药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Xenobiotics）。

当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。

药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。

药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。

药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。

在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。

因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。

药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。

通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。

因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。

在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。

因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。

药物的代谢通常分为两相：即第I相生物转化（Phase I ）和第n相生物转化（Phase n ）。

第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第n相又称为结合反应（Conjugaten），将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

但是也有药物经第I相反应后，无需进行第n相的结合反应，即可排出体外。

第二部分基本概念、基本知识及重点、难点一、药物代谢的酶（En zymes for Drug Metabolism）第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。

参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。

本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。

（一）细胞色素P-450酶系CYP-450（Cytochrome P-450 enzyme system , CYP-450）是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。

CYP-450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶（Heme-coupled monooxygenases）、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）的酶系。

它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。

CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应（见表1）。

表1 CYP-450催化的一些药物代谢的氧化反应类型底物产物A 官十阳* 8 」R-X —RIc[R-C<OHXNIb}—RCOCHjf NhfCYP-450属于体内的氧化一还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成 芳香伯胺。

（二）还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应 ）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第n 相的结合反应而排出体外。

参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化一还原酶系。

-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP-450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。

硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体 过程，因此 CYP-450酶系对这些基团也有还原作用。

另一个重要的酶系是醛一酮还原酶，这些酶需要NADPH 或NADH 作为辅酶。

醛一酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮（见表2）。

表2药物代谢过程中的还原反应类型底物在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶 （Glutathione oxidoreductase ）和醌还原酶。

（三）过氧化物酶和其它单加氧酶 是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。

这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化 （如N-脱烃基化反应）和RRC'-t-X-R'C （=W h O t S c 由霸） W —X-W ew S ）R-CHtM-fc>—JHa产物过氧化物酶属于血红素蛋白,R片RH=MtWifiItMHj * FC W ；1 , 4—二氢吡啶的芳构化。

其它的过氧化酶还有前列腺素一内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶。

单加氧酶中除了 CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶 （Flavin mo no oxyge nase , FMO ）和多巴胺B -羟化 酶（Dopamine B -hydroxylase ）。

FMO 和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO 通常 催化含N 和S 杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成 N-氧化物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成二硫醚，二硫醚氧化生成 S —氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜（见表3）。

表3黄素单加氧酶催化药物代谢的氧化反应 底物产物aFWHROrt R-NR*0H R-NRQ t R=hR'c AR —W —hlHj FTT 統一 N —FT严R-C-Nl-tfWHHfWHJH 茁 H2RSHRSSR（四）水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。

因此，大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。

哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生 水解代谢。

但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。

酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。

其它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、B —葡 萄糖苷酸酶和环氧化物酶 （Epoxide hydrolase ）等和酯水解酶的作用相似。

通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿 中排出。

二、第 I 相的生物转化Phase I Biotransformation药物的第I 相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的官能 团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括弓I 入新的官能团及改变原有的官能团。

本节讲授的 主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。

（一）氧化反应药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧酶、过E化酶等酶的催化下进行的反应。

我们结合有关药物在体内的生物转化，探讨一下这些氧化反应的有关规律。

1.芳环及碳一碳不饱和键的氧化(1)含芳环药物氧化代谢反应下面是双氯酚酸钠在体内的代谢转化，我们可以看到其代谢产物主要以两个芳环引入酚羟基为主。

根据有关的研究发现，含芳环药物在体内被氧化为酚羟基的原理是CYP-450酶系首先将其氧化为环氧化合物。

由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。

芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。

如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。

若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。

如抗精神病药氯丙嗪(Chlorpromazine)易氧化生成7-羟基化合物,含氯原子的苯环则不易被氧化。

OHR氯丙嗓(2)含烯烃和炔烃药物的代谢由于烯烃化合物比芳香烃的n键活性较大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。

这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出及确定其性质。

例如抗癫痫药物卡马西平(Carbamazepi ne)在体内代谢生成10, 11—环氧化合物，是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。

该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶水解产生卡马西平的二羟基化合物，并随尿液排出体外。

烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

例如黄曲霉素B1(Aflatoxin)经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机理。

炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。

根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。

若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。

这种反应使酶不可逆的去活化。

如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反应。

2 •饱和碳原子的氧化(1)含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。

生成的羟基化合物有可能一步脱水生成烯烃化合物。

长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为3OH 瓠丙噪人位代谢产物R-C-GHj卡马两平黄曲毒我•卜聯—氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称3—1氧化。

烷烃化合物除了3—和3—1氧化外，还会在有支链的碳康子上发生氧化，主要生成羟基化合物。

如布洛芬(Ibuprofen)的氧化，其氧化主要发生在异丙基侧链上，有的氧化发生生末端甲基(3—氧化) ，有的代谢产物属于3—1氧化。