第二代酪氨酸激酶抑制剂,慢性髓性白血病的一线选择_

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第二代酪氨酸激酶抑制剂，

慢性髓性白血病的一线选择？

江倩

Ｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅ

ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄ

ｌｅｕｋｅｍｉａｐａｔｉｅｎｔｓ？ＪｉａｎｇＱｉａｎ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＪｉａｎｇＱｉａｎ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆ

Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４４，Ｃｈｉｎａ．Ｅｍａｉｌ：

ｊｉａｎｇｑｉａｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｅｎ

１５年前，第一代酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）伊马

替尼的问世，使慢性髓性白血病（ＣＭＬ）患者通过减

少疾病进展显著延长了生存期，对于绝大多数患者

而言，ＣＭＬ已不再是威胁生命的不治之症。ＩＲＩＳ研

究显示，初发ＣＭＬ慢性期（ＣＰ）患者接受伊马替尼

治疗，８年无事件生存（ＥＦＳ）、无疾病进展生存

（ＰＦＳ）和总生存（ＯＳ）率分别为８１％、９２％和８５％”。。

北京大学人民医院一项前瞻性研究报道了５５岁以

下、诊断１年内ＣＭＬ．ＣＰ患者接受伊马替尼治疗，１０

年ＥＦＳ、ＰＦＳ和０Ｓ率分别为９１％、９６％和９９％。２ｊ。尽

管多数患者生存期显著延长、生活质量（ＱＯＬ）明显

改善，但仍有部分患者因疗效不令人满意或药物不

耐受终止伊马替尼治疗阳。４］。这些因素促使了对于

ＣＭＬ致病基础ＢＣＲ—ＡＢＬ融合蛋白更强效、能够更

特异抑制酪氨酸激酶活性作用的第二代ＴＫＩ——达

沙替尼和尼洛替尼的相继问世。国际多中心参与

的比较伊马替尼与达沙替尼（ＤＡＳＩＳＩＯＮ试验）及尼

洛替尼（ＥＮＥＳＴｎｄ）治疗初发ＣＭＬ．ＣＰ患者有效性

和安全性的随机对照研究＿。６ｊ获得成功，促使达沙替

尼与尼洛替尼在很多国家获批用于ＣＭＬ的一线治

疗。５年来，我国医生也参与了全球范围的

ＤＡＳＩＳＩＯＮ研究。２０１１年，在中国境内开展了

所ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—２７２７．２０１４．１２．００１

基金项目：北京市科学技术委员会基金（Ｚ１３１１００００４０１３０２６）

作者单位：１０００４４北京大学人民医院、北京大学血液病研究

通信作者：江倩，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｑｉａｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ

?专论?

