中试试验方法

浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人：时间：目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长：王具明2 副组长：、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员：操作工人10名NO 2COOCH 3CH 3OOC CH 3CH 3NCH ONO 2+ 2CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3二、 试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究，获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准，为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。

2 本次试验通过对小试产品的放大研究，为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范，为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。

三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑，硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。

该药的特点是：起效快，峰／谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。

硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。

尤其近几年来，市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势，原料药硝苯地平供需量也在上升。

苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物，其国内市场生产厂家不多，通过调研发现，南非等第三世界国家需求较大，有一定市场价值。

四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平 151.1 116.1 17.03 346.34 1.1.2 .工艺流程图备注：根据批混量，邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。

1.2.1.2 工艺过程确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。

打开环合罐的投料口，将计量无误的60kg邻硝基苯甲醛投入罐内，随后，将甲醇计量罐内已备的80L甲醇先放入罐内，再将乙酰乙酸甲酯计量罐中已备好的120L乙酰乙酸甲酯先放入罐内一半即60L，再将用量筒计量的880mL冰醋酸和1260mL吡啶投入罐内，封闭投料口，启动搅拌，打开夹套蒸汽阀加热，加热至40±3℃止，保温搅拌0.5小时。

保温毕，将乙酰乙酸甲酯计量罐内剩余的60L乙酰乙酸甲酯放入反应液中，再继续加热升温至75±5℃，将氨水计量罐内备好的44L氨水分七次加入反应液中：首次加入14L，以后各次加入5L，前六次加入氨水后各保温回流1小时10分钟，最后一次加入氨水后保温回流2.5小时。

保温回流毕，将甲醇计量罐中的90L精馏甲醇放入罐内，关闭夹套蒸汽阀，打开夹套冷却水进出水阀，进行冷却降温，待料液温度降至15～20℃时，将反应液放入离心机内进行离心甩滤（收集母液，待回收处理），母液甩净后，用40L甲醇分两次冲洗滤饼，至甩干、出料、称重，得112±20kg（湿重）硝苯地平粗品。

申请取样检验，检验合格后转入精制工序。

1.2.2 精制1.2.2.1 投料配比及投料量1.2.2.2 精制工艺过程确认粗品精制罐完好，罐内清洁、无上批残留物，关闭下口阀门，打开粗品精制罐回流冷凝器阀和冷却水进出水阀，确认冷却水畅通。

向无水乙醇计量罐抽入560±100L无水乙醇，确认无误放入粗品精制罐内，启动搅拌，打开投料口，将56±10kg（湿重）硝苯地平粗品、2kg活性炭、包装零头、精母液浓缩品（精母浓缩品≤10 kg）投入罐内，封闭投料口。

开夹套蒸汽阀缓慢加热至75±5℃，保温回流0.5小时。

精制保温回流毕，趁热进行压滤，精制液经压滤包除炭后压至结晶罐内。

精制液压毕，用30L热无水乙醇洗罐并经压滤包连同洗炭，洗液一并压入结晶罐内，启动结晶罐搅拌。

压滤完毕，打开结晶罐夹套冷却水进出水阀，降温结晶，待温度降至15℃时，结晶料液放入精品离心机内，进行离心，母液甩净后，用40L 无水乙醇冲洗滤饼，洗液与母液一并抽入精品母液浓缩罐内待浓缩。

滤饼至甩干、出料，称重，得50±10kg （折干）硝苯地平湿精品。

申请取样检验，待检验合格后，转入干燥工序。

1.2.3 干燥、粉碎、混合、包装将2批检验合格、计量无误的硝苯地平湿精品，投入热风循环烘箱内，打开夹套蒸汽阀加热，使箱内温度升达90±2℃时，烘干1小时。

将干燥后物料进行粉碎，粉碎后物料装入双层塑料袋，同时申请化验室取样检验，取样毕检斤计量，每袋净装20kg ，封口包装。

2 苯酰甲硝唑工艺技术方案 2.1 化学反应过程及生产流程图 2.1.1甲硝唑2.1.2O 22.2 工艺过程2.2.1 苯甲酰化工序备注：根据批混量，甲硝唑投量可以在75±10㎏范围内适当调整，其它原料按以上配比进行相应改变。

②工艺过程由接收罐内将计量无误的340L二氯甲烷压入酰化罐内，启动搅拌，开回流冷凝器进出冷盐水阀。

打开投料口，将计量无误的75kg甲硝唑投入，封闭投料口。

将高位计量罐内计量无误的44L 吡啶放入罐内。

开夹套蒸汽加热，使罐内料液温度缓慢升至40±5℃。

由高位计量罐滴加计量无误的苯甲酰氯58L，滴加时间控制在50±10分钟内，控制料液温度在35±5℃。

滴毕，在40±3℃保温搅拌1.5小时。

打开放料下口阀，放料压滤，料液经压滤包除盐后被压入蒸馏罐内，料液压毕，泄净罐内压力。

将接收罐内计量无误的340L二氯甲烷压入酰化罐内洗罐，洗液经洗罐后放入压滤包内，关闭下口阀，浸泡15分钟后，给压滤包加压，将洗液再压回酰化罐内，供下批投料使用。

2.2.2蒸馏结晶工序启动蒸馏罐搅拌，开冷凝器进出冷盐水阀，确认接收罐的放空阀处在开启状态，开夹套蒸汽缓慢加热，当温度升至约36℃时有二氯甲烷蒸出（注意蒸馏速度要适量不可过快，以二氯甲烷流出管手摸不热为好，避免二氯甲烷蒸出过快，损耗大）。

