化学结构与药物代谢PPT精选文档
合集下载
药物化学结构与代谢
质、体内代谢情况以及排泄器官的功能状态等。
03
药物化学结构与代谢的关系
药物的结构决定其代谢特性
01
药物的化学结构决定了其理化 性质和生物活性，进而影响其 在体内的吸收、分布、代谢和 排泄过程。
02
药物的化学结构中的官能团、 空间构型和分子量等特征，决 定了其与酶的结合能力和代谢 速率。
03
药物的化学结构中的某些基团 ，如芳香环、羟基、羧基等， 能够与酶的活性位点结合，影 响药物的代谢过程。
学习和预测化合物与靶点的相互作用模式，加速药物设计和发现的过程。
05
药物代谢中的酶系统
肝药酶
定义
肝药酶是指主要在肝脏中表达的代谢酶 类，它们参与药物的代谢和转化。
功能
肝药酶能够将药物分子氧化、还原、 水解和结合，从而使其失去活性或改
变其药理作用。
种类
肝药酶主要包括细胞色素P450酶系、 醇脱氢酶、醛脱氢酶等。
，反应速率越快。
一级动力学
1
一级动力学是指反应速率与反应物浓度的一次方 成正比的动力学过程。
2
一级动力学是描述大多数化学和生物反应的简单 模型，适用于低浓度的反应体系。
3
一级动力学方程可以用来描述反应速率随时间的 变化，以及反应物的消耗或产物的生成情况。
米氏方程和酶促反应动力学
01
02
03
米氏方程是描述酶促反应动力学 的重要方程，它是由德国生物化 学家米切尔提出的。
药物代谢的研究方法
体外实验
通过使用酶或细胞模型来研究药 物的代谢过程，可以了解药物与 酶的相互作用和代谢产物的性质。
体内实验
通过动物或人体试验，可以研究药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程，以及其疗效和副作用。
第三章+化学结构与药物代谢Ⅱ相(四)(五)
谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
二甲氧嘧啶
硫吡腙
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3-96)经轭合 反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3-二羰基结构活性碳原 子上，如:保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3-97)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成 的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基，无生物活性， 易溶于水和排出体外。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作 为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物 轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α -糖苷键与尿苷二磷酸相联，而 形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以β -糖苷键结合。轭合反应是亲 核性取代反应。
在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳 定的硫酸化轭合产物。醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有 一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能 力，而显著增加药物的毒性。 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为 迅速。如:支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol，3-98)，结构中有三个羟 基，只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反 应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化药物化学是研究药物的化学结构和活性关系，以及药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科。
其中，药物的化学结构与其在体内的代谢转化过程是理解药物作用机制的关键。
本文将探讨药物化学药物的化学结构与体内代谢转化的关系。
药物的化学结构决定了其物理化学性质，进而影响其在体内的药动学和药效学。
例如，脂溶性药物容易通过细胞膜，而水溶性药物则更容易被肾排出。
药物的化学结构也决定了其是否能够被体内酶系代谢以及代谢产物的性质。
药物在体内的代谢转化主要涉及氧化、还原、水解和结合等反应。
这些反应主要在肝脏进行，由肝微粒体中的酶促反应完成。
药物的代谢产物通常比原药具有更低的活性，甚至可能产生不良反应。
因此，药物的代谢转化对于理解药物的作用机制和不良反应的发生至关重要。
药物的化学结构决定了其在体内的代谢转化路径。
例如，一些药物可以被肝脏中的CYP450酶系氧化，而其他药物则可能被其他酶系进行代谢。
了解药物的代谢转化路径可以更好地预测药物之间的相互作用，避免不良反应的发生。
药物的化学结构与体内代谢转化是理解药物作用机制的关键。
药物的化学结构决定了其物理化学性质和代谢转化路径，而代谢转化则影响了药物在体内的药动学和药效学。
因此，在药物设计和开发过程中，需要对药物的化学结构和体内代谢转化进行深入研究，以优化药物的疗效和安全性。
当我们回顾药物发现与发展的历史，不难发现天然药物在其中扮演了至关重要的角色。
然而，随着科技的进步，化学药物逐渐成为了现代医学的支柱。
本文将探讨天然药物向化学药物转化的历程，以及这一过程中所涉及的新思路和新技术的应用。
在过去的几个世纪里，天然药物向化学药物的转化经历了漫长的历程。
最早的天然药物，如吗啡和阿司匹林，都是从植物中提取的。
