甲状腺激素抵抗综合征

例3:甲状腺激素受体β 基因V458A点突 变所致甲状腺激素抵抗综合征 患者男性, 9岁。自幼消瘦,胃纳不佳,多 动,注意力不集中,3年前明显多汗,自觉心 悸,大便每天3 ～4 次,但无多食。近2年颈 项渐增大，心率100次/分； FT3、FT4、TSH均增高, TSH受体抗体(TRAb) 、甲状腺过氧化 物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等均正常。 血PRL正常, FSH、LH、等均低于正常, 鞍区MR 平扫加增强未见明显异常。
Refetoff S , DeGroot LJ , Bernard B. Studies of asibship with apparent hereditary resistance to theintracellular action of thyroid hormone. Me2tabolism, 1972 , 21 : 7232756
收集本例患者及其父母外周血标本,提取基因组 DNA后,应用PCR技术和直接测序法了解患者及 其父母THRB基因有无突变。 结果 患者THRB基因外显子1～9无突变,第10 号外显子在第458个密码子处有点突变(V458A) , 且为杂合子错义突变。患者父母THRB基因无 突变。 结论经基因诊断证实患者THRB基因存在 V458A突变,突变位于THRB配体结合区。 本例患者的临床表现和基因诊断均符合垂体型 甲状腺激素抵抗综合征的诊断,给予醋酸三碘 原氨酸治疗.
鉴别诊断2： 甲状腺激素自身抗体的存在、 甲状腺激素转运蛋白(TBG)异常、 甲状腺功能正常性病态综合征高T4状态、 其他因素引起5`-脱碘酶缺陷或活性受抑等 均可表现为甲状腺激素水平升高(T4 T3受 抑、FT3不高），TSH不被抑制。 所以在诊断时，也应加以鉴别。
六、治 疗
1.GRTH（全身性、多甲功正常）患者 甲状腺激素水平增高是维持患者代谢所必须的, 应避免抗甲状腺药物、甲状腺手术或放射性碘 治疗,如果采用了不适当的治疗,患者可能会出 现甲减表现。 从理论上讲, GRTH 患者长期发展可能出现垂 体TSH细胞增生或肿瘤,但临床上还未得到证实。 对因误诊而甲状腺切除术,使甲功低下以及由 于伴发自身免疫性疾病而甲状腺代偿不足的患 者,应予甲状腺激素治疗,使血清TSH降至正常 对RTH 儿童，L-T3 疗效好。
甲状腺激素抵抗综合征
一.病例介绍
病例1：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体 重，2.5KG.出生后：多汗，腹泻4-5次/d,心率 快，160-120次/min。 2岁开始就诊于武汉儿童医院、省人民医院等。 多次查血：T3、T4、FT3、FT4 、TSH同步增 高，他巴唑15m/d,高代谢临床症状可缓解，但 TSH仍增高。 2000年6月瑞金医院住院诊断为“垂体性甲 亢”，但该院和以后重庆市3院、西南医院多 次CT/MRI及增强垂体扫描未见异常。
到目前为止,外周组织甲状腺激素抵抗仅 有1 例报道,此患者有甲状腺切除史,TH 增高,但不产生甲状腺激素毒症,无脉搏增 快以及氧耗增加等,因此, PerRTH 是否为 RTHS 还值得怀疑。 内蒙报告一例，甲状腺激素治疗有效 （无基因诊断）。 PerRTH应在临床表现为甲减，而需较 大剂量甲状腺激素治疗的病人中筛选。 还有报道RTHS与甲状腺自身免疫性疾病 共存, 如并发桥本病或Graves 病等
2002年8月重医二院行TRH兴奋试验： 0 ` 114.14 30` >170 60` >170 120` >170 (mU/L).属于正常。 溴隐停2.5mg/d,三个月，TSH未降。 2003年10月住我院查血：PRL 、GH 、 ACTH 、肝功、肾功、免疫球蛋白、血 沉、血清蛋白电泳均正常。
