药物化学结构与药物代谢
药物化学结构与代谢
质、体内代谢情况以及排泄器官的功能状态等。
03
药物化学结构与代谢的关系
药物的结构决定其代谢特性
01
药物的化学结构决定了其理化 性质和生物活性，进而影响其 在体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程。
02
药物的化学结构中的官能团、 空间构型和分子量等特征，决 定了其与酶的结合能力和代谢 速率。
03
药物的化学结构中的某些基团 ，如芳香环、羟基、羧基等， 能够与酶的活性位点结合，影 响药物的代谢过程。
学习和预测化合物与靶点的相互作用模式，加速药物设计和发现的过程。
05
药物代谢中的酶系统
肝药酶
定义
肝药酶是指主要在肝脏中表达的代谢酶 类，它们参与药物的代谢和转化。
功能
肝药酶能够将药物分子氧化、还原、 水解和结合，从而使其失去活性或改
变其药理作用。
种类
肝药酶主要包括细胞色素P450酶系、 醇脱氢酶、醛脱氢酶等。
，反应速率越快。
一级动力学
1
一级动力学是指反应速率与反应物浓度的一次方 成正比的动力学过程。
2
一级动力学是描述大多数化学和生物反应的简单 模型，适用于低浓度的反应体系。
3
一级动力学方程可以用来描述反应速率随时间的 变化，以及反应物的消耗或产物的生成情况。
米氏方程和酶促反应动力学
01
02
03
米氏方程是描述酶促反应动力学 的重要方程，它是由德国生物化 学家米切尔提出的。
药物代谢的研究方法
体外实验
通过使用酶或细胞模型来研究药 物的代谢过程，可以了解药物与 酶的相互作用和代谢产物的性质。
体内实验
通过动物或人体试验，可以研究药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程，以及其疗效和副作用。
药物化学药物代谢和变质反应
氧化酶系
➢氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素 P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种 结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。
➢非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱 氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化 酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选 择性。
6
①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO NH
C
• 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水 解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源 性物质缩合的结合反应。
1
药物的代谢反应类型
• Ⅰ相反应 （官能团化反应）:反应中，引 入极性大的官能团，极性增大
• Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经 过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转 化后的药物分子，如尚不能排出体外，还 有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白 质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多 失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。 这一过程称为结合反应。
OH CH2COCH3 CH
OO
CH2CH3 CH
OO
华法林 苯丙香豆素
35
• 药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
36
• 药物分子结构中偶氮 键还原生成具有芳伯 氨基
• 举例：如百浪多息的 偶氮键，在体内还原 生成具有芳伯氨基的 对氨基苯磺酰胺，进 而抑制细菌感染
NH2
H2N
NN
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化药物化学是研究药物的化学结构和活性关系，以及药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科。
其中，药物的化学结构与其在体内的代谢转化过程是理解药物作用机制的关键。
本文将探讨药物化学药物的化学结构与体内代谢转化的关系。
药物的化学结构决定了其物理化学性质，进而影响其在体内的药动学和药效学。
例如，脂溶性药物容易通过细胞膜，而水溶性药物则更容易被肾排出。
药物的化学结构也决定了其是否能够被体内酶系代谢以及代谢产物的性质。
药物在体内的代谢转化主要涉及氧化、还原、水解和结合等反应。
这些反应主要在肝脏进行，由肝微粒体中的酶促反应完成。
药物的代谢产物通常比原药具有更低的活性，甚至可能产生不良反应。
因此，药物的代谢转化对于理解药物的作用机制和不良反应的发生至关重要。
药物的化学结构决定了其在体内的代谢转化路径。
例如，一些药物可以被肝脏中的CYP450酶系氧化，而其他药物则可能被其他酶系进行代谢。
了解药物的代谢转化路径可以更好地预测药物之间的相互作用，避免不良反应的发生。
药物的化学结构与体内代谢转化是理解药物作用机制的关键。
药物的化学结构决定了其物理化学性质和代谢转化路径，而代谢转化则影响了药物在体内的药动学和药效学。
因此，在药物设计和开发过程中，需要对药物的化学结构和体内代谢转化进行深入研究，以优化药物的疗效和安全性。
当我们回顾药物发现与发展的历史，不难发现天然药物在其中扮演了至关重要的角色。
然而，随着科技的进步，化学药物逐渐成为了现代医学的支柱。
本文将探讨天然药物向化学药物转化的历程，以及这一过程中所涉及的新思路和新技术的应用。
在过去的几个世纪里，天然药物向化学药物的转化经历了漫长的历程。
最早的天然药物，如吗啡和阿司匹林，都是从植物中提取的。
随着有机合成技术的不断发展，化学家们开始尝试合成这些天然药物及其类似物。
这一阶段的代表性成果包括合成抗生素和抗疟药等。
通过这一过程，人们逐渐认识到天然药物转化为化学药物的重要性和必要性，因为这不仅可以提高药物的产量和质量，还可以通过结构优化来实现药物效果的进一步提升。
药物化学药物代谢的化学变化-1
第二章药物代谢本章提示：药物代谢是在体内酶的作用下使药物的化学结构发生变化，大多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，有时也会产生活性代谢物；也有可能转变成毒副作用较高的产物。
而前药设计则是通过代谢转变产生有效药物。
执业药师应熟悉药物在体内代谢的化学变化类型，以及药物的化学结构变化后产生生物活性的变化。
药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用设法将其排出体外，这就是药物的代谢。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。
药物的代谢通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。
第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。
但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。
其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。
由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况也不一样。
第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）一、含芳环药物的代谢含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S－转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。
17药物的化学结构与药效的关系
（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
药物化学结构与代谢
H
环氧化物酶
R
O
OH
H
OH2
H
O
OH
谷胱甘肽-S-转移酶 OH
GSH
R
OH
SG
生物大分子 亲核基团X
R OH X
第I相的生物转化
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并(α)芘
O
环 H O
O H