随着有机合成技术的不断发展，化学家们开始尝试合成这些天然药物及其类似物。
这一阶段的代表性成果包括合成抗生素和抗疟药等。
通过这一过程，人们逐渐认识到天然药物转化为化学药物的重要性和必要性，因为这不仅可以提高药物的产量和质量，还可以通过结构优化来实现药物效果的进一步提升。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四五
PhaseⅡBiotransformation
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四五
➢第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是在酶的 催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基 酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产 物中。 ➢通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利 于从尿和胆汁中排泄。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
➢ 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 ➢ 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
五、乙酰化轭合
➢ 乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
溴苯那敏
例如:抗组胺药溴苯那敏(Brompheniramine，3-102)经生物转化的第Ⅰ 相反应代谢后形成羧酸化合物(3-103)，然后和甘氨酸反应，形成甘氨 酸的结合物(3-104)。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
马尿酸
水杨酰苷氨酸
➢在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如:苯甲酸和 水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸(3-105)和水杨酰苷氨酸(3106)。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
➢ 新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的 问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如:新生儿在使用氯霉素时，由于 不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚 集，引起“灰婴综合症”。 ➢ 参予N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和 磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的 伯胺、仲胺结合能力强，反应较易进行。吡啶氮及具有1~2个甲基的叔 胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四五
➢第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是在酶的 催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基 酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产 物中。 ➢通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利 于从尿和胆汁中排泄。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
➢ 谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 ➢ 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
五、乙酰化轭合
➢ 乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
溴苯那敏
例如:抗组胺药溴苯那敏(Brompheniramine，3-102)经生物转化的第Ⅰ 相反应代谢后形成羧酸化合物(3-103)，然后和甘氨酸反应，形成甘氨 酸的结合物(3-104)。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
马尿酸
水杨酰苷氨酸
➢在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如:苯甲酸和 水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸(3-105)和水杨酰苷氨酸(3106)。
第三章化学结构与药物代谢Ⅱ相四 五
➢ 新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的 问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如:新生儿在使用氯霉素时，由于 不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚 集，引起“灰婴综合症”。 ➢ 参予N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺和 磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强的 伯胺、仲胺结合能力强，反应较易进行。吡啶氮及具有1~2个甲基的叔 胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。
