药物化学第四章-药物代谢-1

(2) 胆汁排泄：有些药物在肝脏 与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解酶水解为游 离药物，游离药物被重吸收， 这种肝脏、胆汁、小肠间的循 环称为肝肠循环。
肝
胆管 门静脉
肠道 (3) 乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质， 所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托 品等在乳汁中浓度高。 (4) 其他：肺 (吸入性药物主要排泄途径)
(1) 非载体转运(被动转运) 简单扩散(脂溶性扩散)
又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散。 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
特点
顺浓度差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内pH=7.0)浓度低于碱性 侧(细胞外pH=7.4)
(1) 口服 口服给药最简便、安全和最常用，常用于门诊病人 吸收部位主要在小肠，胃吸收少，以简单扩散方式 吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、 胰岛素等
影响口服吸收的因素
药物的理化性质：溶解度和解离度 胃排空和肠蠕动 血流量 首过效应(第一次代谢)
首过效应
特点
需要载体，载体对药物有特异性和选择性 消耗能量 受载体转运药物的最大能力限制，有饱和现象 同一载体同时转运不同药物有竞争性抑制现象 当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止
主动转运的特点
逆差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
(2) 载体转运
易化扩散
不耗能、顺浓度差的载体转运。
是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流 体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性通道）而扩散。
被动转运，不耗能，顺浓度差 结膜、肾小球上皮细胞及毛细血管内皮细胞均存在水性 信道 脑内大部分毛细血管壁无孔隙，水溶性药物难以通过滤 过方式进入脑组织内
(2)器官血流量
药物再分布 redistribution
血管 脂肪 心 肝
脑
药物先分布于血流量大的组织器官，随后 药物分布不均匀：有些药物对特殊组织有较 向其他组织器官转移的这种现象 。
高亲和力，如碘与甲状腺，钙沉积于骨骼
(3) 组织细胞的亲和力
(4) 体液pH和药物解离度 弱酸性药物：细胞外液浓度>细胞内液(pH=7.0)
弱碱性药物在酸性侧浓度高于碱性侧
弱酸性药易在胃吸收，弱碱性药易在肠吸收
弱酸性药物中毒碱化体液 (碳酸氢钠)，弱碱性药 物中毒酸化体液 (氯化铵)
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药 ）中毒，有何办法加速脑内药物 排至体液,并从尿内排出？
苯巴比妥(弱酸性) 根据10pH–pKa=[A–]/[HA]，当体液为碱性时， pH值大于pKa，[A-]增多，即[解离型]多， 所以碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩 散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。
与血浆蛋白结合(结合型)
动态平衡
药物
吸收
血液
游离药物(游离型)
白蛋白：酸性药物
与血浆蛋白的结合
酸性糖蛋白：碱性药物 β-球蛋白：少数药物
游离型
动态平衡
结合型
（free drug） 疏松，可逆 （bound drug）
发挥药理作用 跨膜转运 代谢排泄 暂时失活，贮库； 药物作用时间延长； 饱和性，竞争性。
弱碱性药物解离型<非解离型
pH<pKa时：弱酸性药物解离型< 非解离型 弱碱性药物解离型>非解离型
例：水杨酸的pKa=3.4
胃液pH=1.4 pH=7.4 血液pH=7.4
10pH-pKa= 101.4-3.4= 1 = 100
[离子型]
[非离子型]
[离子型] [非离子型] [离子型] [非离子型]
解离性 ：解离度越小，越容易透过膜
药物的pKa及所在环境的pH值
药物的pKa值与药物是弱酸性还是弱碱性无关 弱酸性药物在pH值低的环境中解离度小，所以在胃中可被吸收 弱碱性药物在pH值高的环境中解离度小，所以在肠道易被吸收
药物解离规律
pH=pKa时：解离型=非解离型
pH>pKa时：弱酸性药物解离型>非解离型
代谢
药物
药理活性 改变
灭活
活化(前药)
产生 毒性物质
4. 排泄
药物原形或代谢产物通过排泄器官或分泌器 官排出体外的过程。
排泄途径
肾脏
消化道
肺脏
汗腺
乳汁
药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。
(1) 肾脏排泄: 绝大多数药物通过肾脏排泄
肾小球滤过：游离药物、代谢产物均可滤过 肾小管分泌：载体转运 (弱酸性、弱碱性通道) 肾小管重吸收：被动扩散 (未解离药物)，脂溶性 药物在排泄过程中可被肾小管再吸收
(1) 非载体转运(被动转运) 药物由高浓度一侧向低浓度一侧跨膜转运 特点： 不需载体 不消耗能量 无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象 当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平 分为滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运
(1) 非载体转运(被动转运) 滤过(水溶性扩散)
(3) 吸入
麻醉药 乙醚 气态药物、容易气化的药物 由肺泡毛细血管吸收进入血循环
(4) 局部给药
经皮肤或黏膜表面局部用药，但 药物经皮肤吸较差，只有脂溶性 较高药物如硝酸甘油、有机磷等 可经皮肤吸收。
(5) 注射
适用于胃肠道易被破坏或不易吸收的药物如青霉素、 硝酸甘油
静脉注射：直接入血，起效最快(15-20s) ，无吸收过程 肌内注射：简单扩散、滤过，起效较快 皮下注射：吸收慢
药物产生作用的前提条件：
A:到达作用部位 B:在作用部位有一定的浓度 C:在作用部位维持一定时间
§ 1.药物的体内过程
Process of Drug in the Body
处置过程（disposition）
药物在体内的过程，是机体对药物的处置过程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion） 简称ADME系统
