴奋试验： 0 ` 114.14 30` >170 60` >170 120` >170 (mU/L).属于正常。 溴隐停2.5mg/d,三个月，TSH未降。 2003年10月住我院查血：PRL 、GH 、 ACTH 、肝功、肾功、免疫球蛋白、血 沉、血清蛋白电泳均正常。
给予左旋-T3 25 μ g 3次/d ×1 周进行治疗性诊 断试验。 1 周后检测 TT3 5.9, TT4 11.18 nmol/L , FT3 16.1 , FT4 20.pmol/L , TSH 2.1mU/L , TT4 、FT4 和TSH 均降至正常范围, TT3 、FT3 较高。 停用左旋-T3 后2 周,又出现T3 、T4 和TSH水 平增高。临床最后诊断为PRTH。给予多巴胺 促效药溴隐亭2.5 mg 、2 次/d ,治疗共30 d ,血 清T3 、T4和TSH水平完全恢复正常。
甲状腺激素抵抗综合征
一.病例介绍
病例1：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体 重，2.5KG.出生后：多汗，腹泻4-5次/d,心率 快，160-120次/min。 2岁开始就诊于武汉儿童医院、省人民医院等。 多次查血：T3、T4、FT3、FT4 、TSH同步增 高，他巴唑15m/d,高代谢临床症状可缓解，但 TSH仍增高。 2000年6月瑞金医院住院诊断为“垂体性甲 亢”，但该院和以后重庆市3院、西南医院多 次CT/MRI及增强垂体扫描未见异常。
大约一半的RTHS 患者有不同程度的记忆 力差,不能学习伴或不伴有注意力缺陷多 动症(attention deficit/ hy2perkinetic behavior ADHD) 。 四分之一的病人智商降低。 窦性心动过速也较为常见,高达80 %左右。 尚可出现一些体型缺陷：如翼型肩胛骨、 椎骨异常、鸡胸、鸟样嘴、先天性鱼鳞 病、牛眼型黄斑萎缩等,这些异常并不能 完全用TH 增多或减少解释
五.诊 断
根据遗传家族史、发病年龄、甲状腺肿 及不同程度甲亢的表现,结合高甲状腺激 素血症正常或升高的TSH 等指标确诊 最直接和明确的诊断方法为应用分子生 物学技术从分子水平检测TR 基因结构上 的异常。
鉴别诊断1: 垂体TSH 瘤、 原发性甲减、 TSH受体变异引起的TSH受体抵抗综合征、 异位TSH综合征、 药物性TSH升高 等注意鉴别。
③131 I 治疗后半年,甲状腺缩小已不能触及,甲亢 体征消失,脉搏68/min ,但FT3 、FT4 升高,分别 为7.9 和32.5 pmol/L , TSH 正常(2.6mU/L) . 131 I 治疗1 年后,经3 次随访,TT ,TT ,FT ,FT 均 3 4 3 4 高于正常,而TSH (24.5～32.1mU/L ,正常值 0.3～5.0 mU/L) 明显增高。 TSH受体抗体(TRAb) 正常,CT 蝶鞍部未见异常。 ④临床最后诊断及治疗。考虑到患者病史长,甲 亢症状较轻,虽甲状腺激素水平长期增高,但 TSH 始终正常或持续明显增高,故疑有垂体选 择性甲状腺激素抵抗(PRTH) 可能,
Brown NS ,Smart A ,Sharma V ,et al . Thyroid hormone resista creased metabolic rate in the RXR2γ 2deficient mouse[J ] . J Clin 2000 ,106 (1) :73.
三.临床表现
PRTH： 垂体分泌TSH受甲状腺激素反馈调节,其 关键在于垂体中的T3 水平。垂体中的T3 来源于5′DⅡ催化和血循环的比例相等, 因此,当垂体内5′DⅡ异常时,血中T3 要 达到抑制垂体的水平比正常高。 故PRTH时会出现甲状腺激素和TSH 均增 高,只有给予T3 才能有效抑制TSH水平。
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Larsen PR. Thyroid2pituitary interaction : feed2 back regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormone. N Engl J Med , 1982 , 306 : 23232.