药物化学PPT课件完整版
临床用药监测与调整
对患者进行用药监测，及时发现并处理药物不良反应和治 疗效果不佳的情况，调整药物治疗方案。
THANKS
感谢观看
06
药物化学在医药领域的应用
Chapter
新药研究与开发
01
药物靶点的发现与验证
利用药物化学手段，研究生物大分子的结构与功能，寻找并验证药物作
用的靶点。
02
先导化合物的发现与优化
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法，发现具有潜在药理活性的先导化合
物，并运用药物化学原理对其进行结构优化，提高药效和降低毒性。
药物制剂评价
对药物制剂进行质量评价、生物利用度评价和临床试验等，确保药物 制剂的安全性和有效性。
临床合理用药与个体化治疗
临床药物治疗方案制定
根据患者的病情、诊断结果和治疗目标，制定个性化的药 物治疗方案。
药物相互作用与配伍禁忌
了解药物之间的相互作用以及配伍禁忌，避免不合理用药 导致的不良反应和药源性疾病。
保护与脱保护策略
在合成过程中，对敏感官能团进行 保护，合成结束后再脱去保护基团 。
药物合成中的新技术与新方法
利用催化剂提高反应速率和选择 性，实现药物的高效、绿色合成 。
利用光化学反应合成药物，具有 条件温和、选择性高等优点。
不对称合成 催化合成
连续流合成 光化学合成
利用手性辅助剂或催化剂，实现 手性药物的高效合成。
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物。
组合化学法
利用组合原理，高通量地 合成大量化合物，并进行 活性筛选。
药物合成路线设计
逆合成分析
对患者进行用药监测，及时发现并处理药物不良反应和治 疗效果不佳的情况，调整药物治疗方案。
THANKS
感谢观看
06
药物化学在医药领域的应用
Chapter
新药研究与开发
01
药物靶点的发现与验证
利用药物化学手段，研究生物大分子的结构与功能，寻找并验证药物作
用的靶点。
02
先导化合物的发现与优化
通过高通量筛选、虚拟筛选等方法，发现具有潜在药理活性的先导化合
物，并运用药物化学原理对其进行结构优化，提高药效和降低毒性。
药物制剂评价
对药物制剂进行质量评价、生物利用度评价和临床试验等，确保药物 制剂的安全性和有效性。
临床合理用药与个体化治疗
临床药物治疗方案制定
根据患者的病情、诊断结果和治疗目标，制定个性化的药 物治疗方案。
药物相互作用与配伍禁忌
了解药物之间的相互作用以及配伍禁忌，避免不合理用药 导致的不良反应和药源性疾病。
保护与脱保护策略
在合成过程中，对敏感官能团进行 保护，合成结束后再脱去保护基团 。
药物合成中的新技术与新方法
利用催化剂提高反应速率和选择 性，实现药物的高效、绿色合成 。
利用光化学反应合成药物，具有 条件温和、选择性高等优点。
不对称合成 催化合成
连续流合成 光化学合成
利用手性辅助剂或催化剂，实现 手性药物的高效合成。
化学合成法
通过化学反应将简单的化 合物逐步合成复杂的药物 分子。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物。
组合化学法
利用组合原理，高通量地 合成大量化合物，并进行 活性筛选。
药物合成路线设计
逆合成分析
药物代谢
作用消失,减弱↓, 作用消失,减弱↓ 作用消失 作用增强↑ , 作用增强↑ 作用增强 毒副作用↑ , 毒副作用↑ 毒副作用 水溶性↑ ,消除↑, 水溶性↑ 消除↑ 水溶性
药物代谢的部位
肝:
血流量高 含大部分代谢酶
主要的代 谢场所
肝外代谢最常见的部位——胃肠道 胃肠道 肝外代谢最常见的部位 除此, 皮肤, 血浆, 除此,肺,皮肤,肾,血浆,脑中 也可. 也可.
生物药剂学
4.药物的代谢 4.药物的代谢
代谢( metabolism) 代谢(Drug metabolism)
药物被吸收后, 药物被吸收后,在体内受体液 pH,酶系统和肠道菌丛的作用,发 ,酶系统和肠道菌丛的作用, 生结构转变的过程. 生结构转变的过程. 化学结构改变 药物 → 代谢 → 化学结构改变 → 药物
多巴胺
左旋多巴
给药剂量和剂型的影响
与代谢反应的"饱和现象"相关 代谢反应的"饱和现象" 给药剂量↑ 血药浓度↑ 代谢物浓度~ 给药剂量↑,血药浓度↑,代谢物浓度~
剂型不同: 剂型不同:
药物代谢量: 药物代谢量:溶液剂 < 混悬剂 < 颗粒剂
通过增大给药剂量或 某种制剂技术, 利用 某种制剂技术, 造成代谢部位局部高 浓度, 浓度,使药酶饱和来 降低代谢的速度, 降低代谢的速度,增 加药物的吸收量. 加药物的吸收量.
Inducer:能使代谢加快的物质 能使代谢加快的物质.
酶诱导作用 → 促进代谢 → 药理作用
降低, 降低,加强
产生耐药性(自身促进代谢) 苯巴比妥) 产生耐药性(自身促进代谢)(苯巴比妥) 耐药性
左 旋 多 巴
恶心,呕心, 恶心,呕心,食欲不振 副作用增多
药物代谢的部位
肝:
血流量高 含大部分代谢酶
主要的代 谢场所
肝外代谢最常见的部位——胃肠道 胃肠道 肝外代谢最常见的部位 除此, 皮肤, 血浆, 除此,肺,皮肤,肾,血浆,脑中 也可. 也可.
生物药剂学
4.药物的代谢 4.药物的代谢
代谢( metabolism) 代谢(Drug metabolism)
药物被吸收后, 药物被吸收后,在体内受体液 pH,酶系统和肠道菌丛的作用,发 ,酶系统和肠道菌丛的作用, 生结构转变的过程. 生结构转变的过程. 化学结构改变 药物 → 代谢 → 化学结构改变 → 药物
多巴胺
左旋多巴
给药剂量和剂型的影响
与代谢反应的"饱和现象"相关 代谢反应的"饱和现象" 给药剂量↑ 血药浓度↑ 代谢物浓度~ 给药剂量↑,血药浓度↑,代谢物浓度~
剂型不同: 剂型不同:
药物代谢量: 药物代谢量:溶液剂 < 混悬剂 < 颗粒剂
通过增大给药剂量或 某种制剂技术, 利用 某种制剂技术, 造成代谢部位局部高 浓度, 浓度,使药酶饱和来 降低代谢的速度, 降低代谢的速度,增 加药物的吸收量. 加药物的吸收量.
