罗匹尼罗中间体2—甲基—3—硝基苯乙腈的合成

Ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ。 ｛ ｂ ｕ ｔ ， １ ９ ８ ９ ， １ ４ （ ８ ） ： ７ ８ １ －７ ９ ７
２ Ｔａ ｙ ｌ ｏ ｒＡＣ． Ｂ ｅ ｅ ｒ ａ ｈ ｅ ｅＡ， Ｃ ｉ ｔ ｅ ｒ ｏ ｎ ｅ ＤＲ． ｅ ｔ ａ １ ． Ｌ ｉ ｎ ｅ ａ ｒ ｐ ｌ ｍｒ
ｍ ａ ￣ｋ ｉ ｎ ｅ ＇ ｄ ｃ ｏ ｆ ｒ ｏ Ｎ ｎ ｉ ｒ ｏ ｈ ｉ ｎ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｐ ａ ｒ ｋ Ｊ ｒ ｔ ｓ ｏ ｎ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ． Ｂ ｒ Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｐ ｈ ｍ ， １ ９ ９ ８ ． ４ ５（ ２ ） ： ２ ０ ４
７ ８ ． ４ ％．
向上述 油 状物 ３ ． ５ ９ ｇ（ ０ ． ０ ２ ｍ ｏ １ ） 中加入
３ ５ ｍＬ 无水 乙醚 ． 分 ４次 滴 加 三氯 化磷 共 ６ ｍＬ ， 回流 ， 用Ｔ Ｌ Ｃ检 测终 点 ． 反 应结束后 ． 将冷的反应
液倒入 ５ ０ ｍＬ冰 水 中， 分 出水层 ， 用水 洗醚 层， 醚
４ Ｇ ａ Ｕ ａ ｇ ｈ ｅ ｒ ＧＪ Ｐ ａ ｔ ｄ ＂ ｅ ｉ ａ Ｇ ， Ｌ ａ ｖ ａ ｎ ｃ ｈ ｙ Ｊ ｅ ｔ ａ ｌ ４ － 【 ２ 一 ｆ Ｄ ｉ ｎ － ｐ ｒ ｏ ｐ ｙ ｌ ａ ｍｉ ｎ ｏ ） ｅ ｔ ｈ ｙ １ １ － ２（ ３ Ｈ） 一 ｉ ｎ ｄ ｏ ｌ ｎｅ ｏ ． Ｊ／ ｖ ｌ ｅ ｄ Ｃ ｈ ｅ ｍ．
Ｎ０ ２
罾 ｌ
胺Ｄ ２ ． 受体激动剂， 可直接激发纹状体多 巴胺 受
体， 对年轻患者 的早期疗效与左旋 多 巴胺（ ｎ Ａ） 相 似， 耐受性 好， 剂量小． 本 品也适 用于 左旋 多 巴胺
童
Ｈｓ Ｐ Ｃ Ｉ
ａ
５ ０ ＺＣ ２ Ｈ ０Ｈ
３
） ２ ㈣ Ｈ ｚ Ｓ ０ ４
１ ２ ０ ｍＬ ５ ０ ％乙醇 和 ５ ｍＬ浓 硫 酸 一 同加 热 回流
２ 结果 与讨 论
第 一步硝 化反 应 中， 去 除 了文 献 中的 水蒸 气 蒸馏操 作， 改 分馏 为减 压蒸馏 ， 产 品的收率 和质量 与文献 一致 ． 第三 步 水解 反应 ， 所得 产 品 ２ ． 甲基一 ３ 埔 基苯 甲醛 （ ５ ） 的 熔 点偏 低， 不 易得 到结 晶 固 体． 给纯 化分 离带来困难 作者采用 Ｔ Ｌ Ｃ检测， 控 制 粗品质量 ， 将 粗品直接用 于下一步 还原 ， 所得产 品收率和质量 与文 献相 符， 使反应操 作大 为简化 ， 反 应和后处理 时间大为缩 短 ． 在第五步反 应 中， 作 者将文 献 中采用 的三溴 化 磷改 成稳 定 、 易得和 价 廉 的三氯 化磷 ， 同样 制得 ２ ． 甲基． ３ 硝基 氯 苄 ， 该
３ Ａｓ ｋ ａ ｍ Ｖ．Ｄｅ ｅ ｋ ｓ Ｒ Ｈ Ｏｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ａ ｘ ｄ ｃ ｈｌ ｓ ｅ ｎ ｃ ｃ ￣ ｌ ｄ ｅ ｔ ｘ ￣ ａ 一
层用 Ｎ ａ ｚ Ｓ Ｏ ４ 干燥． 减压浓缩得氯代物 １ ． ７ ｇ， 收
率４ ６ ． ４ ％（ 粗 品） ．
体， 作者结 合 国内原 料供应 状况， 参 考有 关 文