ＥＮＥＳＴｃｈｉｎａ研究。相信不久后，二代ＴＫＩ用于

ＣＭＬ一线治疗将在中国获批。面对数种可供患者

选择的一线药物，医生和患者将会面临相同的困

惑：是否药效越强，患者越能受益？ＣＭＬ一线治疗

伊马替尼是否将被二代ＴＫＩ取代？几年前，ＣＭＬ和

造血干细胞移植领域的泰斗ＪｏｈｎＧｏｌｄｍａｎ教授就

曾预言：这将是未来１０年中争议的话题。本文将试

图回答上述问题，并讨论如何为不同的ＣＭＬ患者制

订个体化的治疗策略以及哪种ＴＫＩ更适合作为

ＣＭＬ—ＣＰ患者的一线选择。

临床实践中，制订能让每例初发ＣＭＬ—ＣＰ患者

最大程度受益的个体化治疗方案需要综合考虑以

下因素：（ＤＴＶａ：有效性、安全性和价格；②患者：疾

病危险度、合并症、伴随用药、年龄、治疗目标、经济

承受能力、生活方式以及依从性等；③医生：用药经

验。下文将分述如何综合考虑和权衡上述因素。

一、ＴＫＩ的有效性与患者疾病的危险度

目前评估ＣＭＬ—ＣＰ患者疾病危险度的体系包

括Ｓｏｋａｌ、ＥＵＲＯ和ＥＵＴＯＳ积分，尽管尚无研究明确

显示哪种评估系统更有优势，但临床试验证实，中

高危患者对伊马替尼治疗反应欠佳［２。

ＤＡＳＩＳＩＯＮ试验中，５１９例新诊断ＣＭＬ—ＣＰ患者

被随机分组，分别给予达沙替尼１００ｍｇ每日１次

（２５９例）或伊马替尼４００ｍｇ每日１次（２６０例）治

疗。最新公布的４年随访数据显示，与伊马替尼相

比，达沙替尼能够显著提高患者的早期治疗反应。

达沙替尼组在３、６、１２个月达到欧洲白血病网

（ＥＬＮ）２０１３定义的最佳分子学反应的比例分别为

８４％、６９％、４６％；伊马替尼组分别为６４％、４９％、

３０％。随访４年中，达沙替尼组累积获得ＭＭＲ、

ＭＲ４和ＭＲ４．５的比例分别为７６％、５３％和３７％，明

显高于伊马替尼组的６３％、４２％和３０％；并且，达沙

替尼组３个月时ＢＣＲ．ＡＢＬ～＜１０％的患者有更高的４

年ＰＦＳ率（９２％和６７％，Ｐ＝０．０００４）和４年ＯＳ率

（９５％和８３％，Ｐ＝０．００９２），进展至加速／急变期的比

例也更低（３％和１４％）、５。根据ＥＵＲＯ评分系统分

万方数据

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析疾病风险对患者分子学反应的影响，３６个月累积ＭＭＲ率在达沙替尼组低、中、高危患者分别为８３％、６５％和６１％；在伊马替尼组分别为６５％、５７％和４３％，达沙替尼组更高的早期分子学反应获得比例预示着更好的ＰＦＳ与０Ｓ。７。

ＥＮＥＳＴｎｄ试验纳入了８４６例初治ＣＭＬ—ＣＰ患者，随机分为尼洛替尼３００ｍｇ每日２次组（２８２例）、４００ｍｇ每日２次组（２８１例）与伊马替尼４００ｍｇ每日１次组（２８３例）。５年随访结果显示，与伊马替尼相比，尼洛替尼４００ｍｇ每日２次组疾病未进展至加速／急变期比例更高（９８％和９２％，Ｐ＝－０．００２８），累积获得ＭＲ４．５的比例更高（５２％和３１％，Ｐ＜０．０００１）。这一深度分子学反应优势在Ｓｏｋａｌ中危和高危的患者中尤为明显：尼洛替尼４００ｍｇ每日２次组与伊马替尼组比较，５年达到ＭＲ４．５的比例在Ｓｏｋａｌ低危组分别为６２％和３７％（ｅ＝－０．０００２），中危组分别为５０％和３３％（Ｐ＝０．０１２６），高危组分别为４２％和２３％（Ｐ＝０．０１０５）㈦。

截至目前，尽管二代ＴＫＩ的早期治疗反应优势未能转化为总体患者的生存改善，但疾病危险评分为中、高危患者有显著获益。５。６１，并且更多患者在应用二代ＴＫＩ后获得更快更深的早期反应，减少了疾病进展的风险。因此，对于疾病危险度高的患者，二代ＴＫＩ作为一线治疗选择值得推荐。

二、ＴＫＩ的安全性与患者的合并症和伴随用药

上述两项随机对照的研究（ＲＣＴ）中，药物相关的不良反应虽然为数不少，但大部分患者可以很好地耐受，二代ＴＫＩ组与伊马替尼组因不良反应停药或减药的患者比例相似，约为１０％［５巧１。近两年，二代ＴＫＩ相关的严重不良事件（ＳＡＥ），尽管发生率较低，但因其可能是致命的，所以引发了越来越多的关注。

尼洛替尼相关的ＳＡＥ主要为心脑血管事件。ＥＮＥＳＴｎｄ试验５年数据显示，缺血性心脏病、缺血性脑血管事件和外周动脉病等心脑血管事件的发生率在尼洛替尼３００ｍｇ每日２次和４００ｍｇ每日２次组分别为８％和１５％，而伊马替尼组发生率不到３％一ｏ。８５％的患者具备一个以上发生心血管事件的危险因素，并且在尼洛替尼用药前高糖血症和高脂血症没有得到很好的控制哺］。Ｒｅａ等随１分析了使用尼洛替尼作为一线或二线治疗的７５例患者，动脉闭塞事件（ＡＯＥ）４８个月累计发生率为２７．７％。根据欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）２０１２版心血管事件危险度分层，高危／极高危组和低／中危组使用尼洛替尼过程中ＡＯＥ的发生率分别为７２．２％和１２．１％。值得注意的是，所有既往有ＡＯＥ病史的患者在尼洛替尼治疗中均再次出现ＡＯＥ。

