药物化学 第十三章 新药设计与开发 第一节 药物化学结构与生物活性关系

药物的动力学时相
药物的药效学时相
依赖于药物的特定的化学结构
空间互补性 结合点的化学键合
药物 ＋ 受体 受体构象改变
药物受体复合物 药理效应
药物产生药效的决定因素
1.药物须以一定的浓度到达作用部位，才 能产生应有的药效（药动学时相）
2. 在作用部位与受体形成复合物，通过该 复合物的的作用，产生生物化学和生物 物理的变化（药效学时相）
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
烷化剂和DNA间的共价键结合
除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的 物理性质和化学性质
但其生理活性则有不同的情况（相同、不同和相 反）
光学异构
光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较 高的立体要求。这类药物需要通过三点与受体结合，如D（－）- 肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：① 氨基；②苯环及其两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异 构体只能有两点结合。
不可逆结合）
1.共价键 2.离子键 3.氢键 4. 疏水结合 5.电荷转移复合物 6. 范德华力 7.偶极－偶 极 8.离子－偶极
立体结构对药效的影响
药物的基本结构
同一药理作用类型的药物能与某一特定 的受体相结合，在结构上往往具有某种 相似性
同类药物中化学结构相同的部分称为该 类药物的基本结构
苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个 氢键的力
R
C
O
O
CH2CH2
H C2H5 N
C2H5
V
V
V
D
E
E : 静电引力 D : 偶极相互作用力 V : 分子间引力
疏水结合
在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相 互接近时，引起某些类晶结构的破裂 减少了水分子的有序状态，得到自由能 稳定了两个非极性部分的结合
体液和生物膜
水是生物系统的基本溶剂 水溶性
药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在 水中
脂溶性
药物要通过脂质的生物膜
生物膜结构
药物口服吸收的示意图
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成 吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸 收
药物固体制剂
药物溶液 （水液）
崩解、溶解
脂质膜
药物溶液 （血浆）
区别的本质
非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合
药物与受体的空间互补
由蛋白质组成的受体，有一定的三维空 间结构
官能团间的距离 手征性中心及取代基空间排列的改变 ………… 强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而
影响药物和受体的结合
药物与受体作用的影响因素
药物的基本结构 电子云密度分布对药效的影响 键合特性对影响的影响（包括可逆结合和
O
Hormones of Gestagenes And Adrenocorticoids
电子云密度分布对药效的影响
诱导效应 共轭效应 药物分子各部分电子云分布不均 药物分子电子均分布与受体上电子云呈
互补时 有力与形成药物－受体复合物
局部麻醉药分子与受体相互作用模型
R
V
+
C
O
O
CH2CH2
药物-受体相互作用的化学键类型
键型 共价键 离子键 氢键 偶极-偶极键 疏水键
范德华力
键能（kcal/mol） 40~140 5 1~10 1 1
0.5~1
实例
键合特性对影响的影响（化学键类型）
键
型
1. 加强的离子键
相互作用能（千卡／克分子）
-10
实例
H HNH
H
O CR
O
2. பைடு நூலகம்子键
3. 离子—偶极 4. 偶极—偶极 5. 氢键
lg(分子型/离子型）= 4.12 – 7.4 = -3.28
O
H
R
NH
ONO H
Barbituric acid
R HO R= -H
OH N
N OH
OH
R
N
HO N O-
5-Ethy l barbituric acid R= -C2H5
苯巴比妥的生物活性
5位双取代后不能转变成芳环结构
pKa通常在7.0-8.5间，
青霉素类抗生素与转肽酶分子中 羟基的共价键结合
RC ONH
S
N
+ Enz OH 转肽酶
O
COOH
S RC ONH
ON Enz O H
COOH
氢键
具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、 氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共 价结合的氢原子间形成的化学键
氢键的键能约为共价键的1/10
范德华力
在分子充分接近时产生
新药开发（drug development）是在得到NCE后，通过 各种评价使其成为可上市的药物。
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
structure–activity relationships of drugs
药物化学研究的中心内容之一
是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学 结构决定了它的理化性质（physicochemical properties），并直接影响药物分子在体内的吸收 （absorption）、分布（distribution）、代谢 （metabolism）和排泄（excretion）。
大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理 作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种 药物称为结构特异性药物。
药物和受体
受体是具有弹性三维结构的生物大分子 （其中主要为蛋白质），具识别配体的 能力
药物与受体的结构互补，可相互结合成 复合物
药物或拟似天然的底物产生效应 或拮抗天然的底物而减弱、取消后者的效应
磺胺
10.48
2500
0.03
磺胺吡啶
8.5
20
3.4
磺胺噻唑
7.12
4
61.5
磺胺嘧啶
6.48
4
80.0
二、药物-受体相互作用
根据药物在体内的作用方式（分子水平上作用方 式），把药物分为：
结构特异性药物（structurally specific drugs） 结构非特异性药物（structurally nonspecific drugs）。
在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右 以分子型存在，可进入中枢而起作用
lg(分子型/离子型）= 4.12 – 7.4 = -3.28
O
NH
OH-
ONO H
O N
O N OH
解离常数与作用
表 12-1 磺胺类药物的解离常数对抑菌作用的影响
药物
pKa
最低有效浓度 （M×10-6）
在 pH7 时解离百分数 （%）
logP 值越大，则药物的亲脂性越高 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和
疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子 整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP＝∑π （fragments）。
