疾病自然史

2、研究假设－－能否用分子流行病学研究概括和 检验假设
（1）传染病－－特异致病因子、宿主（遗传、免 疫）、环境相关的假说依据；
格的，而是根据自然形成的某种状况进行研究。
流行病学研究中的偏倚类别及控制方法
一、选择偏倚（Selection pias） 选择研究对象，入选与落选二者在某
些方面存在明显差异造成不可避免的系统 误差，现在只能确定方向，夸大或缩小暴 露与疾病的关系程度，即歪曲真实效应的 方向，以后是定量化问题。
1、入院率偏倚（Aohrlssion rate bias）Poca Pocasol偏倚选择病例对照不同而出现的偏倚，
局外因素和内在因素引起的症候
雌激素子宫内膜癌的征候出现仔细检查 发现子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子 宫内膜癌的本身出血。
肿瘤病人肿瘤科，该科发现病人多
普通内科而发现少
4、易感性偏倚（Susceptihilyty bias） 暴露引起某病：研究结果出现相反情况，
在局外人的联系性更强，就存在与易感性偏倚， 与素质有关健康工作效应。
东南亚
131.1 120.1
7.0
7.8
西亚
151.1 111.3
8.0
6.9
东欧
290.0 197.2
16.2
12.4
北欧
263.4 235.1
10.9
13.0
西欧
318.7 230.6
ຫໍສະໝຸດ Baidu
14.9
13.2
澳大利亚/新西兰 358.6 283.2
15.6
15.8
发达国家
301.0 218.3
14.4
12.5
（5）中国癌症所致经济损失
世界银行测算：1990年我国因癌症造成的 失能调整生命年占总失能调整生命年的9.2%， 高于脑血管6.3%、心血管2.1%。全国因癌症 损失的失能调整生命年为185.1万人年，经济损 失高达1432.3亿元。2000年我国死亡140万，发 病180万，每年用于癌症病人医疗费约800亿元， 占卫生总费用20%，远高于其他慢性病的医疗 药费。
（6）干预跟踪研究：Cohort+et～Cohort研究在 进行一段时间以后（若干年），若看到某 因素已经显示作用时，然后对该因素进行 干预。
三、不完整设计
1、病因学研究（Ecologle study）
肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关。
2、比例研究（proportional study）
因素的不同程度暴露，起不同的健康效应。
流行病学研究设计的原理、方法、模式与现代 生物学标志物涉足的诸学科原理、方法及应用模式， 科学有效地结合。使其在检验假说阐明发病机理上 具有双重功能。
特点：
1、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三 个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。 研究假设是否明确，设计模式从循证医学估量上是 否最有效；生物学标志物的选择科学性、可靠性、 可行性是否为最佳选择决定了研究成败。
肝 肺 乳腺 宫颈 膀胱 白血病
123.92 146.61 2.17 2.14 8.94 9.06 19.69 19.94 8.53 11.19 19.63 22.19 32.53 42.08 3.11 4.32 1.49 1.08 1.83 2.26 3.60 3.82
18.31 -1.38 1.34 1.27 31.18 13.04 29.38 38.91 -27.52 23.50 6.11
3、地、时聚集性研究（space/sime cluster）
study多用于环境毒物的研究
4、家庭集聚性研究（Family cluster study）
四、实验研究（Experlmental study） 将处理随机分配到人群中 1、临床试验（Clinlcal frlal）
病因因子试验：某药治膀胱癌
恶性肿瘤流行病学
北京大学公共卫生学院 王润田
一、恶性肿瘤流行病学研究面临的挑战
1、恶性肿瘤对人类生存是一大严重威胁
（1）世界癌症流行趋势
2000年世界癌症发病1,006万人，死亡621 万人，现患2241万人。发病与死亡比10年前增 长约22%。世界不同地区发病率明显不同，北 美、澳大利亚/新西兰及西欧最高，西非最低。 （见表1）
