化学结构与药物代谢

第三节 第I相的生物转化 氧化反应 还原反应 脱卤素反应 水解反应
第三节 第I相的生物转化
一、氧化反应
药物 CYP-450酶系 单加氧酶 过氧化物酶
失去电子、脱氢反应和加氧反应
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 芳环及碳 碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物的代谢
主要代谢途径， 反应符合芳环亲 电取代反应的原理 R 重排 +
第二节 药物代谢的酶
四、水解酶 水解酶——水解酯和酰胺类药物。大多存在于血浆、肝、肾和肠中。 水解酯和酰胺类药物。大多存在于血浆、 水解酶 水解酯和酰胺类药物 肾和肠中。 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 酯水解酶：酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似。 酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解，与酸碱催化水解相似。一般比酯 的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。 的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。
CH2OH
COOH
SO2NHCONHC4H9 甲苯磺丁脲（降血糖）
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
3.其它结构类型碳原子的氧化 3.其它结构类型碳原子的氧化
杂原子相邻碳原子上发生氧化
R X CH2R'
OH R X CHR' X=NR'',O,S
O R X C R' O R XH H C R'
RSH SO2 R C R' O R S R' O
氧化S-脱烷基 O R C R' 氧化脱硫 S-的氧化
（六）醇和醛的氧化
醇或醛脱氢酶 乙醇、 乙醇、甲醇中毒机理
在实际中，几乎没有含醛基药物。 在实际中，几乎没有含醛基药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成 醛，成为药物产生毒性的根源。 成为药物产生毒性的根源。
机体
可能 毒副作用的产物
药物代谢可分为两相：
第一相生物转化(Phase I)——官能团化反应 第一相生物转化(Phase I) 生物转化 官能团化反应
第二相生物转化(Phase II),又称轭合反应 第二相生物转化(Phase II),又称轭合反应 生物转化
第二节 药物代谢的酶 一、细胞色素P-450酶系 细胞色素P 450酶系 二、还原酶系 三、过氧化物酶和其它单加氧酶 四、水解酶系
OH R O CHR'
ROH + R'CHO
O-脱烷基化反应的速度与烷基链长度和分支有关，链越长，分支越 脱烷基化反应的速度与烷基链长度和分支有关，链越长， 脱烷基化速度越慢。药物分子中含有一个以上醚基时， 多，脱烷基化速度越慢。药物分子中含有一个以上醚基时，通常只有 一个醚基发生氧化O 脱烷基化反应。 一个醚基发生氧化O－脱烷基化反应。
第二节 药物代谢的酶 二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、脱氧 主要是催化药物在体内进行还原反应 反应和加氢反应）的酶系。 反应和加氢反应）的酶系。 使药物结构中（ 使药物结构中（1）羰基转变为羟基；（2）含氮化合物还原成胺类。 羰基转变为羟基；（2 含氮化合物还原成胺类。 ；（ 氧化-还原酶（ CYP-450酶 氧化-还原酶（如CYP-450酶）； 酮还原酶（ NADPH或NADH作为辅酶 作为辅酶）； 醛-酮还原酶（需NADPH或NADH作为辅酶）； 谷胱甘肽酶； 谷胱甘肽酶； 醌还原酶。 醌还原酶。
（三）含氮化合物的氧化 三
N-脱烷基化和脱氮反应(与氮相连的碳上应有氢原子） 含氮药物的氧化代谢 N-氧化反应
N C H
.. H
N C H
.. .
OH N C H
O NH +
O H N C H
1．N-脱烷基化和脱氮反应
实质是C－ 键的断裂 键的断裂a－ 原子被氧化为羟基 生成的a-羟 原子被氧化为羟基， 实质是 －N键的断裂 －H原子被氧化为羟基，生成的 羟 胺不稳定发生自动裂解
H N N NH
ONH 2 N+
H N
NH2 NH
2.N2.N-氧化反应 芳香伯胺和仲胺在N 氧化后，形成的N 芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟胺会在体内反应生成乙酸 酯或硫酸酯。由于乙酸酯基或硫酸酯基是比较好的离去基团，因此， 酯或硫酸酯。由于乙酸酯基或硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形 成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键 反应生成烷基化的共价键， 成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键， 产生毒副作用。 产生毒副作用。
HN N H O
OH
C4H9 O N N
O
保泰松
OH
羟基保泰松 抗炎作用更强 毒副作用更小
含强吸电子取代基的芳环药物，则不发生芳环的氧化代谢。 含强吸电子取代基的芳环药物，则不发生芳环的氧化代谢。
Cl N Cl 可乐定
N N H HOOC SO2N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒
苯并芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物极易和蛋白质中的亲核 基团共价结合， 基团共价结合，产生致癌的毒性
H N R OH N R' R OX N R' R Y -
R'
X+
H B+ -OXR N H Y R' :B R
H N
R'
Y
（四）含氧化合物的氧化
主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O 主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷 基化反应。 基化反应。
R O CH2R'
n C3H7 C H COONa
2．和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
当烷基碳原子与sp2碳原子相邻时，由于受到sp2碳原子的作用， 碳原子相邻时，由于受到sp 碳原子的作用，
使其活性增加， CYP－450酶系作用下， 使其活性增加，在CYP－450酶系作用下，易发生氧化生成羟基化合物 酶系作用下
CH3
降血糖药醋磺己脲
二、还原反应
（二）硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中， CYP-450酶系消化道细菌硝基还 芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道细菌硝基还 原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是多步骤过程， 原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是多步骤过程，其间经历 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大， 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞 毒。
胺类药物代谢脱N 烷基化后，通常会产生活性更强的药物。 胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物。
OH H HC C CH3 NHR OCH3
H3CO
R = CH(CH3)2（N-异丙甲氧明） R = H（甲氧明，引起血压升高）
2.N2.N-氧化反应 主要是叔胺和含氮芳杂环能生成稳定的N 主要是叔胺和含氮芳杂环能生成稳定的N－氧化物