C. PerRTH－外周性抵抗（TH/TSH正常的“甲减”） 外周性抵抗是指外周组织对甲状腺激素抵抗,而 垂体对它敏感的一种综合征。至今报道1 例。 由于垂体及甲状腺都正常,所以TSH 及甲状腺 激素都在正常范围,但由于外周组织对甲状腺激 素不敏感,故临床上出现甲减表现, TSH对TRH刺激试验正常。PerRTH临床表现的 异质性,可能是因为基因突变多样性导致受体对 T3 亲和力和(或) 对DNA 结合能力各不相同。 受体表达和功能状态尚有年龄相关性和组织特 异性,从而不同靶器官对甲状腺激素反应不同。
五.诊 断
根据遗传家族史、发病年龄、甲状腺肿 及不同程度甲亢的表现,结合高甲状腺激 素血症正常或升高的TSH 等指标确诊 最直接和明确的诊断方法为应用分子生 物学技术从分子水平检测TR 基因结构上 的异常。
鉴别诊断1: 垂体TSH 瘤、 原发性甲减、 TSH受体变异引起的TSH受体抵抗综合征、 异位TSH综合征、 药物性TSH升高 等注意鉴别。
③131 I 治疗后半年,甲状腺缩小已不能触及,甲亢 体征消失,脉搏68/min ,但FT3 、FT4 升高,分别 为7.9 和32.5 pmol/L , TSH 正常(2.6mU/L) . 131 I 治疗1 年后,经3 次随访,TT ,TT ,FT ,FT 均 3 4 3 4 高于正常,而TSH (24.5～32.1mU/L ,正常值 0.3～5.0 mU/L) 明显增高。 TSH受体抗体(TRAb) 正常,CT 蝶鞍部未见异常。 ④临床最后诊断及治疗。考虑到患者病史长,甲 亢症状较轻,虽甲状腺激素水平长期增高,但 TSH 始终正常或持续明显增高,故疑有垂体选 择性甲状腺激素抵抗(PRTH) 可能,
PRTH的基因分析： 是一种遗传性异常,其原因可能是甲状腺 激素受体β 基因的338、429 及316、458 位密码子的错义突变、受体后缺陷以及 垂体内Ⅱ型5′脱碘酶异常,不能将垂体内 的T4 转化为T3 。 现已证明,T4 转变为T3 ,在肝脏和肾脏由 Ⅰ型5′脱碘酶催化, 在垂体和中枢神经系统由5′-D Ⅱ催化
大约一半的RTHS 患者有不同程度的记忆 力差,不能学习伴或不伴有注意力缺陷多 动症(attention deficit/ hy2perkinetic behavior ADHD) 。 四分之一的病人智商降低。 窦性心动过速也较为常见,高达80 %左右。 尚可出现一些体型缺陷：如翼型肩胛骨、 椎骨异常、鸡胸、鸟样嘴、先天性鱼鳞 病、牛眼型黄斑萎缩等,这些异常并不能 完全用TH 增多或减少解释
B.GRTH－全身性抵抗（TH TSH均高，“甲功正 常”） 多于偶然检查中发现,也可以在一生中任何时候 被发现,男女比例约为1∶1。有高甲状腺激素血 症,临床无甲亢表现,多为甲状腺功能正常,有的甚 至有甲状腺功能减退表现。 有的表现为智力、听力障碍,有的为骨骼发育不 良,有的为肌肉发育迟缓,有的为骨骼发育不良兼 有心动过速等表现。 PRTH和GRTH两型患者的FT3 、FT4 升高,TSH 正常或升高。TRH兴奋试验:TSH对TRH刺激呈 良好反应性；影像学无垂体占位.
讨论鉴别诊断： TSH 增高引起继发性甲亢可能的原因 : ①垂体TSH 瘤、垂体增生。本例患者头部CT 蝶鞍部 未见异常,故可排除。 ②异位TSH 分泌肿瘤,如睾丸癌、支气管癌、直肠癌及 滋养层肿瘤等分泌TSH样物质。本例患者无相关症状 及体征,亦可排除。 ③选择性垂体抵抗PRTH。其主要特点为甲亢症状轻微, 甲状腺肿大,血清T3 、T4 增高而TSH 正常或增高,促甲 状腺激素释放激素(TRH) 兴奋试验正常, TSH 可能被T3 而不被T4 抑制,TSHα 亚单位与TSH 相对分子质量比<1 , 甲状腺刺激抗体(TSAb) 阴性。本例患者临床表现及相 关检查与上述相符,故诊断为该病。 Refetoff S. Resistance to thyroid hormone revisited. Thyroid Today , 1990 , 8 : 1211.
Brown NS ,Smart A ,Sharma V ,et al . Thyroid hormone resista creased metabolic rate in the RXR2γ 2deficient mouse[J ] . J Clin 2000 ,106 (1) :73.