代谢指药物在体内发生的化学结构的改变及药物的转 化或称生物转化。 代谢部位：主要在肝脏，胃肠道、肺、肾、皮肤等组 织的酶也参与 代谢结果：药物亲脂性 亲水性(极性分子)，易于 排出体外 代谢反应(步骤)：
Ⅰ相反应 Ⅱ相反应
官能团反应(氧化、还原、水解) 结合反应
药物代谢
保持原有活性
药物通过细胞膜的方式
载体转运 滤过 简单扩散
主动转运 易化扩散
简单扩散
滤 过
载体转运
主动转运 易化扩散
(2) 载体转运
主动转运
主动转运指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生 物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊 部位的高浓度聚积。 又称上山转运，即逆浓度梯度转运（从低浓度向高浓度 侧转运）。
分子量：分子量越小，越容易透过膜 溶解性：极性小，脂溶性大，易透过膜
药物跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜 的另一侧。脂溶性强的药物容易跨膜转运，水溶性强的药物难 以跨膜转运。 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子 型药物被限制在膜的一侧的现象。
10pHpKa=
[离子型] [非离子型] [离子型] [非离子型] [离子型] [非离子型]
107.4-3.4= 10000 = 1
胃中: 酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物易于从胃向血液转运。 血中：酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。
二、药物分子的跨膜转运方式
胞吐
与胞吞相反，细胞需要外排的大分子，先在细胞内形成 囊泡，囊泡移动到细胞膜处，与细胞膜结合，将大分子 排出细胞，这种现象叫做胞吐。
三、药物的体内过程
1. 吸收 (absorption)
药物自给药部位进入血液循环(体循环)的过程。 大多数的药物的吸收过程属于被动转运，少数属于主 动转运需要载体 除了血管内给药以外，吸收是药物发挥治疗作用的先 决条件，只有药物吸收进入体循环，才能发挥其应有 的治疗作用。 途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下 注射和静脉注射。 吸收速度：吸入>腹腔注射>舌下>直肠>肌肉注射 >皮下注射>口服>皮肤贴剂。静脉注射直接入血， 不存在吸收过程，临床起效最快，常用于急救。
弱碱性药物：细胞内液浓度>细胞外液(pH=7.4)
巴比妥类中毒解救：碱化血液和尿液 (5) 体内屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier)
血眼屏障(blood-eye barrier)
血脑屏障
脑内毛细血管内皮细胞紧密连接无间隙 内皮细胞外为一层连续不断的基底膜包围 保护脑组织，使大分子、极性高的药物不能穿透，脂溶性 高或分子量小的药物可透过。
转运 transportation 转化 transformation
Байду номын сангаас 一、 药物分子的跨膜转运
药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过 各部位生物膜的转运(跨膜转运)。 细胞膜：脂质双层结构(lipid bilayer)，由蛋白质和液态 的脂质双分子层(主要是磷脂)组成。
影响跨膜转运的因素：
胃肠、唾液、汗腺、泪腺等。
胎盘屏障
胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，将母体与胎儿血
液分开 大部分药物都能通过胎盘屏障进入胚胎，妊娠期 用药谨慎
血眼屏障
血液-眼球内组织液间的屏障
使眼房内药物浓度低于血浆浓度，眼疾需局部给药
脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物可通过血 眼屏障
3. 代谢 (metabolism)
上腔静脉 药物经肝 静脉入全 身循环
药物经胃黏膜和肠黏膜吸收进入
血液循环，经肝门静脉进入肝脏。
药物在通过肠粘膜及肝脏时经肝
药物经肝 门静脉入 肝脏 小肠吸收 药物
脏灭活代谢使其进入体循环的药
量减少，称为首过消除。
结果：药物代谢失活，使进入体循环的药量减少， 生物利用度降到
(2) 舌下、直肠给药
不经过肝门静脉，经口腔、 直肠直接进入体循环，避 免肝脏首过效应。 硝酸甘油 舌下给药 治疗心血管疾病 麦角胺 直肠给药 治疗偏头痛
特点
顺差转运 不消耗能量 需要载体 有饱和现象 有竞争性抑制现象
归纳总结
转运方式 滤 过 被 动 转 运 浓度（电位）差 顺 顺 顺 逆 需载体 — — + + 耗能 — — — +
简单扩散 易化扩散 主动转运
(3) 膜动转运
胞吞
当细胞摄取大分子时，利用细胞膜的流动性，首先是大 分子或颗粒附着在细胞膜表面，这部分细胞膜内陷形成 小囊，包围着大分子。然后小囊从细胞膜上分离下来， 形成囊泡进入细胞内部，这种现象叫胞吞。
。
2. 分布 (distribution)
药物吸收后随血循环到达机体各部位、组织的过程 药物分布规律：药物由静脉回流到心脏，从动脉先向 体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量 相对小的组织器官(再分布)，最终达到各组织间分布 的动态平衡。 受药物理化性质和跨膜转运性质的影响，大多数药物 分布是不均匀的(呈现一定的器官选择性) 影响药物分布的因素 (1) 血浆蛋白结合率
药物化学
第四章 药物代谢
Drug Metabolism
本章主要内容
药物的体内过程 药物代谢的酶 药物代谢I相、II相生物转化 药物代谢在药物研究中的应用
药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分 子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体 外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理 作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生 作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代 谢(药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内 过程)。 药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）： 简称药动学，研究药物在体内的吸收、分布、代 谢、 排泄等过程及在体内的量变规律。