药物化学药物代谢的化学变化-1
药物化学药物代谢和变质反应
药物化学：药物代谢和变质反应1. 药物代谢1.1 什么是药物代谢药物代谢是指药物在体内经过化学反应而发生转化的过程。
这些转化可以使药物变得更易于排出体外、减少药物的毒性，或者增加药物的活性。
药物代谢通常发生在肝脏中，也可以在肾脏、肺脏和肠道等组织中发生。
1.2 药物代谢类型药物代谢可以分为两种类型：相对稳定的一级代谢和相对易变的二级代谢。
•一级药物代谢：也称为初级代谢，是指药物在体内通过酶的作用进行转化。
这种代谢通常将药物转化为更水溶性的化合物，以便更容易排出体外。
一级代谢通常发生在药物经过肝脏时。
•二级药物代谢：也称为继发代谢，是指在一级代谢的基础上继续进行的代谢反应。
二级代谢通常发生在药物与体内其他物质相互作用时，例如与细菌或其他酶相互作用。
1.3 药物代谢的影响因素药物代谢的过程受多种因素的影响，包括个体差异、年龄、性别、遗传因素以及其他药物的影响。
•个体差异：不同个体对药物代谢有着差异，这可能导致药物的效果和副作用出现差异。
•年龄：药物代谢酶的活性通常会随着年龄的增长而发生变化。
在儿童和老年人中，药物代谢可能会减慢或加快。
•性别：性别也可能会对药物代谢酶的活性产生影响。
一些研究发现，男性和女性对某些药物的代谢方式不同。
•遗传因素：遗传因素也可能影响个体对药物的代谢方式。
某些人可能天生缺乏某些药物代谢酶，导致对某些药物过敏或耐药。
•其他药物：同时使用多种药物时，可能会相互影响彼此的代谢。
某些药物可能会抑制或刺激其他药物的代谢酶活性。
2. 药物变质反应2.1 什么是药物变质反应药物变质是指药物在贮存或使用过程中由于接触外界环境或物质而发生的化学变化。
这些变化可能导致药物的活性降低或产生毒性物质。
2.2 药物变质的类型药物变质可以分为化学变质、物理变质和微生物变质三种类型。
•化学变质：药物在与空气、水或其他物质接触时发生化学反应，导致化学成分的改变。
例如，药物的氧化、水解或聚合等反应都属于化学变质。
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学药物的化学结构与体内代谢转化药物化学是研究药物的化学结构和活性关系，以及药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科。
其中，药物的化学结构与其在体内的代谢转化过程是理解药物作用机制的关键。
本文将探讨药物化学药物的化学结构与体内代谢转化的关系。
药物的化学结构决定了其物理化学性质，进而影响其在体内的药动学和药效学。
例如，脂溶性药物容易通过细胞膜，而水溶性药物则更容易被肾排出。
药物的化学结构也决定了其是否能够被体内酶系代谢以及代谢产物的性质。
药物在体内的代谢转化主要涉及氧化、还原、水解和结合等反应。
这些反应主要在肝脏进行，由肝微粒体中的酶促反应完成。
药物的代谢产物通常比原药具有更低的活性，甚至可能产生不良反应。
因此，药物的代谢转化对于理解药物的作用机制和不良反应的发生至关重要。
药物的化学结构决定了其在体内的代谢转化路径。
例如，一些药物可以被肝脏中的CYP450酶系氧化，而其他药物则可能被其他酶系进行代谢。
了解药物的代谢转化路径可以更好地预测药物之间的相互作用，避免不良反应的发生。
药物的化学结构与体内代谢转化是理解药物作用机制的关键。
药物的化学结构决定了其物理化学性质和代谢转化路径，而代谢转化则影响了药物在体内的药动学和药效学。
因此，在药物设计和开发过程中，需要对药物的化学结构和体内代谢转化进行深入研究，以优化药物的疗效和安全性。
当我们回顾药物发现与发展的历史，不难发现天然药物在其中扮演了至关重要的角色。
然而，随着科技的进步，化学药物逐渐成为了现代医学的支柱。
本文将探讨天然药物向化学药物转化的历程，以及这一过程中所涉及的新思路和新技术的应用。
在过去的几个世纪里，天然药物向化学药物的转化经历了漫长的历程。
最早的天然药物，如吗啡和阿司匹林，都是从植物中提取的。
随着有机合成技术的不断发展，化学家们开始尝试合成这些天然药物及其类似物。
这一阶段的代表性成果包括合成抗生素和抗疟药等。
通过这一过程，人们逐渐认识到天然药物转化为化学药物的重要性和必要性，因为这不仅可以提高药物的产量和质量，还可以通过结构优化来实现药物效果的进一步提升。
药物化学药物代谢的化学变化-1
第二章药物代谢本章提示：药物代谢是在体内酶的作用下使药物的化学结构发生变化，大多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，有时也会产生活性代谢物；也有可能转变成毒副作用较高的产物。
而前药设计则是通过代谢转变产生有效药物。
执业药师应熟悉药物在体内代谢的化学变化类型，以及药物的化学结构变化后产生生物活性的变化。
药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用设法将其排出体外，这就是药物的代谢。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。
药物的代谢通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。
第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。
但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。
其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。
由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况也不一样。
第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）一、含芳环药物的代谢含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S－转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。
5_药物代谢-
如：磺胺类药物
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物
甲基化
极性小、水溶性
五、多类型反应
六、首过效应与肝提取率
（一）首过效应（first pass effect）
药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药 物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