三.临床表现
RTH分为：选择性垂体抵抗(PRTH) 、 全身性抵抗(包括垂体) ( GRTH) 外周性抵抗(peripherial RTH ,perRTH)
Leabharlann Baidu
A.PRTH选择性垂体抵抗（TH TSH均高的甲亢） 一般好发于成人,可发生于任何年龄,男 女比例为1∶2 ,有家族性及散发性病例报 道。有甲状腺毒症的临床表现,甲亢的病 为轻度或中度,无突眼、颈前粘液性水肿 （非自身免疫性）、肢端病等。儿童可 有骨成熟提高。
四.病因与发病机理
PRTH（选择性垂体抵抗）： 下丘脑、垂体水平Ⅱ型5’-脱碘酶缺乏或活性 降低(病例较多，研究深入） 全身性抵抗、外周性抵抗 （perRTH)： 抗T3/T4 自身抗体增多 甲状腺激素受体缺陷和受体后因素影响 是可能的因素
PRTH：
垂体的Ⅱ型5’－脱碘酶的活性主要受循环FT3 的负反馈调节, 这种反馈效应对维持血清甲状 腺激素的浓度非常重要。 垂体内Ⅱ型5’－脱碘酶缺陷,由于垂体水平T4 向T3 转变障碍,不能对垂体TSH的合成、分泌 起有效的反馈抑制 有研究表明,T4 是激素原,而T3 才是甲状腺激素 的活性形式,T4 需脱碘后转化为T3 才能发挥生 理效应。正常人直接由甲状腺释放入血的T3 约 占血清T3 的20 % ,另外80 %为T4 在周围组织 中脱碘形成。
PRTH： 垂体分泌TSH受甲状腺激素反馈调节,其 关键在于垂体中的T3 水平。垂体中的T3 来源于5′DⅡ催化和血循环的比例相等, 因此,当垂体内5′DⅡ异常时,血中T3 要 达到抑制垂体的水平比正常高。 故PRTH时会出现甲状腺激素和TSH 均增 高,只有给予T3 才能有效抑制TSH水平。
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Larsen PR. Thyroid2pituitary interaction : feed2 back regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormone. N Engl J Med , 1982 , 306 : 23232.
给予左旋-T3 25 μ g 3次/d ×1 周进行治疗性诊 断试验。 1 周后检测 TT3 5.9, TT4 11.18 nmol/L , FT3 16.1 , FT4 20.pmol/L , TSH 2.1mU/L , TT4 、FT4 和TSH 均降至正常范围, TT3 、FT3 较高。 停用左旋-T3 后2 周,又出现T3 、T4 和TSH水 平增高。临床最后诊断为PRTH。给予多巴胺 促效药溴隐亭2.5 mg 、2 次/d ,治疗共30 d ,血 清T3 、T4和TSH水平完全恢复正常。
例2:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例 患者男,21 岁,1995 年甲状腺肿大, 诊断甲亢, 给予抗甲状腺药物(ATD) 治疗。 ①1997 年8 月～2001 年6 月患者间断服用丙基 硫氧嘧啶(PTU) 、他巴唑(MMI) 等药。其病情 变化特点为甲亢中毒症状不重, 甲状腺肿大渐 加重,由初诊时Ⅰ～Ⅱ度增至Ⅲ度,质软;无突眼 及胫前粘液性水肿; 多次随访检测TT3 、TT4 、FT3 、FT4 增高,而促 甲状腺激素(TSH) 均正常。甲状腺24 h 吸131 I 率多次检测正常。 ②2001 年6 月13 日因ATD 药物治疗效果不满 意, 遂给予131 I 治疗
二.甲状腺激素抵抗综合征的概述
RTH( resistance to thyroid hormone ,) 是由于靶器官对 甲状腺激素的反应性降低,而产生的以血清游离T3 和 (或) 游离T4升高,伴有不适当(升高或正常) 的促甲状腺 素(TSH) 水平为基本特征的一组疾病 Refetoff 等1967 年报道了2 例广泛性甲状腺激素抵抗综 合征(generalized RTH , GRTH) 患者,迄今为止,文献报道 已达数百例。 Gershengorn 等(1975 年) 提出选择性垂体甲状腺激素抵 抗( selective pituitary RTH ,PRTH) 的概念。现文献已记 载70 多例PRTH。