献 ３ － ， 以邻二 甲苯为 原 料， 经硝 化 、 氧化 、 水解、 还原 、 氯 化和氰代等 ６步反应制 备 ２ 一 甲基一 ３ 一 硝基． 苯 乙睛 （ ８ ） ， 各 步 中 间体 的理 化 常 数 均 与 文 献相 符， 其中 （ ８ ） 的元 素分 析和 红 外 及 Ｈ 核磁 所 测结 果 均与文 献相符 ． 有关反应 路线如图 １
１ ０ ９ ５ ｍ Ｌ ９ ８ ％浓硫酸） 在１ ０ ～５ ℃间滴入邻二 甲
苯中， 继续搅 拌 ３ ０ ｍｉ ｎ ， 静 置分层 ， 分 去下层废 酸，
收稿 日期 ： １ ９ ９ ９ — ０ ５ — ２ ３
Hale Waihona Puke Baidu
维普资讯 http://www.cqvip.com
沈
阳
药
辞
大
学
学
Ｍａ ｒ ２ ０００ Ｄ １ ０３
罗匹尼罗中间体 ２ ． 甲基． ３ ． 硝基苯乙腈的合成
…
沈阳药科大学制药系 ， 沈阳 摘 要 １ １ ０ ０ ０ １ ５ ¨ ’
以邻二甲苯 为原料． 经硝 化、 氧 化、 水解、 还原 、 氯 化和氰 代等 ６步反 应制 得 ２ 一 甲基一 ３ ．
１ 实验部分
１ ． １ ３ － 硝基邻二甲苯（ ３ 】 的制备
在５ ０ ０ ｍ Ｌ三颈 瓶 中加 入 １ ２ ２ ． ０ ｍＬ （ １ ｍ ｏ Ｄ 的邻二 甲苯， 冷 却至 一５ ℃， 在 搅拌 条 件下将配 好
的 １ ８ ０． ５ ｍＬ 混 酸 （ ７ １ ． ０ ｍ Ｌ ６ ５ ％ 硝 酸 和
硝基． 苯 乙睛 （ ８ ） ， 对其中还原 、 氯化和氰代等反应操作进行 了改进， 使用三氯化磷代替三溴化磷． 结
分类号
恫辟 ＆ 似
Ｈ Ｈ
罗匹尼 罗 （
波动， 可 减少左 旋多 巴 胺总剂 量 ２ ０ ％［ － ２ 】 ． 国 内尚无 此品种 的研制 报道 ． ２ 一 甲基． ３ 一 硝基苯 乙睛 （ ８ ） 是该 药 的重 要 中 间
维普资讯 http://www.cqvip.com
一
第１ ７卷 第 ２期
２ ０ ０ ０年 ３ 月
沈
阳
药
科
大
学
学
报
Ｖｏ １ ． １ ７
Ｎｏ． ２
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ Ｍ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ． ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｃ ｙ ａ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｔｈ ｅ ｈ ａ ｌ ｏ ｇ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｗａ ｓ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｂ ｙ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｐ ｈ ｃ ６ ｐ ｈ ｏ ｕ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｉ ｄ ｅ ｔ ｏ ｒ ｅ ｐ ｌ ａ ｃ ｅ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｕ ｓ ｔ ｒ ｌ ｂ ｒ ｏ ｍｉ ｄ ｅ ａ ｎ ｄ ｇ ｏ ｏ ｄ ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ｗｅ ｅ ｒ ｏ ｂ ｔ ａ ｉ ｎ ｅ ｄ． Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ Ｐ ａ ｒ ｋ ｉ ｎ ｓ ｏ ｎ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ； ｄ ｒ ｕ ｇ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｉ ｅ ｓ ； ｄ ｏ ｐ ａ ｍｉ ｎ ｅ ；Ｄ ２ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｏ ｎ ｉ ｓ ｔ ； ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ
法未 见文 献报道 ． 参考 文献
１ Ｄｅ Ｍａ ｒ ｉ ｎ ｉ ｚ ＲＭ ． Ｈｉ ｅ ｂ ｌ ｅ Ｊ Ｐ． Ｄ ｏ ｐ ａ ｍｉ ｎ ｅ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｏ ｎ ￣ 。 ｔ ｓ
３ ｈ ．参 照文献 （ Ｊ 分 出 水层 处 理 得 １ ０ ． ０ ｇ， 收 率
１ ５ ０ ｍＬ水 中， 放 置 过夜 ． 得 浅黄 色 结 晶， 过滤 ． 重 结 晶． 得 无 色 粉 末状 固体， 过 滤． 真 空 干 燥 得 ０ ． ７ ５ ｇ ，收率 ４ ７ ． ３ ％， ｍｐ ８ ０ ～８ １℃ ， 结 构 经 元素
分析、 红外和核 磁确证 ．
１ ． ３ ２ － 甲基． ３ ． 硝基苯 甲醛 （ ５ Ｊ 的制备 在２ ５ ０ ｍＬ的 圆底 烧 瓶 中依 次 加 入 ２ １ ． ０ ５ ｇ （ Ｏ ． ０ ７ ９ ｏ ｔ ｏ １ ）２ － 甲基． ３ ． 硝基苄 叉二醋酸酯 （ ４ ） 、
Ｗａ ｎ ｇ Ｓ ｏ ｎ ｇ ｑ ｉ ｎ ｇ ， Ｄｅ ｎ ｇ Ｘ ｉ ａ ｎ ｇ ｙ ａ ｎ ｇ ， Ｗａ ｎ ｇ Ｓ ｈ ａ ｏ ｊ ｉ ｅ ， Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｗｅ ｉ ｇ ｅ
Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ｓ ， Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ １ １ ０ ０ １ ５
报
第１ ７卷
与３ Ｏ ｍＬ乙酸 酐配成的溶 液在 ５ ～ｌ ０ ℃条 件下滴 入反应液 中， 并且 在该 条件 下继 续搅 拌 ３ ｈ ， 后处 理方法 与文 献 ｆ ３ 相 同． 得 到黄 色 透 明雪 花状 固体
５ ． ４ ｇ ， 收率 ５ ０ ． ５ ％， ｍｐ ８ ４ ～８ ６ ℃．
ｄ ＂ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ３ － ｎ ｉ ｔ ｒ ｏ － ｏ ｘ ｒ ｌ ￣
１ ９ ３ ５ ～１ ９ ３ ６
Ｊ （ ； ｈ ｅ ｍ Ｓ ｏ ｃ ， １ ９ ６ ９ ， （ Ｃ ） ：
在 上述（ Ｏ ． ０ ０ ９ ９ ｍｏ １ ） 氯代物 中加 入 １ ０ ｇ氰 化钠和 ９ ７ｍＬ ７ ５ ％ 乙醇， 回流 ２ ． ５ ｈ ， 反应 液倒入
／ ＾ 、ｃ Ｈ０一 Ｃ Ｈ ｊＯ Ｈ
Ｈ ２ ＯＨ ｃ Ｈ
Ｈ
ｕ 。
（ ７ ）
一 ： 。 Ｎ
（ ８ ）
ＣＨ ３ ／＂
…
。 ｙ 。
（ ６ ）
Ｆ 噜・ １ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｅ ｔ ｅ ｆ ｏ ｒ ｒ ｏ ｐ ｉ ｎ ｉ ｒ ｏ ｌ ｅ
