甾体激素生产工艺

26
O O
O
O O ((CH3)2CHO)3Al OH
+
HO HO
+
①烷氧基的交换
(i-C3H7O)3Al
+
HO
+
H
(i-C2H7O)2AlO
i-C3H7OH
H
27
②氧化－阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享 电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴 氢的受体，接受甾体C－3上阴氢离子进攻；整个反应 在空间上形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移， C－3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键 电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C－3就形成酮基。
5
60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂 素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减 少，以及C－17边链微生物氧化降解成功， 国外以豆甾醇、 β－谷甾醇作原料的比例 已上升。
6
OO
OO
H HO 8-2 薯薯 薯薯 HO H 8-3
剑 剑 薯薯
O
OO
HO
HO H 8-4
番 剑 薯薯
8-5
豆豆 豆
HO 8-6
37
4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相反 应，必须加强搅拌。 5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即 迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一 般将Raney镍浸入在水中备用。
38
四、∆4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备 1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙 酰氧基制得∆4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋 酸酯。
+
+
29
2.工艺过程
将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐 内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧 化钠液，温度不超过30℃,加毕，降温到 28~30℃, 逐渐加入过氧化氢，控制温度 30±2℃，加毕，保温反应3h，抽样测定 双氧水含量在0.5%以下。环氧物熔点在 184℃以上，即为反应终点。静置，析出， 得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液 到pH7~8, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲 苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，
34
O OH Br H2, Raney Ni
O OH
O
O
35
2.工艺过程
将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体 酮，温度不超过24~26℃,加毕，反应1.5h，将反应 物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无 溴离子，得到16β－溴－17α－羟基黄体酮。使其溶 于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐， 尽量排出罐内空气。然后在1.96×104Pa的压力下通 入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续 反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃ 保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却， 加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性， 干燥得17α－羟基黄体酮，熔点184℃，收率95%。
3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却 到5 ～7℃；投入氧化剂后，罐内温度可 上升到90-100 ℃,如继续升温会出现溢料。 注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙 酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化－ 萃取法回收套用。
23
二、16α－17α－环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，∆16和C－20的羰 基构成一个α，β－不饱和酮的共扼体系，因此， 这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即 用碱性双氧水以选择性的环氧化∆16。而分子中 孤立双键 它不受碱性双氧水的作用。
31
三、17α－羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）上溴开环反应 环氧化合物在酸性条件下极不稳定，很易 开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在 酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴 负离子从环氧环的背面（β面）进攻；由于 C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离 子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成 16β－溴－17 α羟基的反式加成物。
第8章 甾体激素生产工艺
1
第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11β,17α，21-三羟基孕甾－4-烯－ 3,20二酮
CH2O CO HO OH
H
O
H
2
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病 毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广 泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自 身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系 统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变 态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性 皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰 金氏病，也用于某些严重感染所致的高 热综合治疗。
10
工 艺 路 线
HO
OO
CH3 CO
CH3 CO O
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
AcO
HO
O
O
黑根霉菌
CH3 CO OH CH3 CO OH Br CH3 CO O CH3 CO O
CH3 CO OH
O
O
O
HO
O
O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O
O
CH2OAc NNHCNH2 OH
HO
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH
CH2I CO OH
O
H2NCNHN O
O O
H2NCNHN
HO
CH2OH CO OH
CH2OAc CO OH
O
O 霉菌
11
CH3 CO
CH3 CO O
OO
HO
AcO
HO
CH3 CO O 溴代
脱溴
碘化
置换
醋酸化 合物S 合物
O
梨头霉菌氧化 黑根霉菌氧化
12
O
H Al O (OC3H7-i)2
+
H OAl(OC3H7-i)2
O
28
③双键位移重排。C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢 烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时， 氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4 和C－5之间。
O
H O
O
④异丙醇铝的再生
OAl(OC3H7-i)2
OH HO-C3H7-i (i-C3H7O)3Al
36
3.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的 含量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除 采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极 为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻 碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化 氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的 pH值的相对稳定。
18
H
O A+
O
BH O
O
HO
OAc
O
HO
O
AcO
19
