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四、寻找和发现新药
官能团化反应
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分 子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物 分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。
轭合反应
第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生 的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易 溶于水和易排出体外的化合物。但是也有 药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合 反应，即可排出体外。
1. 利用药物代谢的知识设计更有效的药物 ① 通过修饰缩短药物的作用时间 ② 通过修饰延长药物的作用时间
2. 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 主要有药物的潜伏化和软药设计
药物代谢在药物研究中的作用
二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义
1. 提高生物利用度 2. 指导设计适当的剂型 3. 解释药物的作用机理
CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一 个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原
细胞色素P-450酶系
CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的 氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反 应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物 的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝 基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧 化硫醚成亚砜等的反应。 CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的 总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
第II相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合
亲水性增加 亲水性减少
药物代谢的影响因素
1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用
药物代谢在药物研究中的作用
通过对药物代谢原理和规律的认识，能合 理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用
第I相的生物转化
二、还原反应 1. 羰基的还原 2. 硝基的还原 3. 偶氮基的还原 4. 其他基团的还原
第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸 形成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤 素反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体， 会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
细胞色素P-450酶系（CYP-450）
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药 物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要 的作用。
CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网 中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物 转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化 反应）
如吸入性全身麻醉药氟烷
第I相的生物转化
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的
主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺
等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-C O C R 1
R-OH + R1COOH
R-O NO 2
R-OH + HNO3
R-OS O3H
+ R-OH H2S O 4
R-NH-OO CR1
第II相的生物转化
轭合反应的步骤：分两步进行
① 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活 性形式；
② 然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的 代谢产物结合，形成代谢结合物。
药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟 基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对 于有多个可结合基团的化合物，可进行不 同的结合反应，如对氨基水杨酸。
是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出 体外。
药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化 和第II相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。
内容
药物代谢的酶
第I相的生物转化 第II相的生物转化
rest break
药物代谢的影响因素
药物代谢在药物研究中的作用
还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 （包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮 化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而 排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化—还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化 还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催 化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的 一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合 物的还原，生成伯胺。
药物代谢的酶
第I相生物转化是官能团化反应，是在体 内多种酶系的催化下，对药物分子引入新 的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧 化-还原酶和水解酶。
① 细胞色素P-450酶系 ② 还原酶系 ③ 过氧化物酶和其他单加氧酶 ④ 水解酶
第I相的生物转化
一、氧化反应 1. 芳环的氧化 2. 含烯烃和炔烃药物的代谢 3. 烃基的氧化 4. 脂环的氧化 5. 胺的氧化 6. 醚的氧化
+ R-NH2 R1C OOH
如：琥珀酰胆碱；阿司匹林；
酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进
第I相的生物转化
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
如可卡因；
酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存 在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如 酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。
化学结构与药物代谢
概述
对人体而言，绝大多数药物是一类生物异 源物质。当药物进入机体后,
一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；
另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物 的吸收、分布、排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变 化，也是人体对自身的一种保护机能。
概述
药物代谢的定义：
如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因； 体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体
专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；
将具有刺激作用的ຫໍສະໝຸດ Baidu基，不稳定的酚基或醇基设 计成酯的前药。
第II相的生物转化
定义：第II相生物转化又称轭合反应，是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡 萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结 合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的 代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
官能团化反应
第I相主要是官能团化反应，包括对药物分 子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物 分子中引入或使药物分子暴露出极性基团， 如羟基、羧基、巯基和氨基等。
轭合反应
第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生 的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄 糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易 溶于水和易排出体外的化合物。但是也有 药物经第I相反应后，无需进行第II相的结合 反应，即可排出体外。
1. 利用药物代谢的知识设计更有效的药物 ① 通过修饰缩短药物的作用时间 ② 通过修饰延长药物的作用时间
2. 利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 主要有药物的潜伏化和软药设计
药物代谢在药物研究中的作用
二、对新药研究的指导作用 三、在药物研究中的意义
1. 提高生物利用度 2. 指导设计适当的剂型 3. 解释药物的作用机理
CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一 个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原
细胞色素P-450酶系
CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的 氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反 应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物 的脱胺反应，将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝 基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧 化硫醚成亚砜等的反应。 CYP-450属于体内的氧化-还原酶系，是一组酶的 总称，由许多同工酶和亚型酶组成。
第II相的生物转化
一、葡萄糖醛酸的轭合 二、硫酸酯化轭合 三、氨基酸轭合 四、谷胱甘肽轭合 五、乙酰化轭合 六、甲基化轭合
亲水性增加 亲水性减少
药物代谢的影响因素
1、种属差异性 2、个体差异性 3、年龄的差异 4、代谢性药物的相互作用
药物代谢在药物研究中的作用
通过对药物代谢原理和规律的认识，能合 理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用
第I相的生物转化
二、还原反应 1. 羰基的还原 2. 硝基的还原 3. 偶氮基的还原 4. 其他基团的还原
第I相的生物转化
三、卤代烃的脱卤素反应
① 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸 形成结合物代谢排出体外；
② 其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤 素反应进行代谢。
在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体， 会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
细胞色素P-450酶系（CYP-450）
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系,在药 物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要 的作用。
CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网 中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要 NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物 转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化 反应）
如吸入性全身麻醉药氟烷
第I相的生物转化
四、水解反应
水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的
主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺
等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。
R-C O C R 1
R-OH + R1COOH
R-O NO 2
R-OH + HNO3
R-OS O3H
+ R-OH H2S O 4
R-NH-OO CR1
第II相的生物转化
轭合反应的步骤：分两步进行
① 首先是内源性的小分子物质被活化，变成活 性形式；
② 然后经转移酶的催化与药物和药物在第I相的 代谢产物结合，形成代谢结合物。
药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟 基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对 于有多个可结合基团的化合物，可进行不 同的结合反应，如对氨基水杨酸。
是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子） 转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出 体外。
药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化 和第II相生物转化。 不同化学结构的药物的代谢情况不同。
内容
药物代谢的酶
第I相的生物转化 第II相的生物转化
rest break
药物代谢的影响因素
药物代谢在药物研究中的作用
还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应 （包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系， 通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮 化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而 排出体外。
参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化—还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化 还原反应的双重功能，如CYP－450酶系除了催 化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的 一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合 物的还原，生成伯胺。
药物代谢的酶
第I相生物转化是官能团化反应，是在体 内多种酶系的催化下，对药物分子引入新 的官能团或改变原有的官能团的过程。 参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧 化-还原酶和水解酶。
① 细胞色素P-450酶系 ② 还原酶系 ③ 过氧化物酶和其他单加氧酶 ④ 水解酶
第I相的生物转化
一、氧化反应 1. 芳环的氧化 2. 含烯烃和炔烃药物的代谢 3. 烃基的氧化 4. 脂环的氧化 5. 胺的氧化 6. 醚的氧化
+ R-NH2 R1C OOH
如：琥珀酰胆碱；阿司匹林；
酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进
第I相的生物转化
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂 肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
如可卡因；
酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存 在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如 酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。
化学结构与药物代谢
概述
对人体而言，绝大多数药物是一类生物异 源物质。当药物进入机体后,
一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；
另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物 的吸收、分布、排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变 化，也是人体对自身的一种保护机能。
概述
药物代谢的定义：
如普鲁卡因酰胺和普鲁卡因； 体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。这种酶的立体
专一性，会因器官不同而具有选择性，如丙胺卡因；
将具有刺激作用的ຫໍສະໝຸດ Baidu基，不稳定的酚基或醇基设 计成酯的前药。
第II相的生物转化
定义：第II相生物转化又称轭合反应，是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡 萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结 合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的 代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。