依次用水 、 ５ ％Ｎ ａ Ｏ Ｈ 水溶液 、 水洗涤， 干燥 ， 分馏得
馏份 ７ ５ ． ６ ｇ ， ｂ ｐ １ ２ ８～１ ３ ０ ＂ （ ３（ ２ ６ ． ６ ６ ｍ ｂ ａ ｒ ） ， 收 率
５ ｏ ％．
１ ． ２ ２ － 甲基０ ． 硝基苄叉＝醋酸醅 ｌ ４ ） 的制备
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ２ － Ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ 一 ３ 一 ｎ ｉ ｔ ｒ ｏ ｂ ｅ ｒ ｔ ｚ ｙ ｌ ｃ ｙ ａ ｎ ｉ ｄ ｅ ｗａ ｓ ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｆ ｒ ｏ ｍ ｏ － ｘ ｙ ｌ ｅ ｎ ｅ ｂ ｙ ｎ ｉ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ，
在装 有 机 械 搅 拌 的 三 颈 瓶 中 加 入 ５ ． ３ ｍＬ （ ０ ． ０ ４ ｏ ｔ ｏ １ ） ３ ． 硝 基． 邻二 甲苯和 ４ ７ Ｔ ｎ ｌ ， 乙酐、 ５ ７ ｍＬ 冰醋 酸， 搅拌 至全溶 ， 在冰盐 裕 中冷却 至 ０ ℃左 右 滴加浓硫酸 ， 再将由 １ Ｏ ０ ｇ（ ０ １ ｏｏ ｔ １ ） 三 氧 化铝
胺基） 乙基 ］ 一 ｌ ， ３ 一 二氢 吲哚一 ２ ． 酮， 作 为英 国 Ｓ ｍ ｉ ｔ ｈ Ｋ Ｌ ｉ ｎ ｅ － Ｂ ｅ ｅ ｃ ｈ ａ ｍ 翩药公 司开 发的早期 帕金森症 治
疗药物， 其商品名为 Ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｐ ， 于１ ９ ９ ６年 ９ 月在英
国首 次上市 ． 目前 已相继被法 国和瑞士批准 上市 ． 罗匹尼罗是一 种强 效 、 选 择性 的非 麦 角碱 类多 巴
７ ６ ． ９ ％．
１ ． ４ ２ － 甲基． ３ ． 硝基苄基腈【 ８ Ｊ 的制备
取４ ． １ ５ ｇ （ ０ ． ０ ２ ５ １ ｍｏ １ ） 的２ ． 甲基． ３ ． 硝 基 苯 甲醛 （ ５ ） 溶于 ６ ０ ｍＬ的甲醇 中冰水浴 冷却至 ５ ＂ Ｃ， 将０ ． ７ ｇ硼 氢 化钠 分 批 加 入 冷 的 溶 液 中 后反 应 １ ｈ ， 室温 放置过夜 ， 将 反应液 稀释于 １ ２ ０ ｍＬ冰水 中， 分 出油层 ， 用 １ ５ ｍＬ干燥 苯 ， 分 ３次 带水 ， 减 压蒸 出溶 剂 得 油 状 物 ３ ． ５ ９ ｇ［ （ ６ ） 的粗 品］ ． 收 率
１ ９ ８ ５ ．２ ８ ： １ ５ ３ ３ ～１ ５ ３ ６
Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ２ 一 Ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ 一 ３ 一 ｎ ｉ ｔ ｒ ｏ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ Ｃｙ ａ ｎ ｉ ｄ ｅ ． ａ ｎ Ｉ ｍ— ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｒｏ ｐｉ ｎ ｉ ｒ ｏ ｌ Ｓ ｙ ｎｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