2、恶性肿瘤是医学领域一大科学奥秘和一 大科学难题
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点 的一大类疾病，其病因和发病机制蕴藏着 人类生命活动中最深刻的科学奥秘及难题。 癌症的发生及发展，因其涉足的因素复杂， 阶段多态、环境和遗传交互作用方式多样 揭示其奥秘及其规律，给科学研究带来了 重大的科学难题。
通过传统的医学研究主要包括流行病 学临床及基础医学研究揭示人类癌症发生 是环境危险因子与遗传因素交互作用的结 果，纯遗传病因只占10%。随着人类基因 组计划、环境基因组计划、功能基因组计 划、蛋白组学计划及糖组学计划实施、分 子流行病学研究的进展，癌症病因及机制 将从基因及分子水平加以揭示，然而它是 艰巨的二十一世纪长期研究，克服现存的 巨大科学难题方可解决。
（2）中国癌症流行趋势
90年代初我国每年死于癌症病例数约130 万，发病估计为160万，居死因第二位。癌症 粗 死 亡 率 70 年 代 为 83.65/105 ， 90 年 代 为 108.26/105，上升29.42%。调整死亡率70年代 为84.58/105，90年代为94.36/105，上升11.56%。
其中调整死亡率上升幅度最大的是肺癌， 上升111.85%。
其中调整死亡率下降幅度最大的是宫颈癌 下降达69%（见表2）
表2 1991-2000年我国部分地区**主要癌症 死亡率(1/105)变化
城市
农村
癌症部位
1991 2000 变化(%) 1991 2000 变化(%)
全部 鼻咽 食管
胃 结直肠
对怀疑或暴露人诊断倍加注意。 2、暴露怀疑偏倚（Exposurt Suspiciun bias）
调查员倾向性问题引起暴露的错分。 3、回忆偏倚（Recall bias）
在病例对照中存在 4、家庭信息偏倚（Family soformation bias）
聚集性研究中容易出现 患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性 往往出现该偏倚
该药可以引起其它癌（肾癌） 应用析因分析 危险因子处理试验
冠心病：处理控制其危险因子观 察转归停止试验 停止其某项危险因子， 如吸烟，以观察
2、人群现场试验(人群干预试验)
Community experlmental
3、类实验（Quasi-experlmental） 不严格的实验流行病学，随机情况是不严
Non-respondent bias 5、无答复偏倚：Casc-oontrol和Cchort 中出现。 6、团体成员偏倚（Membership bias）
团体成员的构成上有差别、又无法标化而 出现。
二、信息偏倚（Lnformation bias） 1、诊断怀疑偏倚（Oliagnostic suspiciun bias）
流行病学研究方法中的分析方法
多因素分析方法－－描述性研究 1、回归： （1）多元回归 （2）逐步回归，以逐步回归方法应用最多 （3）岭回归 2、判别分析：精度、效率均高于回归分析 方法 Dvserimint arlysis
分子流行病学研究设计
一、概念和特点
“分子流行病学研究是应用现代的分子生物学、 分子免疫学、分子遗传学等实验检测技术，测量各 种生物学标志物，同时采用流行病学研究设计，从 分子基因水平阐明疾病和健康的分布规律及分布机 理，确定其决定因素进而制定出可实施的预防策略 和措施，以防治疾病、增进健康”。
表1 全球不同地区癌症发病率（1/105）比较
地区
年龄标化率(ASR) 0-64岁癌症患病风险(%)
男
女
男
女
南非
217.5 153.7
9.4
8.7
西非
81.2 94.1
4.8
6.6
南美
201.4 201.8
9.3
11.2
北美
357.4 281.5
16.2
15.3
东亚
205.3 126.2
10.5
7.3
三、混杂偏倚（Confounding bias）
研究中存在一些危险因子，其中一些是暴 露变量，还有些外部变量、疾病变量、以及潜 在变量、混杂变量，可以分析主要暴露变量。
另外的危险因子，在非暴露组而引起疾病
吸烟肺癌
非吸烟的其它因子引起肺癌
这个外部变量可以干预主要暴露与疾病的 相关效应，出现混杂效应、效应修正；前者是 偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效应修正 则是各因子之间的联系效应问题，即增强或缩 小主要暴露与疾病间的关联。