溶解度对药效的影响
水溶性 脂溶性 分配系数
药物固体制剂
药物溶液 （水液）
崩解、溶解
脂质膜
药物溶液 （血浆）
NCE是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有 效的方式治疗疾病的新化合物。
• 一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现 阶段和开发阶段。
• 新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段——靶 分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现 和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶 段。
对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用， 并加强范德华力
受 体 非 极 性链
药 物 非 极 性链
受
体非 药物
极 非
性链 极性
链
2．立体化学的作用
药物与受体分子的识别和结合过程是在三 维空间中发生的，立体互补性是实现该过 程的重要因素。药物要与受体结合形成复 合物，在立体结构上必须互相适应，即在 立体结构上有互补性。
脂水分配系数
脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分
配平衡后
用正辛醇作有机相
曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数 目前广泛采用正辛醇
可与药物形成氢键，其性能近似于生 物膜
化学性质稳定 无紫外吸收，便于测定药物的浓度
OH
2．酸碱性（解离度）与生物活性
人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照 稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
Receptor
A receptor is a molecule or a polymeric structure in or on a cell that specifically recognizes and binds a compound acting as a molecular messenger (neurotransmitter, hormone, drug, etc.)
多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常
数pKa和溶液介质的pH决定。
药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
解离度对药效的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞
后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用 故药物应有适宜的解离度
离子型不易通过细胞膜
水是极化分子，可与带有电荷的离子产 生静电引力，成为水合物，
由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过
解离常数影响生物活性
O
H
R
NH
ONO H
Barbituric acid
立体化学的作用主要包括
几何异构 光学异构 构象异构
几何异构
当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的 环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反 式己烯雌酚的例子。
Z-己烯雌酚
E-己烯雌酚
雌二醇
光学异构
光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 互为实物和镜象
第十三章 新药设计与开发
Drug Design And Discovery
本章主要内容主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发现 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构 新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（new chemical entities，NCE）。
6. 电荷转移
-5
-（1~7） -（1~7） -（1~7）
（1~）
R4N
I
R4N OC
O C C
NR3 NR3 HO HO
7. 疏水性相互作用 8. 范德华相互作用
-1 -（0.5~1）
R CH2 CH2 R CH2 CH2
C
C
带有电荷的蛋白多肽链
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
RC O NH O
S
N
CH2OCO CH3
COO H
7- Aminocephalosporinic Acid ( 7-ACA )
具有基本结构药物
O Ar C X (C)n N
Skeleton of Local Anesthetics
R1OOC
R4
R5 COOR2
CH3 CO
H3C N R3 H
Calcium Chennel Blocker of Dihydropyridines
一、理化性质与生物活性
• 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、 水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。
1．脂水分配系数与生物活性
脂水分配系数（lipid-water partition coefficient） P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配 达到平衡时浓度之比值，即P＝CO /CW，常用 logP表示，logP＝ log（CO/CW）。
药效结构（Pharmacophore）
具有基本结构药物
N
O
O
O
H
O
Cocaine
O N (C)2 O C
NH2
H2N
SO2NH R
P -Aminobenzoates
Sulfanilamides
RC O NH O
S N
CH3 CH3
COO H
6-Aminopenicillanic Acid ( 6-APA )
O
R
HO R= -H O
NH NO H
OH N
N OH
OH
R
N
HO N O-
5-Ethy l barbituric acid O
R= -C2H5
OH-
N
O N OH
巴比妥酸无活性
•巴比妥酸的pKa值约为4.12，
•在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而 起作用
V
C2H5
N
H
C2H5
V
E：静电吸力（离子键）
D
D：偶极相互作用力
E
V：分子间引力
1．化学键的作用
结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分 子（例如受体或酶）发生相互作用形成药物-受 体复合物，才能产生药理作用，各种各样的化学 键能使这种药物-受体复合物稳定。
这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受 体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下， 药物与受体结合是可逆的。