（二）肝提取率（extraction ratio, ER）
自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在 肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最 终导致药物明显减少。
CA CV ER CA
式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于0~1之间。
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代 谢底物主要为单胺类物质。 MAO 分为两类， MAO-A 和 MAO-B 。在脑内， MAO-A 主要存在于肾上腺素能神经元内 ，而 MAO-B 主要存在于 5- 羟色胺能神经元和神经胶 质细胞中。
二、还原酶及其组织分布
决定药物失活和排泄的量
一、氧化反应
药物氧化的途径多种多样，包括： ——饱和烃、芳香烃氧化； ——O，S，N-脱烃； ——醇、醛类氧化等
一、氧化反应
CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H Ar-OH R-CH-NH2 R-C=O R’ R’ R-S-R’ R-SH
口服时药理作用比静注时强2-5倍
（二）剂量
机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药 物代谢酶的活力和数量； 通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有 饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加 而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高， 引起中毒反应。
药物代谢途径及其在药物治疗中的应用
药物代谢途径及其在药物治疗中的应用药物代谢是指人体内将药物化学转化为其他物质并从体内排出的过程。
药物经过代谢后，可以减轻药物的毒性、增加药物的生物利用度、增强药物的疗效等作用。
为了更好地了解药物的代谢途径及其在药物治疗中的应用，本文将从药物代谢途径、药物代谢酶、药物代谢与药物治疗等方面进行探讨。
药物代谢途径药物代谢途径主要包括生化转化和肝排泄两种途径。
生化转化：生化转化在体内发生，在酸性、碱性、氧化、还原、加合、断裂等作用下，药物分子发生化学变化，的主要目的是将药物转化为更易排泄的代谢产物。
生化转化的产物与药物本身具有不同的性质和毒性，如可伤害细胞内的酶、膜蛋白和基因、染色体，造成决定性的损害。
肝排泄：药物代谢最终结果之一是药物在体内的清除，主要通过肝脏完成。
肝脏对环境变化非常敏感，它对待药物的生物利用度有很大关系。
口服药物经胃小肠道吸收后，都要进入肝脏，肝脏发挥着调节药物浓度、药效和毒性的控制作用，通过肝脏代谢，药物大量部分会被转化成不活性产物，并从肝脏进入胆汁排泄，同时肝脏也是药物的主要代谢器官。
药物代谢酶药物代谢酶是药物代谢过程中起主要作用的一种酶类，它担任了在药物的转化与交换中所必需的重要角色，通过加速代谢反应降低药物浓度、减轻毒性和减少药物的效果。
药物代谢酶主要分为三类：细胞色素P450酶(CYPs)、UDP-葡糖醛酸转移酶(UGTs)以及血浆脂解酶，它们都具有特定的代谢功能，是药物代谢的重要组成部分。
其中细胞色素P450 酶又是最为重要的代谢酶，它能代谢的药物类别非常广，如CYP2D6、CYP3A4 与医用大麻和生物合成物等，因此细胞色素P450 酶的工作能力不同在临床用药时是非常重要的。
药物代谢与药物治疗药物代谢是为了达到药物治疗效果的重要途径。
一方面，药物代谢可以减轻药物的毒性，增加药物的生物利用度，增强药物的疗效。
另一方面，药物代谢对药物的副作用也有一定的影响，如果药物在体内的代谢不好，则会对患者的身体健康造成严重的损害。
药物化学第四章-药物代谢-1
(2) 胆汁排泄：有些药物在肝脏 与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解酶水解为游 离药物，游离药物被重吸收， 这种肝脏、胆汁、小肠间的循 环称为肝肠循环。
肝
胆管 门静脉
肠道 (3) 乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质， 所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托 品等在乳汁中浓度高。 (4) 其他：肺 (吸入性药物主要排泄途径)
(1) 非载体转运(被动转运) 简单扩散(脂溶性扩散)
又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散。 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
特点
顺浓度差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内pH=7.0)浓度低于碱性 侧(细胞外pH=7.4)
(1) 口服 口服给药最简便、安全和最常用，常用于门诊病人 吸收部位主要在小肠，胃吸收少，以简单扩散方式 吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、 胰岛素等
影响口服吸收的因素
药物的理化性质：溶解度和解离度 胃排空和肠蠕动 血流量 首过效应(第一次代谢)
首过效应
特点
需要载体，载体对药物有特异性和选择性 消耗能量 受载体转运药物的最大能力限制，有饱和现象 同一载体同时转运不同药物有竞争性抑制现象 当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止
主动转运的特点
逆差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
(2) 载体转运
易化扩散
不耗能、顺浓度差的载体转运。
是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流 体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性通道）而扩散。
Y03药物化学第三章—药物代谢反应
9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
药物代谢途径
药物代谢途径药物代谢是指药物在体内经过一系列的化学反应，被转化为新的物质，以便更好地被机体吸收、分布、利用和排泄。
药物代谢途径可以分为两大类：生物转化和非生物转化。
本文将详细论述药物代谢的各种途径及其机制。
