分子遗传学第二章 人类染色体与染色体病

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染色体的多态性的一般特征
按孟德尔方式遗传
在染色体上，某些特定区域容易表现出多态性， 这些区域往往是含有高度重复DNA序列的结构 异染色质所在的部位，如着丝粒附近、随体区、 副缢痕和Y染色体长臂远段等处。 通常那些不具有明显表型效应或病理学意义的 染色体变异才称为染色体的多态性，否则称为 染色体变异。
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染色体的结构与功能
常染色质 位置：常位于核央。 着色：碱性染料着 色浅。 功能：疏松伸展， 螺旋化程度 底，能活跃 地进行转录 复制。
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异染色质
位置：常位于核边缘。
着色：碱性染料着色深。 功能：高度折叠浓缩， 螺旋化程度高， 不能活跃地进行 转录复制。
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间期细胞核 染色质 常染色质
状态 松散
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卵原细胞 （46, XX）
图示两条X染色体
减Ⅰ同源染色体不分离
精子
卵子
个体 47, XXX 47, XXX 45, X 45, X
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② 减数分裂染色体丢失
卵原细胞 （46, XX） 减Ⅰ同源染色体丢失 图示两条X染色体
精子
卵子
个体 46, XX 46, XX 45, X 45, X
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嵌合体产生的机理：① 受精卵卵裂染色体不分离
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描述一特定带时，需要写明四项内容 ：
①染色体序号
②臂的符号
③区号
④该带的序号 这些内容按顺序书写，不用间隔，不加标点。如 2p23表示第2号染色体，短臂，2区，3带。
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人类染色体的多态性
在对正常人群进行染色体检查时，常可见染色体 的恒定微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度的 差异，这类变异是按孟德尔方式遗传，通常没有明显 的表型效应，称为染色体的多态性（chromosomal polymorphism）。
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丹佛体制（Denver system）
根据染色体的形态、大小和着 丝粒的位置将染色体分为七组： A组：1～3，最大 B组：4、5 次大 C组：6～12+X 中 D组：13～15 中 E组：16～18 ，小 F组：19、20，次小 G组：21、22 +Y，最小
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人类染色体编组和各组染色体的基本特征（Denver 体制）
中央着 丝粒(M) 染色体
亚中着 丝粒 (SM) 染色体
近端着 丝粒 (ST) 染色体
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人类染色体的分子结构
DNA（脱氧核糖核酸） 蛋白质 组蛋白—碱性蛋白，带正电荷 （H1、H2A、H2B、 H3、H4） 非组蛋白—酸性蛋白，带负电荷 少量RNA
其主要化学组成
DNA和组蛋白的含量接近 1：1，比值相对稳定。
短臂 （p）
常染色质区 着丝粒(初级缢痕)
长臂 （q）
次级缢痕 端粒(异染色质区)
Baidu Nhomakorabea
染色体的结构形态在有丝分裂中期最为清晰
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着丝粒、短臂和长臂
端 粒
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人类染色体根据着丝粒的位置，可分为三类：
中着丝粒染色体（metacentric chromosome） 亚中着丝粒染色体（submetacentric chromosome） 近端丝粒染色体（acrocentric chromosome）
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多倍体产生的机理：
① 双雄受精
N N N 3N
② 双雌受精
N N
3N
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③ 核内复制
4N
2N 2N 2N 2N
精（卵）原细胞有丝分裂
生殖细胞
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非整倍体产生的机理：① 减数分裂染色体不分离
精（卵）原细胞
减数分裂Ⅰ（同源染色体分离）
精子（卵子）
减数分裂Ⅱ（姐妹染色单体分离）
生殖细胞形成过程（示减数分裂）
染色 染色浅
活性 具有转录活性 转录活性低或不转录， 是遗传惰性区，通常 含有不表达的基因， 复制晚于其它染色质 区
异染色质
凝缩
染色深
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人类染色体的形态、类型和数目
在人类细胞中，共有46条染色体，它们成对存 在，组成23对同源染色体，称为二倍体（diploid）， 2n=46。
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染色单体
随体 随体柄(次级缢痕)
