化学结构与药物代谢

由肾上腺髓质分泌的一种儿茶酚胺激素，去甲肾上腺素是从肾上腺素中去 掉N-甲基的物质。具有肾上腺素的生物活性，但其作用不如肾上腺素显著。 血液中的肾上腺素和去甲肾上腺素主要由肾上腺髓质所分泌，两者对心和 血管的作用，既有共性，又有特殊性，这是因为它们与心肌和血管平滑肌细 胞膜上不同的肾上腺素能受体，结合能力不同所致。
对药物及代谢物的转变起到重要的作用。
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应(SN2)
芳香环亲核取代反应、酰化反应、Michael加成反应及还原反应。
谷胱甘肽结合物不是最终的代谢形式，而通常经历进一步的
生物转化，最后，谷胱甘肽结合物降解成 N- 乙酰硫醚氨酸 (3108)，被排出体外。
• SN2的亲核取代反应，主要发生在sp3碳原子上，该碳原子连有
布洛芬(Ibupro-fen,3-107)
在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物 发挥活性的形式。 也有的直接参与体内的某些转化反应。如:芳基丙酸类非甾体抗炎药物布洛芬其
S-(+)-异构体有效，R-(-)-异构体无活性。在体内辅酶A立体选择性地和R-(-)-异构体结
பைடு நூலகம்
碳原子上，如: 保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3-97)。
二、硫酸酯化轭合
药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡 萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增 加，毒性降低，易排出体外。 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活 化型的硫酸化剂 3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)提
酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质。
如：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。
甲基化具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。
非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如：支气管扩张药特 布他林(Terbutaline ，3-110)含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合
代谢。
肾上腺素、去甲肾上腺素
多巴胺
由脑内分泌，可影响一个人的情绪。 化学名称为4-(2乙胺基)苯-1,2-二醇，简称「DA」。Arvid Carlsson确定 多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝 尔医学奖。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞 传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情 欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。
下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和力和高
反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。
新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的 问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如: 新生儿在使用氯霉素时，由 于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内 聚集，引起“灰婴综合症”。 参予 N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺 和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强
作为辅酶。
首先乙酰辅酶 A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后， 再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。
乙酰化反应的类型及典型药物见表3-7。
对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少， 即使进行结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺由于其碱性中等极 易进行乙酰化反应。
参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂
环羧酸；
参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的
氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸。
以甘氨酸的轭合反应最为常见。
轭 合 反 应 是 在 辅 酶 A 的 作 用 下 进 行 的 ， 首 先 羧 酸 和 辅 酶 A 上 的 SH(CoASH)形成酰化物(3-100),该酰化物再在氨基酸 N-酰化转移酶 的催化下，将(3-100)的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨 基酸结合物(3-101)。
羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯后，由于
N-O键的非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，后者具有较高的亲
电性，引起肝脏毒性和致癌性。
如: 解热镇痛药非那西汀(Phenacetin)，在体内会引起肝、肾毒性。
三、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢 物的主要轭合反应。
重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核 酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。
甲基化反应也降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺
化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。 甲基化轭合反应一般不是用于体内外来物的结合排泄， 而是降低这些物质的生物活性。
甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)为辅 酶进行的反应。
地结合，对于特定酶的活性发挥是必要的。
有许多维他命及其衍生物，如核黄素、硫胺素和叶酸，都属于辅酶。 这些化合物无法由人体合成，必须通过饮食补充。不同的辅酶能够携带
的化学基团也不同：NAD或NADP+携带氢离子，辅酶A携带乙酰基，叶
酸携带甲酰基，S-腺苷基蛋氨酸也可携带甲酰基。
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型： O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化
的伯胺、仲胺结合能力强，反应较易进行。此外，对于吡啶氮及具有12个甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季 铵化合物。
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3-96)经轭合 反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。
C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3-二羰基结构活性
水解成为起始物。
酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。 对于新生儿和 3～ 9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全， 对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结合代谢途径（量少、慢），而对成 人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢。