一、氧化还原反应氧化还原反应是药物代谢中最常见的一种途径。
在这一过程中，药物可以被氧化酶，如细胞色素P450酶（CYP）家族催化进行氧化反应，也可以被还原酶催化进行还原反应。
氧化还原反应可以使药物的活性增强或减弱，甚至产生毒性代谢产物。
例如，抗癫痫药物苯巴比妥（Phenobarbital）经过细胞色素P450酶的氧化反应后，生成的代谢产物具有更强的镇静效果。
二、水解反应水解反应是药物代谢中常见的一种途径。
在这一过程中，药物与水发生化学反应，形成相应的水解产物。
水解反应多由酶催化进行，例如酶类如酯酶或酰胺酶可催化酯或酰胺的水解。
水解反应通常会使药物的活性下降，降低药物的毒性。
举例来说，乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid）在体内通过脂肪酸酯酶（esterase）的作用被水解为乙酸和水杨酸。
三、甲基化反应甲基化反应是药物代谢中一种常见的途径。
在这一过程中，药物分子上的甲基团被加入或移除。
甲基化反应通常由甲基转移酶催化，例如细胞色素P450酶家族中的甲基转移酶。
甲基化反应可以使药物的活性增强或减弱。
例如，抗痛风药物阿洛普尼韦（Allopurinol）在体内经过转甲基反应后，生成的代谢产物具有更强的利尿作用。
四、酸碱化反应酸碱化反应是药物代谢中一种重要的途径。
药物可以在体内通过与体液中的酸或碱反应而进行酸碱化，从而发生药物代谢。
酸碱化反应可以影响药物的溶解度、吸收和分布。
例如，许多药物在胃酸的作用下发生酸解离，使药物分子变得更容易通过胃壁被吸收进入血液。
五、氨基酸代谢氨基酸代谢是一类特殊的药物代谢途径，涉及到药物与体内氨基酸的结合反应。
这种反应通常由酶催化进行。
氨基酸代谢可以改变药物的溶解度、吸收和分布，同时有助于药物在体内的稳定性。
第五章_药物代谢
三 其他因素
（一） 食物 1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。 蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性。 2、金属元素的影响
钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少。 3、维生素的影响
第五章 药物代谢
本章要求
掌握药物代谢的主要途径、部位 熟悉主要药物代谢酶—混合功能氧化酶的
性质和代谢条件 熟悉影响药物代谢的因素 了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的
方法
第一节 概 述
一、定义 代谢又称生物转化,药物被机体吸收后，在 体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一 系列化学反应，导致药物化学结构上的转变， 这就是药物的代谢。
➢ 反映了机体对外来药物的处理能力。 ➢ 代谢产物通常极性升高。 ➢ 代谢使药物的药理活性发生改变。 ➢ 代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非拉西丁→对乙酰氨基酚 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼
2、硫酸结合
形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。
3、甘氨酸结合
羧酸＋甘氨酸 结合物
4、乙酰化
凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与
5、甲基化
酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性
五、首过效应与肝提取率
首过效应：吸收过程中，药物在消化道 和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物 被代谢，最终进入体循环的原形药物量减 少，使得药物的生物利用度明显降低。
0.188
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。
当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢。
药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。
在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。
药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。
通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。
因此当前进行创新药物研究的过程中，应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。
在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。
因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
第5章药物代谢
第四节 影响药物代谢的因素
1.药物因素
给药途径、给药剂量、药物剂型、
酶抑制作用、酶促进作用 2.生理因素 种属差异、性别、年龄、 个体差异、疾病、饮食
第四节 影响药物代谢的因素 一、给药途径对药物代谢的影响
与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官
和组织的血流量有关。
“首过效应”是导致药物体内代谢差异的
效。
• 如多巴与甲基多巴肼（10:1） • 多巴与盐酸羟苄丝肼（4:1）
四、药物代谢和剂型改革
有明显首过效应的药物可考虑改 变剂型和给药途径来提高药物的生 物利用度。
舌下片
硝酸甘油
软膏剂、贴片
第六节 药物代谢研究方法
1.优缺点： 一、体外代谢研究方法
①简单方便快速，适于大批量药物的筛选。 ②排除体内许多干扰因素，直接观察代谢酶 对底物的选择性代谢，为体内研究提供线 索和依据。 ③适用于一些体内代谢转化率低且缺乏灵敏 检测手段的药物。
药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体
液环境作用下，可发生一系列化学反应，
导致药物化学结构上的转变，这就是药物
的代谢。
反映了机体对外来药物的处理能力。 代谢产物通常极性升高。 代谢使药物的药理活性发生改变。
代谢是药物从体内消除的主要方式之一。
二、代谢的临床意义