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非显带染色体核型
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（二）染色体显带技术和带命名的国际体制
染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色 体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带 （Banding）。 带型（banding pattern）：这种带对每一条染色体来说都是 独特的，可以区分和确认每一条染色体。 1971年，法国巴黎会议确定了国际上通用的四种染色体显带 技术： 喹吖因荧光法(Q banding) 胰酶吉姆萨法(G banding) 逆相吉姆萨法(R banding) 着丝粒区异染色质法(C banding)
• 染色体畸变主要 是指在光学显微 镜下可以观察到 的染色体数目或 结构的异常。
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一、染色体数目变异
二、染色体结构变异
三、人类的染色体疾病
染色体数目变异
狄· 弗里斯（1901）发现普通月见草（Oenothera Lamarckiana，2n=14）中存在一些组织和器官巨大化的变 异型，认为是基因突变产生的新种，并将之命名为巨型月 见草（O. gigas）。 以后的研究发现这些类型并不是由于 基因突变产生，而是由于染色体数目变异造成（2n=28）。
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人类染色体的包装
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从染色质到染色体的四级结构模型
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从DNA到染色体的长度压缩过程
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人类染色体的识别 核型是指将一个体细胞中的全套染色体，根据其相 对恒定的形态特征，依次分组排列所形成的图像。
正常女性核型
正常男性核型
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人类染色体的正常核型
（一）非显带染色体核型 非显带核型：染色体呈均一的颜色，不同染色体的区别 就是相对长度和着丝粒的相对位置，长短和着丝粒位置 相似的染色体难以辨别，染色体微小结构的畸变无法探 测。 Denver（丹佛）体制：1960年，在美国Denver召开了 第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确定正常人有丝 分裂染色体的标准命名体制。
• 有丝分裂（mitosis） 时，姐妹染色单体之 间也可能出现染色体 片段交叉互换的情况 （sister chromatid exchanges, SCEs）， 但由于这两条染色单 体是相同的，这种交 换通常没有临床意义。
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• 减数分裂（meiosis） 时，互换常发生在第 一次分裂时，发生在 交叉的同源染色体之 间，然后随着分裂过 程的进展进入不同的 配子。含有交换片段 的染色体称为重组染 色体ecombinant）， 因来源不同而与原来 的染色体有所区别。
Turner综合征
X三体 XYY综合征
45,X
47,XXX 47,XYY
1/2500女性
1/1000女性 1/1000男性
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染色体结构异常
• 实质上是染色体上的遗传物质的增减或位置改 变。
• 染色体的结构异常是染色体的断裂和错误重接 造成的。 • 染色体的断裂并非随机分布，在配子中出现自 发易位的几率是1‰ 。
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喹吖因荧光法（Q banding）
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G-banding： 标本经胰蛋白酶处理后， 应用Giemsa染色，镜检、 分析，显示深染和浅染 相间的带纹。 优点：长期保存、光学显 微镜下观察， 是目前进行染色体分析的 常规带型。
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G-banding核型分析
46, XX

46, XY
常规G-banding使每个单倍体都可以显示350～550条带，
（图示两条X染色体）
46, XX
46, XX 45, X / 46, XX
46, XX
45, X
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表 常见染色体数目异常 染色体异常 21三体 18三体 Klinefelter综合征 核型 47,XY,+21或 47,XX,+21 47,XY,+18或 47,XX,+18 47,XXY 活产婴儿发病率 1/700 1/3000 1/1000男性
例：第二次卵裂中X染 色体不分离 合子（46, XX） （图示两条X染色体）
第一次有丝分裂
第二次有丝 分裂后期染 色体不分离
46, XX
46, XX
47, XXX 45, X / 46, XX / 47, XXX
45, X
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② 受精卵卵裂染色体丢失
例：第二次卵裂中X 染色体丢失 第一次有丝分裂 X染色体 丢失 合子（46, XX）
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每条带大约代表5×106～10×106bp的DNA。