（2）铬酐氧化 氧化开环指∆20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是 铬酸。
OAc
O
O CO
OAc
O
AcO
（3）水解－1,4-消除 在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为 酮时，则发生消除。
20
O
O OC R H2O, HOAc
OH O OC R
O CH2OAc NNHCNH2 OH
O
H2NCNHN
O
H2NCNHN O
HO
CH2OH CO OH
O
15
• （二）经化合物S的合成路线
CH3 CO
CH3 CO O
OO
HO
AcO
HO
CH3 CO O
CH3 CO
OH Br
O
O
16
CH3 CO
OH
NH2
CH2I CO OH
O
O
CH2OAc CO OH
CH3 O OH I2, CaO CaCl2, CH3OH O O
39
CH2I O OH
（1）碘代反应 碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子 受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易 脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被 极化成I＋－I－，其中I＋向C21位发生亲电反应，生成17α－羟基 －21-碘黄体酮。
• 一、合成路线 • （一）经醋酸可的松的合成路线
CH3 CO
CH3 CO O
OO
HO
AcO
HO
CH3 CO O
HO
CH3 CO O
O
O
13
O
CH3 CO OH
O
CH3 CO OH Br
O
CH3 CO O
O
O
O
O
CH2I CO OH
O
CH2OAc CO OH
O O
14
c
O
O CH2OAc NNHCNH2 OH HO
8
9
这些基团的转化和引入，有的交易进行。 如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基， 同时还伴有∆5双键的转位。C－21上有活泼氢， 可通过卤代之后再转化为羟基；利用∆16双键存 在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并 且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好 为α－构型。最关键一步是C－11 β－羟基的引 入。 由于C－11位周围没有活性功能基团的影响， 采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地 解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者 专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β 羟基。
AcO AcO
O AcO-
AcO
21
2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然 后抽真空以排出空气。当加热至125℃时开启 压缩空气，使罐内压力为4.5~5.5×105Pa，温度 为191~202 ℃,关掉压力阀，反应50min，反应 毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5～7 ℃，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急 剧上升，在60~70 ℃保温反应20min，加热到 90~100 ℃, 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收 醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已 烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干， 加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙 醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双 烯醇酮醋酸酯。
HO
β －谷豆 豆
8-7
胆豆 豆
7
薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A 环带有羟基，B环带有双键，易于转化为∆4-3酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要 以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂 素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利 用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构， 可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂 素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间 体－双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可 的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键 移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。
24
O
O O
AcO
HO
HOOH
OH-
HOO- + H2O
O
δ
＋ -O-OH
O O OH
O O
+
OH－
25
• （2）Oppenauer 氧化 • 该反应是将C－3羟基氧化为酮基。 在环氧化物分子结构中，C－3羟基为仲 醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化 为酮，而不影响分子结构中其它易被氧 化的部分 。它的氧化剂为环已酮，催化 剂为异丙醇铝。
32
O O HBr O OH Br
O O
33
（2）氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被 催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢 原子态氢 ），它很活泼 （H），它很活泼 ），它很活泼，使C16位上的C－Br键 断裂，并生成C－H和HBr达到除溴的目的。 在分子中还存在有其它可被氢化的基团， 根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性 镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位C20 位上的酮基及∆4双键不被氢化。另外，加 入醋酸铵以除去溴化氢。
HO
CH2来自百度文库H CO OH
O
O
17
第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、∆5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸 酯的制备 合成路线 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺 环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩 酮的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时， 能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键， 其过程如下：
30
• 甲苯层用常压蒸馏除水，直到馏出液澄 清为止，加入环已酮，再蒸馏除水到流 出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝， 再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加 入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲 苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到 洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制， 甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥， 得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。
3
副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患 者慎用；对重症高血压、精神病、消化 道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确 切，在临床上一直不减其重要作用。
4
第二节 合成路线及其选择
全合成需要30多步化学反应，工艺工程复 杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方 法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍 生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻 中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素， 从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从 羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾 体药物半合成原料。