代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成
四、药物代谢的诱导与抑制
一些药物重复应用或与其他药物合并
应用后，可促进酶的合成，抑制酶的降解 或两种以上药物与代谢酶竞争结合，导致
药物代谢发生变化。
四、药物代谢的诱导与抑制
㈠促进药物代谢（酶促作用）
给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，
因此促进药物代谢，称酶诱导。
药物化学 第二章-1
戊巴比妥 Pentobarbital
超短时
O N O O N H
O O H N SNa N
己锁巴比妥 Hexobarbital
硫喷妥钠 Thiopental Sodium
（一）代表药物
异戊巴比妥 Amobarbital 1、结构与命名
5
O
H N3 O N1 H
O
化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4， 6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮
3、作用机制
• 与苯二氮卓受体结合而发挥安定、催眠、 肌肉松驰和抗惊厥作用。 • 药物占据苯二氮卓受体时，GABA就更易 打开Cl离子通道，促进Cl离子内流，导致 镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌 松等药理作用。
GABA受体-氯离子通道复合物模型
GABAA受 体α亚基 苯二氮卓为 GABAA受 体激动剂。
O
• 如将C-2的氧原子以硫原子替代:脂 溶性增加，起效快。
（六）构效关系
O
若R（R1） =H则无活性， 应有2-5碳链 取代，或有 一为苯环取 代，R、R1 的总碳数为 4-8最好。
R2
N O N H
R2以甲基取代 起效快
R R1
O
以硫取代起效快
（七）巴比妥类药物的合成通法
O O O O R1Br CH 3CH 2ONa R1 O O O R2Br CH 3CH 2ONa O
O R1 R2 O O O NH 2CONH 2 CH 3CH 2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
先引入大基团还是小基团？
异戊巴比妥的合成
O O O O O O O O O NH2CONH2 EtONa O N H ONa O N H EtONa O O N HCl NH O O Br O CH3CH3Br EtONa
药物化学第三章 药物代谢反应习题
第三章药物代谢反应一、名词解释题1. 药物代谢2. Ⅰ相生物转化3. Ⅱ相生物转化4. CYP-450 enzyme system5. 药物的潜伏化二、多选题：1、下列不属于二相反应的是A 水解反应B 乙酰化反应C 甲基化反应D 硫酸结合反应E 谷胱甘肽结合反应2、具有重要解毒作用的Ⅱ相代谢是A 乙酰化反应B 氨基酸结合C 葡萄糖醛酸结合D 谷胱甘肽结合E 硫酸结合3. 对药物在体内代谢过程的认识，可以对现有药物进行适当的化学修饰，达到以下目的A. 缩短药物的作用时间B. 延长药物的作用时间C. 减少药物的副作用D.提高生物利用度4. 参与药物体内转化的酶类有A. 细胞色素P-450酶系B. 还原酶系C. 酰化酶D.过氧化物酶5. 药物代谢中的第Ⅰ相生物转化包括A. 氧化反应B. 还原反应C. 脱卤素反应D.氨基酸轭合反应6. 体内代谢的氧化反应包括A.失去电子B.脱氢反应C.加氢反应D.加氧反应7. 药物代谢中的第Ⅰ相生物转化包括A.葡萄糖醛酸的轭合反应B.水解反应C.乙酰化轭合反应D.谷胱甘肽轭合反应三、填空题1. 药物代谢是指在的作用下将（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或的代谢物，或由无效结构经代谢转变成结构。
在这一过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
药物代谢通常分为两组：第Ⅰ相（PhaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（PhaseⅡ）生物转化。
第Ⅰ相主要是反应，第Ⅱ相又称为反应。
2. 还原酶系主要是催化药物在体内进行的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成，将含氮化合物还原成，便于进入第Ⅱ相的结合而排出体外。
3. 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、反应等，是在CYP-450酶系、单加氧酶、等的催化下进行的反应。
4. 含芳环药物的氧化代谢，首先被氧化成，在质子的催化下会重排成酚。
一般遵照亲电反应的原理，使反应容易进行，生成的酚羟基在取代基的邻位或对位；则削弱反应进行的程度，生成的酚羟基在取代基的间位，而且通常发生在位阻的部位。
药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化
药物化学———药物的化学结构与体内代谢转化方浩第一部分概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Xenobiotics)。
当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病;另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢.药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物,或由无效结构转变成有效结构。
在这过程中,也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。
药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。
通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例，科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。
因此当前进行创新药物研究的过程中,应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容.在药理学和生物药剂学课程中，对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。