除了心血管事件，尼洛替尼导致的高血糖和血脂异常也较为常见。ＥＮＥＳＴｎｄ试验患者中，尼洛替尼３００ｍｇ和４００ｍｇ治疗组各含有３５％及６％的未经治疗的前期糖尿病和糖尿病患者。３年数据显示，两个治疗组分别有４２．１％和４４．３％的患者出现高血糖，其中３／４级严重高血糖发生率分别为２．３％和２．７％。在既往没有糖尿病病史的患者中，尼洛替尼两个剂量组各有２０．２％和２２．８％的患者发展成为糖尿病，而伊马替尼组只有８．９％内］。Ｒｅａ等¨们报道，尼洛替尼治疗３个月时，总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平平均增加２６．９％、３１．８％和３６．３％。１２个月时，患者平均总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白分别为２．１８、１．３７和０．６２ｇ／Ｌ。低密度脂蛋白未控制在最佳水平的患者从基线时的４８．１％增至８８．９％，致使２２．２％的患者需要他汀类药物进行降脂治疗…ｊ。

达沙替尼相关的ＳＡＥ为肺动脉高压（ＰＡＨ）。ＤＡＳＩＳＩＯＮ试验４年数据显示，２５９例服用达沙替尼的患者中，１０例出现了肺高压（ＰＨ），尽管无一例经右心漂浮导管检查确诊ｂ１，但这一ＳＡＥ值得临床医生予以高度关注。来自法国ＰＡＨ登记组的报告显示，２００６至２０１０年间，９例接受达沙替尼治疗的患者发生了ＰＡＨ，中位发生时间为用药后３４（８～４８）个月，其中８例患者在停药后症状改善，但所有患者均未复查肺动脉压是否恢复正常。据统计，在法国接受达沙替尼治疗的患者ＰＡＨ的发生率在０．４５％ｎ…。笔者观察１００余例接受达沙替尼治疗的ＣＭＬ患者中，３例分别在服药１周内、３个月时和５年时出现胸闷和活动后气短，超声心动检查（ｕｃＧ）显示肺动脉压力增高，停药后症状缓解、ＵＣＧ指标改善，再次服药后症状重现、ＵＣＧ指标再次出现异常。虽然未作进一步检查确定，但这３例患者高度疑诊为ＰＡＨ。

达沙替尼相关的胸腔积液，尽管不至于威胁生命，但也是较为多见的影响患者ＱＯＬ和导致停药的重要原因。其发生率为２０％～４０％，可出现于服药初期或用药后数年，多为１～２级。Ｐｏｒｋａ等ｎ纠报道，高龄是唯一与达沙替尼所致胸腔积液相关的基线因素，发生率随年龄增加而增高：３０岁以下的患者仅为７％，而７０岁以上的老年人可以高达４８％。轻度的胸腔积液经停药、服用利尿剂和类固醇激素等处理后可以改善，以较低剂量达沙替尼重新开始治疗

万方数据

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后，绝大多数患者胸腔积液未再出现或呈少量、可以耐受。

伊马替尼有１５年的用药历史，虽然不良反应多见，但未见严重的、致死性的不良反应。尽管两项ＲＣＴ显示二代ＴＫＩ有良好的安全性，值得注意的是，ＲＣＴ入组者是经过严格筛选的患者，中位年龄均不足５０岁５～，具有重要脏器功能受损或不可控制的共存疾病的患者是被排除在外的。ＣＭＬ患者中位发病年龄在欧美国家为６０～６５岁，虽然中国偏低，为４０～５０岁，但医生每天面临的患者中的确有不少是身体机能较差、具有一种或多种共存疾病、并且长期服用多种药物的老年患者。因为ＴＫＩ的药代动力学特点，许多经细胞色素Ｐ４５０抑制剂或诱导剂及药物转运蛋白代谢的药物都会与之产生相互作用，从而影响ＴＫＩ或合并用药的血药浓度，导致ＴＫＩ不良反应或ＳＡＥ增加”Ｊ。因此医生在帮助初发ＣＭＬ患者确定治疗策略时，不能照搬ＲＣＴ的安全性数据，对于具有二代ＴＫＩ不良事件高危因素的患者，要慎重选择一线治疗药物，并注意ＴＫＩ与合并用药之间的相互作用。