逆相吉姆萨法（R banding）：标本经盐溶液处理后，应用 Giemsa染色，显带与G显带相反，利于观察染色体末端结 构变化。
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其它显带技术：
T-显带：末端显带
C-显带：着丝粒显带 NOR：特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区 高分辨显带：对染色体的分析达到了亚带（subband） 的水平。使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改 变。显示550～850条带，甚至2000条带以上。
• 单单一个细胞怎样能顺利 分裂成为人类的样子呢， 而且我们每个人的头发颜 色以及瞳孔颜色等等都是 怎样遗传的呢？决定这些 的就是遗传信息。 • 遗传信息（gene）存在于 人类细胞的染色体 (chromosome)中 。
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人类染色体究竟是什么呢？
• 承载生物体內所有遗传物质 的构造称为染色体 (chromosome)，能够被特定 染剂染上顏色。平时細胞核 內的染色体延长成丝状，分 散于細胞核內，染色亦深浅 不一，称为染色质 (chromatin)。但在細胞分裂 的过程中，染色质不断地浓 缩卷曲成粗細一致、染色均 勻、但长短不一的紧密物体， 是为染色体。
细胞内整个染色体组或整条染色体数量上增 减称为染色体数目异常（ chromosome numerical abnor-mality）。
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染色体数目变异的分类
• 多倍体（euploid)）：增多或减少的数目是染 色体基数的倍数，或以染色体组为单位增减的 变异方式。 一倍体(monoploid, x) 2n=x 二倍体(diploid, 2x) 2n=2x，n=x 三倍体(tripoid, 3x) 2n=3x 四倍体(tetraploid, 4x) 2n=4x，n=2x ┆ • 非整倍体（aneuploid)）：增减的染色体不是 染色体基数，或不是以染色体组为单位增减的 变异方式。 • 嵌合体（mosaic）：由两种或多种不同核型的 细胞系所组成的个体。
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结构变异的形成：断裂—重接
• 使染色体产生断裂的因素： – 自然：温度剧变、营养生理条件异常、遗传因 素等； – 人为：物理射线与化学药剂处理等。 • 染色体断裂的结果： – 正确重接：重新愈合，恢复原状； – 错误重接：产生结构变异； – 保持断头：产生结构变异。 • 结构变异的基本类型：缺失、重复、倒位、易位。
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T-bands
NOR
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2. 显带染色体命名的国际体制
在显带染色体标本上，每条染色体都由一系列连续的 带纹构成，没有非带区。 （1）界标（land-mark）界标是每条染色体上稳定的、 有显著形态学特征的部位。包括染色体两臂的末端、 着丝粒和某些明显的深染带或浅染带。 （2）区 两个相邻界标之间的染色体区域。 （3）带 分布于染色体的整个区域，明暗相间、深浅 交替。 （4）亚带 在带的甚础上，再分出若干细小的带纹叫 亚带。高分辨显带技术使对染色体的分析达到了亚带 水平。
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染色体的功能
染色体具有很重要的生物功能，它是遗传物质的 主要载体。
在个体发育有丝分裂过程中，染色体可以保持 遗传物质的稳定性。 在生殖过程减数分裂中，染色体可以通过独立 分配和重组有效的混合遗传物质。 在细胞间期，染色质的结构对基因的表达具有 重要的调控作用。
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染色体畸变 Chromosomal Variation
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常见染色体多态性的类型
长度、随体、副缢痕等。
研究染色体多态性的意义
鉴定所研究的染色体或细胞的来源 法医中可用以亲权鉴定
染色体的多态性可作为连锁标记进行基因定位 工作
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细胞分裂中染色体的行为
有丝分裂 减数分裂
2n
4n 4n
2n
2n
n
n
n
n
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染色体的交换与重组
第二章 人类染色体与染色体病
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课 程 内 容
染色体的结构与功能 染色体畸变
常见染色体疾病
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人类生命的开始
• 人类生命的最初是从 叫作受精卵的一个细 胞开始的。受精卵不 断重复着分裂，分化 为脸、手脚、心脏和 血管等等，最终分裂 至细胞数达到60兆左 右时呈现出人类的样 子。
3
遗传信息的载体—染色体
人类染色体
5
染色体的结构与功能
染色体与染色质
人类细胞在分裂的不同时期, 染色体可呈现不 同的状态。 在细胞分裂间期，染色体都是伸展状态，称为 染色质（chromatin），它是核内能被碱性染料染色 的核蛋白物质。 当细胞进入有丝分裂，染色质纤维盘绕，折叠 形成状态不同又各具特色的染色体（chromosome）。