HO
H2N HN
H N
dR N + N O O
O O
O
OCH3
（2）炔烃药物
酶 R C C H R C C H 酶
R C C H . O 酶 R C C H . O 酶
酶
O R C CH2 N 卟啉 H R C C O
去活化
RCH2COOH RCH2CONH 蛋白质
酶
（二）饱和碳原子的氧化 1．含脂环和非脂环结构药物的氧化
-
R H H H O H
R
O
OH
R 环氧化物酶 R R H2 O OH H H O 谷胱甘肽 s-转移酶 GSH 生物大分子 亲核基团X SG R OH X 如与DNA，RNA中X反应，生 物大分子失活，产生毒性。 OH
R OH
氧化代谢通常发生在立体位阻较小的部位
HN O N H O 苯妥英（抗惊撅药） C4H9 O N N O O
二、还原反应
（一）羰基的还原 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下， 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成 一个手性羟基，主要是S-构型 还原酶有立体选择性。 构型。 一个手性羟基，主要是 构型。还原酶有立体选择性。
OH H H3COC SO2NHCONH H3C C SO2NHCONH
第三章 化学结构与药物代谢
治疗疾病 药物 吸收、分布、排泄和代谢
药物代谢——在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子， 在 的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子， 药物代谢 是非极性分子 极性分子 再通过人体的正常系统排出体外。 再通过人体的正常系统排出体外。
有效药物转变为低效或无效的代谢物 药物代谢 无效结构转变成有效结构
第二节 药物代谢的酶 一、细胞色素P-450酶系 细胞色素P 450酶系
CYP-450是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶， NADPH和分子氧共同参与， CYP-450是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶，需NADPH和分子氧共同参与， 是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶 和分子氧共同参与 主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、 主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和加氧 反应）。 反应）。 活化分子氧，烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、 活化分子氧，烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯 的环氧化…… 的环氧化
CYP-450 H C CH2 CYP-450 H C . CH2 CYP-450
OH CH CH2 H C + CH2 CYP-450 C C
长链烷烃的ω和 长链烷烃的 和ω-1氧化 氧化
n C3H7 n C3 H7 CH3CH2CH2 C H COONa OH CH3CHCH2 n C3H7 C H COONa HOCH2CH2CH2 C H COONa HOOCCH2 CH2
（五）含硫化合物的氧化
含硫原子的药物相对较少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应： 含硫原子的药物相对较少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应： 氧化S 脱烷基，氧化脱硫和S 的氧化。 氧化S-脱烷基，氧化脱硫和S-的氧化。
RSCH 3 S R C R' R S R'
RSCH 2OH SO R C R' O R S R'
O 苯并芘
HO OH
O
RNA NH HO HO OH OH
HO
2.含烯烃和炔烃药物的代谢 2.含烯烃和炔烃药物的代谢
（1）烯烃药物
HO 环450 N CONH2 卡马西平（抗癫痫药物）
黄曲霉素B1 黄曲霉素
O H O O O OCH3 黄曲霉素B1 O 致癌 O O H O DNA HO OCH3 O O
第二节 药物代谢的酶 三、过氧化物酶和其它单加氧酶
过氧化物酶——以过氧化物作为氧的来源，通常对杂原子进行氧化。 以过氧化物作为氧的来源，通常对杂原子进行氧化。 过氧化物酶 以过氧化物作为氧的来源 黄素单加氧酶（FMO） 催化含N 杂原子进行氧化。 黄素单加氧酶（FMO）——催化含N和S杂原子进行氧化。 催化含 多巴胺β 多巴胺β-羟化酶
+ Ar'NH2
Ar N N Ar'
Ar NH NH Ar'
ArNH2
COOH NHSO 2 N N N OH N NHSO2 NH 2 + H2 N
COOH OH
抗溃疡性结肠炎药物 柳氮磺吡啶
三、脱卤素反应
在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类， 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身 麻醉剂、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等， 麻醉剂、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤 代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在代谢过程中， 代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在代谢过程中，卤代 烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应， 烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒 性。
R NO 2
R NO
R NHOH
R NH 2
硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症， 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟 胺所致。 胺所致。
（三）偶氮基的还原
在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原 CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原 酶系 酶的催化下进行的。 酶的催化下进行的。
R CH R' NH2 R C O R' + NH4+
胺类药物的脱N 烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。 胺类药物的脱N-烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。
1．N-脱烷基化和脱氮反应
N-脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增大，因此扩散通过细胞膜的 脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增大， 速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。 利多卡因(P50, (P50,化 速度降低，和受体的作用减小，药物的生物活性下降。如利多卡因(P50,化 合物3 36）进入中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血合物3-36）进入中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血-脑屏 产生中枢神经系统的毒副作用。 障，而产生中枢神经系统的毒副作用。