三、治疗目标与患者的年龄

ＴＫＩ的问世大大提高了ＣＭＬ患者的治疗期望。对于所有患者，治疗的首要目标是最大程度地延长生存期和保持正常的ＱＯＬ。对于年轻患者，无治疗疾病缓解（ＴＦＲ）可能是一个值得追求的额外目标，尽管目前的研究显示仅有不足４０％的患者实现了无须治疗疾病仍不复发。延长生存期的前提是有效地降低疾病进展的风险和防止重要脏器功能受损。虽然伊马替尼和二代ＴＫＩ均达到此目的，但ＤＡＳＩＳＩＯＮ和ＥＮＥＳＴｎｄ试验显示，二代ＴＫＩ有更大的可能性减少患者进入加速和急变期。多年来的研究数据显示，与二代ＴＫＩ相比，伊马替尼具有更好的安全性，更有利于维持接近正常人的ＱＯＬ。意大利ＧＩＭＥＭＡ有关服用伊马替尼ＣＭＬ患者ＱＯＬ的大样本研究显示，１８～３９岁患者体能和情感指数显著低于同龄正常人群，而６０岁以上老年人ＱＯＬ与同龄人相似，乏力是影响ＱＯＬ的最主要因素。因此，西方发达国家的年轻患者因服用ＴＫＩ导致ＱＯＬ减低和对ＴＫＩ远期不良反应的顾虑是他们期待停药的主要原因。在包括中国在内的发展中国家，长期购药的经济压力是患者期待停药的重要动机。因为获得深层的分子学反应（至少达ＭＲ４．５）是追求ＴＦＲ的前提，而二代ＴＫＩ比伊马替尼显示更快速、更高比例地获得ＭＲ４．５：ＥＮＥＳＴｎｄ研究５年数据ＭＲ４．５累计发生率分别为５４％和３１％，ＤＡＳＩＳＩＯＮ研究４年数据分别为３７％和３０％”。因此，二代ＴＫＩ或与其他治疗联合无疑可以使更多年轻ＣＭＬ患者有更多进入停药试验、接近ＴＦＲ目标的机会。

四、药价和患者的经济能力

不仅是在中国，在全世界任何一个国家，药品的价格都已经被提到一个非常高的重视程度。Ｄｕｓｅｔｚｉｎａ等ｎ５１分析了１５４１例服用伊马替尼治疗ＣＭＬ的患者，发现患者支付保险公司的费用越高，停用ＴＫＩ的可能性越大，依从性也越差。而越来越多的临床数据已经证实依从性与治疗效果直接相关，依从性差是不能获得充分的分子学反应和导致治疗失败的主要原因”。２０１３年，包括有中国医生在内的全球ＣＭＬ专家联名呼吁ＴＫＩ药物应该具有合理的价格，让更多的ＣＭＬ患者受益于医药研发成果“７Ｉ。对于二代ＴＫＩ，价格的问题更为敏感。目前，ＴＫＩ仿制品在中国已经问世，相对低廉的价格会吸引更多的ＣＭＬ患者接受治疗，但其有效性、安全性和药品质量是否与原研药相仿尚需临床结果验证。设计实施ＴＫＩ仿制品治疗ＣＭＬ的临床研究、收集仿制品的用药数据、尝试原研药与仿制品在不同疾病或治疗阶段的组合应用以探索效价比更高的治疗策略，将是下一步临床实践的挑战之一。当今，绝大多数中国ＣＭＬ患者难以承担长期的巨额药费，在没有足够的医保政策的支持下，价格相对昂贵的二代ＴＫＩ将难以成为一线治疗的选择。

综上所述，医生需要充分了解各种ＴＫＩ的有效性和安全性特征，根据患者的疾病危险度、共存疾病、合并用药以及治疗目标，结合其文化、经济和社会背景、生活方式、依从性和服药的方便性，以及医生自身的用药经验，与患者深入讨论最佳的、个体化的一线用药选择和整体治疗策略。当经济因素为主要障碍时，伊马替尼可能会成为首选，否则，可以借鉴Ｈｕｇｈｅｓ提出的选择模式（图１）作出治疗决定一ｓ；。

参考文献

ｌ１ｊＤｅｉｎｉｎｇｅｒＭ，Ｏ’ＢｒｉｅｎＳＧ，ＧｕｉｌｈｏｔＦ＇ｅｔａ１．ＩＲＩＳ８－ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗｕｐ：Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｌｏｗｒｉｓｋｆｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｖｅｎｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄ

ＣＭＬｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｉｍａｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ（ＡＳＨＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ），２００９，１１４：Ａｂｓｔｒａｃｔｌｌ２６．

１２ｊＪｉａｎｇＱ，ＸｕＬＰ，ＬｉｕＤＨ，ｅｔａ１．Ｉｍａｔｉｎｉｂｒｅｓｕｌｔｓｉｎｂｅｔｔｅｒｏｕｔ—ｃｏｍｅｓｔｈａｎＨＬＡ—ｉｄｅｎｔｉｃａｌｓｉｂｌｉｎｇｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓｉｎｙｏｕｎｇｐｅｒｓｏｎｓｗｉｔｈｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｃｈｒｏｎｉｃ?－ｐｈａｓｅｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕ－ｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１３，２７（１２）：２４１０－２４１３．

万方数据

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