因此我们将在药物化学的讲述中，重点从药物代谢酶角度入手,讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第二章药物代谢本章提示：药物代谢是在体内酶的作用下使药物的化学结构发生变化，大多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，有时也会产生活性代谢物；也有可能转变成毒副作用较高的产物。
而前药设计则是通过代谢转变产生有效药物。
执业药师应熟悉药物在体内代谢的化学变化类型，以及药物的化学结构变化后产生生物活性的变化。
药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用设法将其排出体外，这就是药物的代谢。
药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。
因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点，作用时程，结构的转变以及产生毒副作用的原因。
药物的代谢通常分为二相：第Ⅰ相生物转化(Phase Ⅰ)，也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。
第Ⅱ相生物结合(Phase Ⅱ)，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。
但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即排出体外。
其中第Ⅰ相生物转化反应对药物在体内的活性影响最大。
由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不同化学结构的药物，其代谢的情况也不一样。
第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）一、含芳环药物的代谢含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP 450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。
生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S－转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。
但是环氧化物若和体内生物大分子如DNA或RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，则产生毒性。
含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。
和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。
如苯妥英(Phenytoin)在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。
HH苯妥英 羟基苯妥英而保泰松(Phenylbutazone)在体内经代谢后生成羟布宗(Oxyphenbutazone)，抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例子。
N N C 4H 9OON N C 4H 9OOOH保泰松 羟布宗含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定(Clonidine)和丙磺舒(Probenecid)，则不发生芳环的氧化代谢。
N HN ClNH SO 2N(CH 2CH 2CH 3)2HOOC可乐定 丙磺舒芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S(-)-华法林（Warfarin ）的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R(+)-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原的化合物。
HS(-)-华法林（Warfarin ） 7-羟基华法林二、含烯烃和炔烃药物的代谢由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。
这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。
烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。
例如抗惊厥药物卡马西平(Carbamazepine)，在体内代谢生成10,11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。
该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。
N CONH 2N CONH 2O2卡马西平 卡马西平10,11-环氧化物 10S,11S-二羟基卡马西平例如黄曲霉素B 1，经代谢后生成环氧化合物，进一步与DNA 作用生成共价键化合物,是该化合物致癌的分子机理。
炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。
若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。
这种反应使酶不可逆的去活化。
如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化作用。
三、药物分子中饱和碳原子的代谢烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。
自由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链未端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。
如抗癫痫药丙戊酸钠(Sodium Valproate)，经ω-氧化生成ω-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经ω-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。
HOCH 2CH 2CH 2CHCOONan-C 3H 7n-C 3H 7CH 3CH 2CH 2CHCOONaCH 3CHCH 2n-C 3H 7HOOCCH 2CH 2CHCOONan-C 3H 7HO烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
