利巴韦林合成概述

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参考文献：
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龙潭, 等：利巴韦林合成概述
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蔡文扬[34]提出以阳离子交换树脂作催化剂，第一步反应收率达 84%。反应式如下。该 法的研究报道较少，有较大发展空间。
NH2
N
N
NN
HO
O
OH OH
Ac2O-AcOH, 732树脂 AcO 切断＋酰化
OAc O
＋
OAc OAc
3.4 卤代糖法
Ac HN
N
N
N
N
Ac
该法是先将四乙酰核糖溴化物与三氮唑羧酸甲酯（TCM）高温缩合反应，再经氨解反 应制得目标产物。文献[1]对此进行过报道，反应式如下。
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广州化学
第 33 卷
58(6): 1535-1540. [9] SHIRAE H, YOKOZEKI K, KUBOTA K. Enzymatic production of ribavirin [J]. J Agric Biol Chem, 1988,
52(1): 295- 296. [10] SHIRAE H, YOKOZEKI K, KUBOTA K. Enzymatic production of ribavirin from orotidine by Erwinia
在 D-葡萄糖，肌苷，5′-腺苷或 D-核糖的培养基中，加入 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（TCA）
和生物菌种，室温条件下培养 2 ~ 8 d，即可制得利巴韦林，但转化率不高，仅在 40% ~ 60%。
其中以 D-葡萄糖为原料的制备简式如下，式中所用的生物菌种为：短杆菌、棒状杆菌、节
核杆菌、微球菌或杆菌等。 O
N
N O
OH
N
N
NH2 酰
AcO 化
OAc O
OH HO
H3C
O O
N
N N H
缩合
H3C AcO
O
O
N
NN
O
OAc OAc
OH HO H 2N
氨解
HO
O
N N
N O
OH O H
OAc OAc
3.3 腺苷法 该法以腺苷为起始原料，先切断与乙酰化一步实现，制得四乙酰核糖，再经缩合、氨解
制得目标产物。
第3期
此方法由于反应时间长，收率低，缩合反应温度高，易使四乙酰核糖溴化物分解等缺陷，
目前已不再使用。
HO
O
O
H3C O Br
N
N N H
H3C O HO
O N O
N
N
氨
H2N
解 HO
O
N O
N
N
缩合
OH
OH OH
OH OH
4 结论
目前利巴韦林的合成主要包括化学法、酶促法与发酵法三种；其中化学法研究与报道最 为广泛；酶促法具有很大的工业化市场前景；发酵法仍存在许多不完善之处，还有待进一步 研究。
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广州化学
第 33 卷
N
HO
N O
OH OH
OH N
N
AcO
酰化
H3C O
OAc O
O
N
N N
H
缩合
OAc OAc
O
H3C O HO
N
N
N 氨解
O
OH OH
O
H2N HO
N N
N O
OH OH
其中，在第一步乙酰化反应中，Beranek 等[26]首次报道以肌苷与醋酐-冰醋酸反应来制取， 但收率较低，仅为 47%。周涛[27]对该反应作了改进，提出加入催化剂 CaCl2 使收率提高为 75%。罗晓燕等[28]则采用对甲苯磺酸作催化剂，使收率反应进一步提高到 84%，且反应时间 缩短了 2.5 h。杨兆娟等[29]提出采用固体酸 PMB-II 作催化剂，使酰化收率上升到 87%；而李 妙葵等[30]报道，以 SO42－／MO 型固体超强酸催化肌苷合成四乙酰核糖，可使产率提高到 90% 以上。
文章编号：1009-220X(2008)03-0056-05
利巴韦林（ribavirin，RBV），又名病毒唑、三氮唑核苷，化学名 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-
三氮唑-3-羧酰胺，分子式：C8H12N4O5，结构式如右下图所示。该药是一种高效广谱核苷类
的抗病毒药物，已列入国家基本药用品种，对至少 12 种 RNA 病毒和 10 种 DNA 病毒有强
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第 33 卷第 3 期 2008 年 9 月
广州化学 Guangzhou Chemistry
Vol.33, No.3 Sept., 2008
利巴韦林合成概述
龙 潭 1， 汤芝平 2*， 廖 洪 1， 程明镜 1
（1. 恒丰强动物药业有限公司，上海 201600； 2. 太原理工大学 化学化工学院，山西 太原 030024）
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1.2 优缺点 发酵法的优越性是可以直接从核糖或 D-葡萄糖制备目标产物，操作简单，三废易于治
理，能耗小。不足之处在于：（1）微生物的培养一般在 20 ~ 40℃下进行，容易产生杂菌；（2） 三氮唑核苷容易分解，收率低；（3）必须长时间培养，发酵液中的各种核苷、三氮唑核苷磷 酸化物及其它代谢产物，使精制分离困难；（4）必须每次培养微生物，成本高；（5）原料单 耗大，如葡萄糖用量 560∶1，TCA 用量 19∶1。可见该法还需进一步深入研究。
在第二步缩合反应中，文献[27]采用高温熔融法，反应时间短，仅 15 min 即可完成，但 高温下（162 ~ 165℃）易使四乙酰核糖分解，影响收率和质量。Witkowski 等[1]提出将 TCM 先硅烷化保护后再与四乙酰核糖在乙氰中缩合，避免了高温，但此法时间长，且还需后处理 （去硅烷化反应）。罗晓燕等[28]则以 BSA（N,O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺）作硅烷化试剂， CF3SO2OSi(CH3)3 作催化剂下缩合，使收率提高到 83.4%。文献[31-33]中提到使用 SnCl4 作催 化剂，且反应条件温和，易操作。
2 酶促法
2.1 反应原理 以肌苷，鸟苷，黄苷或 D-核糖-1-磷酸酯与 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（TCA）为原料，在
核苷磷酸酯酶（PN Pase）的作用下合成利巴韦林，转化率 54.1% ~ 95%不等。以鸟苷为例， 其反应式如下。式中所用的核苷磷酸酯酶（PN Pase）可由乙酰短杆菌 ATCC39311 或 TQ-952 作酶源，培养获得。
3.2 核苷酸法 该法以核苷酸为起始原料，先经水解制得核苷，再经乙酰化反应制得四乙酰核糖，然后
经缩合、氨解反应合成目标产物。反应式如下。 文献[29]对此进行了较为详尽得报道，反应时间长，收率为 51%。可见，核苷酸法制取
利巴韦林还有待进一步改进。
Na2PO3 O
N
N O
OH N
N
NH2 水解切磷 H O
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