N C O N H2
CY P450
氧化N物C O N H2酶
N C O N H2
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化， 从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。
第I相的生物转化
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。
酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水 解酶的作用相似。
药物代谢的酶
胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化— 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。
药学专业知识(1)2-3药物化学结构与药物代谢-中大网校
全国执业药师资格考试《药学专业知识一》
主讲：魏倩
第三节 药物化学结构与药物代谢
知识点一、药物结构与第I相生物转化的规律
大纲要求：
（1）含芳环、烯烃、炔烃类、饱和烃类药物第I相生物转 化的规律
（2）含卤素的药物第I相生物转化的规律
（3）含氮原子（胺类、含硝基）药物第I相生物转化的规律
（4）含氧原子（醚类、醇类和羧酸类、酮类）药物第I相
生物转化的规律
（5）含硫原子的硫醚 S-脱烷基、硫醚S-氧化反应、硫羰基
化合物的氧化脱硫代谢、亚砜类药物代谢的规律
（6） 酯和酰胺类药物第I相生物转化的规律。
《药物化学习题》-2010下
《药物化学习题》第二章化学结构与药理活性1．SAR2．Pharmacophoric Conformation3．药物的解离度与生物活性有什么关系?4．什么是药物的疏水键?第三章化学结构与药物代谢1．Drug Metabolism2．Phase I Biotransformation3．Phase II Biotransformation4．Soft Drug软药5．试举两例药物经代谢后活化的例子。
6．简要说明药物代谢对药物研究的作用。
第四章新药研究概论1．Molecular Drug Design2．Lead Compound3．Prodrug4．Soft Drug5．何谓药物分子设计?其过程可大致分为哪两个阶段?简述药物分子设计在新药研发中的重要性。
6．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。
7．何谓前药原理?前药应具备哪些特征?制备前药的一般方法有哪些?8．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。
第五章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。
2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂?3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。
4．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。
第六章麻醉药1．Anesthetic Agents2．Local Anesthetics3．Structurally Nonspecific Drug4．Structurally Specific Drug5．根据化学结构将局部麻醉药分为哪几类?各类有哪些主要代表药?6．以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride，写出反应式，说明主要反应条件。
7．简述Procaine的化学稳定性，在配制注射液时应注意哪些问题?8．简述局麻药的构效关系。
第七章阿片样镇痛药1．Analgesics2．试写出Methadone的化学结构式及化学名，并说明它如何能保持与Morphine相似的构象。
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第三节药物化学结构与药物代谢
第一部分概述
药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。
药物的生物转化（Drug Biotransformation）
转化在体内酶的作用下进行
代谢的意义：能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理
—包括药物和毒物
—失活，并使排出体外
在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力
—避免机体受到毒物的伤害
代谢反应的分类：官能团化反应—第Ⅰ相反应（Phase Ⅰ）
结合反应—第Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）
官能团化反应：是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解等化学反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露极性基团——如羟基、羧基、氨基和巯基等，使代谢产
物的极性增大，利于结合反应
结合反应：将第一相中药物产生的极性基团，在酶的作用下，与体内的内源性的小分子成分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等）结合，（以酯、酰胺或苷的方式）生成
极性大，易溶于水和易排出体外的结合物，可通过肾脏经尿排出体外
药物代谢：有较大的甚至决定性的影响的包括:药物的作用、副作用、毒性；给药剂量，给药方式，药物作用的时间；药物的相互作用等
第二部分：药物代谢的酶
一、细胞色素P450酶系（CYPs）
主要的药物代谢酶系，其催化的总反应是：
代谢的酶主要存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中；主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧；CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺；CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
二、还原酶系
主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外；另一个重要的酶系是醛酮还原酶：一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化；其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及水过氧物酶。
四、水解酶
主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解；包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶；通常酰胺类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分
酰胺类药物是以原型从尿中排除。
第三部分第Ⅰ相的生物转化
是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。
一、氧化反应
包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等；碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物；药物代谢中最常见的反应—大多数药物都可能被氧化。
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化
1.含芳环药物的代谢
主要是在CYP-450酶系催化下进行；引入羟基，得相应的酚类，发生在芳环的对位。
芳环氧化的历程
芳环取代基的影响：○1有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生（芳环的电子云密度减小，
如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化）；○2两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上（地西泮的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮，不发生在含氯取代的并合的苯环上）
○1○2
环氧化物与毒性：亲电反应性活泼的代谢中间体；可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合；对机体产生毒性。