Inducer:能使代谢加快的物质 能使代谢加快的物质.
酶诱导作用 → 促进代谢 → 药理作用
降低, 降低,加强
产生耐药性(自身促进代谢) 苯巴比妥) 产生耐药性(自身促进代谢)(苯巴比妥) 耐药性
左 旋 多 巴
恶心,呕心, 恶心,呕心,食欲不振 副作用增多
药物结构与药物代谢
酯的水解
空间位阻对水解的影响
Atropine, 阿托品
酰胺的水解
4.其它氧化
b.环氧化
5.还原
• 含羰基、硝基、偶氮的药物主要经历还原反应，生成极性 较强的羟基、氨基，然后进行第二相的轭合反应。 • 硝基的还原 • 芳香硝基药物在cyp-450消化细菌还原酶的作用下，生成 芳香胺。其还原过程是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟 胺等中间体。 • 羰基的还原 • 在酮还原酶的催化下，还原为仲醇。脂肪族和芳香族不对 称酮的羰基，在酶的催化下，使立体专一性反应，主要以 S-构型为主。
• 第Ⅰ相：主要是官能团的反应，如氧化、还原、水解、 羟基化等。其目的是在药物分子中引入或使药物分子 暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等，使 其极性增加。 • 第Ⅱ相：又称结合反应。将第一相药物分子中产生的 极性基团与体内的内源性成分，如醇、酚或胺等与葡 萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合， 生成极性更大、易溶于水的复合物排出体外。但有些 药物经第一相后，其产物就可以排出体外。
机理：
当氮原子上相邻的碳原子上有氢时，氢已被氧化为羟基，生成 羟胺。此中间体不稳定，在cyp-450酶的作用下，氮原子和碳原 子发生电子的转移，使碳氮键断裂。
丙咪嗪
地昔帕明
CI NHCH3 O NH
CI O
Ketamine 氯胺酮
CH3
O FAST
CH3
O SLOW
CH3
O
NHCCH2N(CH2CH3)2 CH3
脱卤素反应
• 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的主要代谢途径。在cyp -450酶的催化下，生成过渡态的偕二醇；然后再消去 卤化氢，得到羰基化合物。
第Ⅱ相生物转化——结合反应
药物化学结构与代谢
H
环氧化物酶
R
O
OH
H
OH2
H
O
OH
谷胱甘肽-S-转移酶 OH
GSH
R
OH
SG
生物大分子 亲核基团X
R OH X
第I相的生物转化
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并(α)芘
O
环 H O
O H
N C O N H2
CY P450
氧化N物C O N H2酶
N C O N H2
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化， 从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。
第I相的生物转化
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。
酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水 解酶的作用相似。
药物代谢的酶
胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化— 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP－450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程， 因此CYP－450酶系对这些基团也有还原作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一 个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原
细胞色素P-450酶系
CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的 氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反 应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物 的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝 基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧 化硫醚成亚砜等的反应。 CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的 总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
第I相的生物转化
二、还原反应 1. 羰基的还原 2. 硝基的还原 3. 偶氮基的还原 4. 其他基团的还原
第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸 形成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤 素反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体， 会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
如吸入性全身麻醉药氟烷
第I相的生物转化
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的
主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺
等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-C O C R 1
R-OH + R1COOH
R-O NO 2
R-OH + HNO3
R-OS O3H
+ R-OH H2S O 4
R-NH-OO CR1
1. 利用药物代谢的知识设计更有效的药物 ① 通过修饰缩短药物的作用时间 ② 通过修饰延长药物的作用时间
2. 代谢在药物研究中的作用
二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义
1. 提高生物利用度 2. 指导设计适当的剂型 3. 解释药物的作用机理
化学结构与药物代谢
概述
对人体而言，绝大多数药物是一类生物异 源物质。当药物进入机体后,
一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；
另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物 的吸收、分布、排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变 化，也是人体对自身的一种保护机能。
概述
药物代谢的定义：
+ R-NH2 R1C OOH
如：琥珀酰胆碱；阿司匹林；
酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进
第I相的生物转化
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
如可卡因；
酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存 在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如 酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。
是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出 体外。
药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化 和第II相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。
内容
药物代谢的酶
第I相的生物转化 第II相的生物转化
rest break
药物代谢的影响因素
药物代谢在药物研究中的作用
药物代谢的酶
第I相生物转化是官能团化反应，是在体 内多种酶系的催化下，对药物分子引入新 的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧 化-还原酶和水解酶。
① 细胞色素P-450酶系 ② 还原酶系 ③ 过氧化物酶和其他单加氧酶 ④ 水解酶
第I相的生物转化
一、氧化反应 1. 芳环的氧化 2. 含烯烃和炔烃药物的代谢 3. 烃基的氧化 4. 脂环的氧化 5. 胺的氧化 6. 醚的氧化
如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因； 体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体
专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；
将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设 计成酯的前药。
第II相的生物转化
定义：第II相生物转化又称轭合反应，是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡 萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结 合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的 代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
第II相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合
亲水性增加 亲水性减少
药物代谢的影响因素
1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用
药物代谢在药物研究中的作用
通过对药物代谢原理和规律的认识，能合 理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用
第II相的生物转化
轭合反应的步骤：分两步进行
① 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活 性形式；
② 然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的 代谢产物结合，形成代谢结合物。
药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟 基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对 于有多个可结合基团的化合物，可进行不 同的结合反应，如对氨基水杨酸。
四、寻找和发现新药
官能团化反应
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分 子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物 分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。
轭合反应