烷基碳原子当和sp 2碳原子相邻时，如羰基的α-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的α-碳原子，由于受到sp 2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
处于羰基α-位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮(安定)(Diazepam)在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮(羟基安定)(Temazepam)或发生N －脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam ）,两者均为活性代谢产物。
NNC H 3OCl处于芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。
对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。
例如，降血糖药甲苯磺丁脲（Tolbutamide ）的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。
CH 3SO 2NHCONHC 4H 9CH 2OHSO 2NHCONHC 4H 9SO 2NHCONHC 4H 9COOH甲苯磺丁脲四、含卤素药物的代谢在日常生活中有许多药物和化学工业品中是含卤素的烃类如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂，除害剂，阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。
在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。
在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。
CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。
这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个α-氢原子。
偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成酰氯或羰酰氯中间体活性更强，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。
抗生素氯霉素(Chloramphenicol)中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP 450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。
CHCHCH 2OHO 2NOHNHCOCHCl 2CHCHCH 2OHO 2NOHNHCOCOCl CHCHCH 2OHO 2NOHNHCOCO-五、胺类药物的代谢胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。
N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条件是与氮原子相连的烷基碳上应有氢原子(即α-氢原子)，该α-氢原子被氧化成羟基，生成的α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
胺类药物的脱N-烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。
叔胺和仲胺氧化代谢后产生二种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。
如β-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol)的代谢，经由二条不同途径，所得产物无生物活性。
OOH NHCH3CH3OOHNHOHCH3CH3OOHCHOOOHNHCH3CH3OHOOHNH2普萘洛尔一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N－氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。
伯胺和仲胺结构中如果无α-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。
酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。
胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它α-氢的基团。
取代基的体积越小，越容易脱去。
对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这是与他们之间的脂溶性有关。
如利多卡因(Lidocaine)的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙基容易。
利多卡因在进入血脑屏障后产生的脱甲基化代谢产物会引起中枢神经系统的副作用。
ClNHO N C2H 5C 2H5ClClNHO NH2ClNHO NHC2H5利多卡因六、含氧药物的代谢含氧药物主要有醚类药物、醇类药物、酮类药物和羧酸类药物。
1．醚类药物的代谢醚类药物在肝脏微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。
药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。
例如镇咳药可待因(Codeine)在体内约有10％的药物经O-脱甲基后生成吗啡，长期和大量服用可待因也会产生成瘾性的不良后果。
非甾体抗炎药吲哚美辛(Indomethacin)在体内约有50％经O-脱甲基代谢，生成无活性的化合物。
O-脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关，链越长，分支越多，O－脱烷基化速度越慢。
较长的碳链还会发生ω-和ω-1氧化。
有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常只有一个醚基发生氧化O-脱烷基化反应。
代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。