例2:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例 患者男,21 岁,1995 年甲状腺肿大, 诊断甲亢, 给予抗甲状腺药物(ATD) 治疗。 ①1997 年8 月～2001 年6 月患者间断服用丙基 硫氧嘧啶(PTU) 、他巴唑(MMI) 等药。其病情 变化特点为甲亢中毒症状不重, 甲状腺肿大渐 加重,由初诊时Ⅰ～Ⅱ度增至Ⅲ度,质软;无突眼 及胫前粘液性水肿; 多次随访检测TT3 、TT4 、FT3 、FT4 增高,而促 甲状腺激素(TSH) 均正常。甲状腺24 h 吸131 I 率多次检测正常。 ②2001 年6 月13 日因ATD 药物治疗效果不本,提取基因组 DNA后,应用PCR技术和直接测序法了解患者及 其父母THRB基因有无突变。 结果 患者THRB基因外显子1～9无突变,第10 号外显子在第458个密码子处有点突变(V458A) , 且为杂合子错义突变。患者父母THRB基因无 突变。 结论经基因诊断证实患者THRB基因存在 V458A突变,突变位于THRB配体结合区。 本例患者的临床表现和基因诊断均符合垂体型 甲状腺激素抵抗综合征的诊断,给予醋酸三碘 原氨酸治疗.
B.GRTH－全身性抵抗（TH TSH均高，“甲功正 常”） 多于偶然检查中发现,也可以在一生中任何时候 被发现,男女比例约为1∶1。有高甲状腺激素血 症,临床无甲亢表现,多为甲状腺功能正常,有的甚 至有甲状腺功能减退表现。 有的表现为智力、听力障碍,有的为骨骼发育不 良,有的为肌肉发育迟缓,有的为骨骼发育不良兼 有心动过速等表现。 PRTH和GRTH两型患者的FT3 、FT4 升高,TSH 正常或升高。TRH兴奋试验:TSH对TRH刺激呈 良好反应性；影像学无垂体占位.
RTH分为：选择性垂体抵抗(PRTH) 、 全身性抵抗(包括垂体) ( GRTH) 外周性抵抗(peripherial RTH ,perRTH)
A.PRTH选择性垂体抵抗（TH TSH均高的甲亢） 一般好发于成人,可发生于任何年龄,男 女比例为1∶2 ,有家族性及散发性病例报 道。有甲状腺毒症的临床表现,甲亢的病 为轻度或中度,无突眼、颈前粘液性水肿 （非自身免疫性）、肢端病等。儿童可 有骨成熟提高。
讨论鉴别诊断： TSH 增高引起继发性甲亢可能的原因 : ①垂体TSH 瘤、垂体增生。本例患者头部CT 蝶鞍部 未见异常,故可排除。 ②异位TSH 分泌肿瘤,如睾丸癌、支气管癌、直肠癌及 滋养层肿瘤等分泌TSH样物质。本例患者无相关症状 及体征,亦可排除。 ③选择性垂体抵抗PRTH。其主要特点为甲亢症状轻微, 甲状腺肿大,血清T3 、T4 增高而TSH 正常或增高,促甲 状腺激素释放激素(TRH) 兴奋试验正常, TSH 可能被T3 而不被T4 抑制,TSHα 亚单位与TSH 相对分子质量比<1 , 甲状腺刺激抗体(TSAb) 阴性。本例患者临床表现及相 关检查与上述相符,故诊断为该病。 Refetoff S. Resistance to thyroid hormone revisited. Thyroid Today , 1990 , 8 : 1211.
二.甲状腺激素抵抗综合征的概述
RTH( resistance to thyroid hormone ,) 是由于靶器官对 甲状腺激素的反应性降低,而产生的以血清游离T3 和 (或) 游离T4升高,伴有不适当(升高或正常) 的促甲状腺 素(TSH) 水平为基本特征的一组疾病 Refetoff 等1967 年报道了2 例广泛性甲状腺激素抵抗综 合征(generalized RTH , GRTH) 患者,迄今为止,文献报道 已达数百例。 Gershengorn 等(1975 年) 提出选择性垂体甲状腺激素抵 抗( selective pituitary RTH ,PRTH) 的概念。现文献已记 载70 多例PRTH。
到目前为止,外周组织甲状腺激素抵抗仅 有1 例报道,此患者有甲状腺切除史,TH 增高,但不产生甲状腺激素毒症,无脉搏增 快以及氧耗增加等,因此, PerRTH 是否为 RTHS 还值得怀疑。 内蒙报告一例，甲状腺激素治疗有效 （无基因诊断）。 PerRTH应在临床表现为甲减，而需较 大剂量甲状腺激素治疗的病人中筛选。 还有报道RTHS与甲状腺自身免疫性疾病 共存, 如并发桥本病或Graves 病等