待蒸出的二氯甲烷流量明显减少时（温度约升至65℃）逐渐开启接收罐的真空，改成减压蒸馏，以尽可能地蒸净料液中残留的二氯甲烷。

待二氯甲烷蒸净后（蒸出量在90±5%），关闭夹套加热，开冷却水降温，待料液温度降至50℃时关闭冷却水。

打开回流冷凝器下口阀、关闭蒸馏冷凝器入口阀（要先开后关），将计量罐内的上批精母液全部压入罐内，打开投料口，将上批粗母回收物全部投入罐内，封闭投料口。

开夹套蒸汽加热至料液温度达75℃，在75±2℃保温搅拌10分钟。

保温毕，关闭夹套加热蒸汽、打开冷却水进出口阀，降温结晶，待温度降至15℃，关闭冷却水进出口阀，保温1小时。

启动离心机，放料甩滤，母液收集待回收乙醇，滤饼用适量饮用水冲洗，洗水弃掉，滤饼至甩干，出料、称重，为苯酰甲硝唑湿粗品。

出料完毕，蒸馏罐及离心机用饮用水冲洗至目测无残留物止。

2.2.3 粗品精制工序②工艺过程将湿粗品和备好的2㎏活性炭投入精制罐内，封闭投料口，将高位计量罐内计量无误的210L （85%）乙醇放入罐内，启动搅拌，开夹套蒸汽缓慢加热，升温至75±5℃出现回流，保温搅拌20±5分钟。

确认除炭压滤包已上好，打开下口出料阀，放料、压滤除炭，料液经压滤包压入结晶罐内。

确认料液已压净，启动结晶罐搅拌，打开夹套冷盐水进出口阀，冷却降温，待温度降至15℃时，关闭冷盐水进出口阀，保温搅拌1小时。

保温毕，启动精品离心机，放料甩滤，母液经地缸抽入计量罐内，可供下批粗品结晶时套用。

滤饼甩至20分钟后将排液软管接头由地缸切换到排水管接口，用高位计量罐备好的30L纯化水冲洗结晶罐，洗水一并冲洗滤饼，滤饼甩滤30分钟。

打开离心机机盖、出料、称重，为苯酰甲硝唑湿精品，装入专用周转车内，通知检验员取样检验。

结晶罐及离心机用纯化水冲洗至目测无残留物止。

2.2.4 干燥、粉碎、混合、包装工序将检验合格的苯酰甲硝唑湿精品抽入真空干燥混合机内，封闭抽料口。

启动真空干燥混合机，缓慢升温至60±2℃（温度自控，注意监视），在真空状态下干燥7-8小时。

干燥毕，接好放料口，将干燥后物料续入粉碎机进行粉碎，粉碎后物料放入周转桶内。

将2批干品物料抽入混合机内，混合30±5分钟，停机放料，装入双层塑料袋称量，每袋净装25kg，申请成品取样检验，取样后封口。

封口后物料经缓冲间传入包装室内装进备好并已粘贴好有产品批号标签的包装桶内， 8桶200kg为一个产品批号，包装剩余零头存放在专用桶内，送交粗品精制岗与下批粗品混合重新精制。

包装完毕将料桶置于待验区域存放，待检验合格后将生产批记录送交车间生产负责人及质保部审核、签字，同意放行后持交库单和检验报告单，将成品交库。

五、试验项目安全风险评估和事故应急预案1 硝苯地平安全评估和事故应急预案1.1 本车间为防爆车间，严禁一切明火作业，若需动火作业，必须停产清场，将罐内及管道所有物料放净，并用大量清水冲洗处理，冲洗后再将罐内充满水，处理完毕请安保处主管安全防火负责人检查确认，并开具《动火证》方可动火作业。

1.2 乙醇为易燃挥发性液体，其蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物，遇高温、明火有燃烧爆炸危险，在使用时不得洒漏，如有洒漏需用大量清水冲洗。

1.3.甲醇为易燃挥发性液体，有麻醉作用。

有毒、对眼睛有影响，严重时可导致失明，其蒸汽与空气混合可形成爆炸混合物，遇高温、明火、氧化剂有燃烧爆炸危险，在使用时不得洒漏，如有洒漏需用大量清水冲洗。

1.4 生产操作中不得使用铁制工具开启甲醇、吡啶、和无水乙醇桶盖。

投料口及压滤包坚固螺栓时必须使用铜制搬手，以免产生火花。

1.5 吡啶有特殊臭味，属易燃危险品，使用时注意通风。

1.6 冰乙酸有腐蚀性，如有洒漏需用大量清水冲洗。

1.7 压滤包在压滤时，如有渗漏，不可以带压紧固，确须紧固必须泄压后再行处理。

1.8 压滤包保温温度严格控制在65-70℃，如果温度偏低，滤液易析出结晶堵塞管道，若温度过高，易使滤液变色影响产品质量。

1.9 使用氨水时要带防护眼镜和胶手套，以防溅落眼睛及皮肤上，若溅到眼或皮肤上，要立即用大量清水冲洗，后视情况再去就医。

1.10 硝苯地平有较强的降压作用，操作时要戴好手套、口罩，以免吸入体内，尤其干燥、筛粉操作。

1.11 启动离心机前，须用手顺时针方向盘转转鼓，检查转鼓运转是否正常。