第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生 的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易 溶于水和易排出体外的化合物。但是也有 药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合 反应，即可排出体外。
还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 （包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮 化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而 排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化—还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化 还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催 化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的 一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合 物的还原，生成伯胺。
细胞色素P-450酶系（CYP-450）
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药 物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要 的作用。
CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网 中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物 转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化 反应）
细胞色素P-450酶系
CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的 氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反 应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物 的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝 基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧 化硫醚成亚砜等的反应。 CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的 总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
第I相的生物转化
二、还原反应 1. 羰基的还原 2. 硝基的还原 3. 偶氮基的还原 4. 其他基团的还原
第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸 形成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤 素反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体， 会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
如吸入性全身麻醉药氟烷
第I相的生物转化
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的
主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺
等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-C O C R 1
R-OH + R1COOH
R-O NO 2
R-OH + HNO3
R-OS O3H
+ R-OH H2S O 4
R-NH-OO CR1
1. 利用药物代谢的知识设计更有效的药物 ① 通过修饰缩短药物的作用时间 ② 通过修饰延长药物的作用时间
2. 代谢在药物研究中的作用
二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义
1. 提高生物利用度 2. 指导设计适当的剂型 3. 解释药物的作用机理
化学结构与药物代谢
概述
对人体而言，绝大多数药物是一类生物异 源物质。当药物进入机体后,
一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；
另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物 的吸收、分布、排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变 化，也是人体对自身的一种保护机能。
概述
药物代谢的定义：
+ R-NH2 R1C OOH
如：琥珀酰胆碱；阿司匹林；
酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进
第I相的生物转化
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
如可卡因；
酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存 在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如 酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。
是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出 体外。
药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化 和第II相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。
内容
药物代谢的酶
第I相的生物转化 第II相的生物转化
rest break
药物代谢的影响因素
药物代谢在药物研究中的作用
药物代谢的酶
第I相生物转化是官能团化反应，是在体 内多种酶系的催化下，对药物分子引入新 的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧 化-还原酶和水解酶。
① 细胞色素P-450酶系 ② 还原酶系 ③ 过氧化物酶和其他单加氧酶 ④ 水解酶
第I相的生物转化
一、氧化反应 1. 芳环的氧化 2. 含烯烃和炔烃药物的代谢 3. 烃基的氧化 4. 脂环的氧化 5. 胺的氧化 6. 醚的氧化
如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因； 体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体
专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；
将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设 计成酯的前药。
第II相的生物转化
定义：第II相生物转化又称轭合反应，是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡 萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结 合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的 代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
第II相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合
亲水性增加 亲水性减少
药物代谢的影响因素
1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用
药物代谢在药物研究中的作用
通过对药物代谢原理和规律的认识，能合 理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用
第II相的生物转化
轭合反应的步骤：分两步进行
① 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活 性形式；
② 然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的 代谢产物结合，形成代谢结合物。
药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟 基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对 于有多个可结合基团的化合物，可进行不 同的结合反应，如对氨基水杨酸。
四、寻找和发现新药
官能团化反应
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分 子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物 分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。
轭合反应
第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生 的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易 溶于水和易排出体外的化合物。但是也有 药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合 反应，即可排出体外。
还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 （包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮 化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而 排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化—还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化 还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催 化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的 一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合 物的还原，生成伯胺。
细胞色素P-450酶系（CYP-450）
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药 物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要 的作用。
CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网 中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物 转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化 反应）