2、其他杂交设计
（1）选择性现况研究：Cohort+cross- 职业性研 究，特殊病因研究
（2）后向现况研究：多用于历史回顾法 （3）重复性情况：Cross+Cross：监测研究 （4）随访研究：Cross+cohorte某病人群转归 （5）重复跟踪研究：Cohort+cohort
群组研究，在进行中发现开始因素没选准， 第二年可以采用新的因素，二者重复跟踪
（2）验证病因假说：从循环医学证据已 累积一定程度时可实施验证性研究，提供 群体无偏估量(即无偏倚的循证因果证据)。
2、研究内容及类型
肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因 果证据。在循证医学证据5级分类其研究内 容为：不同设计功能定位不同，存在偏倚 类型不同；统计分析方法不同。
类型：描述性、分析性、实验性、模型及
101.39 112.57 1.70 1.78 16.32 15.24 22.55 20.94 5.14 6.04 22.25 26.06 14.29 21.11 1.51 2.11 2.31 1.91 0.89 1.11 3.31 3.18
11.03 4.71 -6.62 -7.14 17.51 17.21 47.73 39.73 -17.32 19.82 -3.93
分子流行病学。
流行病学研究设计类型
一、基础设计（Basic designs） 1、现况研究（Cross-scetional study） 2、病例对照研究（Case-control study） 3、群组研究（Conort study）
二、杂交设计（Hybrid dcsigns） 1、双向研究（Ambidirectional study） 结合 Case-contrcl Cohort
设计时控制混杂偏性： （1）限制法：研究对象在某些限制性变量上表
现一致，以保持同质性。 （2）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用
较多，自然匹配是双胞胎。
在分析时考虑控制混杂偏性： （1）分层分析法
一个变量按向在特征、分层，将在分层内 分析暴露变量与疾病的关系，层内保持同质性。 （2）logistie回归方法
（3）国内外癌谱变化 国外发病：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、
前列腺癌 死亡：胃、肝、结直肠癌
国内死亡率顺位： 70年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、 宫颈癌 90年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、 结直肠癌
（4）累积死亡率（0－64岁）全球平均累积死 亡率为10%
中国大城市累积死亡率为20%，高发区及 农村25%－50%
二、肿瘤流行病学功能定位、研究内容及 类型主要研究成果
流行病学研究有三条准则，一是基于 人群为基础的研究；二是充分地对比；三 是对比的标志是率。
肿瘤流行病学在上述三准则遵循条件 下，可利用医学和非医学各种方法、手段 实施研究。
1、功能定位
（1）提出病因假说：对病因尚不清楚的 条件下通过肿瘤流行病学研究可提出研究 方向、形成假说(如移民研究、出生群组研 究)。
发展中国家 153.6 127.9
8.2
8.0
全球***
201.9 157.8
10.0
9.2
65岁前全球平均患癌风险为10%。
WHO专家预测，2020年全球人口80 亿，癌症发病将达到2000万人，死亡将 达到1200万人，癌症将成为新世纪人类 第一杀手，对人类生存构成最严重的威 胁。
美国癌症流行趋势变化引人注目， 据1992－1998年报告，美国从90年代开 始，癌症发病及死亡率均呈下降趋势， 2001年开始美国癌症死亡总例数亦开始 下降。
由于入院率不同而引起的。可能使待研究的因素分 布有差异。
在地区选出的病例、对照、分布是随机的，就 不存在该偏倚。 2、奈曼比偏倚（Cohort cross）
现患和新发病例之间存在偏倚 新发病人中急死存在，这部分人应看不到，查 不到。 选择现患病例偏倚
研究时点上的幸存者，其易患因素在改变。
3、检出征候偏倚（Qetection signal bias）