如:解热镇痛药对乙酰氨基酚(Acetaminophen，3-99)即是如此。
供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。
参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基。
在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳
定的硫酸化轭合产物。醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有
一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能 力，而显著增加药物的毒性。
酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如: 支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol，3-98)，结构中有三个羟基，只有酚羟基形 成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反应较低，且形成的硫酸酯易
科学家们通过试验发现，如果人缺少多巴胺的受体，就会抑制兴奋。如： 一般身材较胖的人体内都缺少多巴胺受体，他们在接受食物所给的刺激时， 往往要比正常人慢。因此，他们需要更多的食物来满足自己对食物的快感。
多巴胺受体的多少和人的遗传基因、生活方式、外界刺激都有一定关系。
若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第Ⅰ相转化反应可生
较强的离去基团。这类反应还用于许多含卤素的药物，如:氯霉 素中二氯乙酰基(Cl2CHCO-)和氮芥类抗肿瘤药物β-氯乙胺基
(ClCH2CH2N)的结合代谢。
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气 时会对体内生物大分子进行酰化产生毒性。谷 胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱 甘肽，解除了这些代谢物对人体的毒害。
于从尿和胆汁中排泄。
轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被活化成
活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结 合形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环 氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的
结合反应，如:对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid, 3-94)。
溴苯那敏
例如:抗组胺药溴苯那敏 (Brompheniramine ，3-102)经生物转化的第
Ⅰ相反应代谢后形成羧酸化合物(3-103)，然后和甘氨酸反应，形成甘
氨酸的结合物(3-104)。
马尿酸
水杨酰苷氨酸
在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如:苯甲酸和
水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸(3-105)和水杨酰苷氨酸(3106)。 其它羧酸反应性较差一些。苯乙酸主要和甘氨酸和谷氨酰胺形成加 合物，一些脂肪族羧酸得到的是甘氨酸或牛磺酸的加成物。
肾上腺素与心肌细胞膜上相应受体结合后，使心率增快，心肌收缩力增强， 心输出量增多，临床常作为强心急救药；与血管平滑肌细胞膜上相应受体结合 后，使皮肤、肾、胃肠的血管收缩，但对骨骼肌和肝的血管，生理浓度使其舒 张，大剂量时使其收缩，故正常生理浓度的肾上腺素，对外周阻力影响不大。 去甲肾上腺素也能显著地增强心肌收缩力，使心率增快，心输出量增多；使 除冠状动脉以外的小动脉强烈收缩，引起外周阻力明显增大而血压升高，故临 床常作为升压药应用。
对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化合物乙酰化时主 要得到O-乙酰化物，因为，在分子内会发生N，O-乙酰基转移反应， 即使是羟胺的N-乙酰化物也会在体内转变为O-乙酰化物。
六、甲基化轭合
甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是，
对一些内源性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢非常
成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。
如 : 非甾体抗炎药双氯芬酸 (Diclofenae ，3-111)，经代谢后会产生 3’，4’-二酚羟基代谢物，经甲基化生成3’-羟基-4’-甲氧基双氯
第四节
第Ⅱ相的生物转化
PhaseⅡBiotransformation
第Ⅱ相生物转化又称轭合反应 (Conjugation) ，是在酶的
催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基 酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产 物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺 )， 氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢
物的一条重要的代谢途径，前面讨论的几类结
合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙
酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶
性小的酰胺。
乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。
乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶A(3-109)
注：D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是β-D-葡萄糖醛酸，
反之则为α-D-葡萄糖醛酸
辅酶（coenzyme）
作为酶的辅因子的有机分子，本身无催化作用，但一般在酶促反应中
有传递电子、原子或某些功能基团(如参与氧化还原或运载酰基的基团)的
作用。 将化学基团从一个酶转移到另一个酶上的有机小分子，与酶较为松散
合形成酰化辅酶A，不和S-(+)-异构体结合。形成的酰化辅酶A在体内酶的催化下发生
差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-(+)-布洛芬。
通过这种方式手性药物实现了在体内转化的可能。
四、谷胱甘肽轭合
谷胱甘肽 (GSH) 是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇基 (SH)具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的 有害的亲电性物质，此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，
在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。
如:吗啡(Morphine，3-95)有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸
反应生成3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-O-糖苷物是较强的阿片 激动剂。
O-葡萄糖醛酸苷化反应通常和O-硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高剂量
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反 应，生成的轭合产物含有可解离的羧基 (pKa3.2) 和多个 羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
(UDPGA)作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛 酸和药物或代谢物轭合。在 UDPGA 中葡萄糖醛酸以 α - 糖 苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后， 则以β-糖苷键结合。轭合反应是亲核性取代反应。