中药注射剂药品生产及质量控制要点

中药注射剂药品生产及质量控制要点附件:

中药注射剂药品生产及质量控制要点

本控制要点结合国家局《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》相关质量控制要点及基本技术要求～对上市中药注射剂再评价～特别是生产、质量重点控制环节的研究～提出基本要求。中药注射剂生产企业应以提高中药注射剂的安全性、质量可控性及稳定性为目的～参考本要点～对上市中药注射剂进行再研究、再评价。

一、信息建档

1.企业应按要求进行建立档案～做好信息上传工作。

2.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准或国家批准的一致。

3.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。

4.若生产工艺与“注射剂处方和工艺核查”意见不一致～应说明原因。

二、生产研究

,一,原料

1.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准～并附于制剂质量标准后～仅供制备该制剂用。

中药注射剂使用的中药材应为净药材。如果标准中明确为饮片、提取物等～则其内控质量标准应包括含量、有害有毒物质、专属性鉴别等中药材相关质量要求。

2.应采取有效措施保证中药材质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等～建立相对稳定的

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药材基地～并加强药材生产全过程的质量控制～尽可能采用规范化种植,GAP,的药材。药材标准中包含多种基原的～应通过研究或比对方法～固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的～应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的～应提供充分的研究资料～并保证药材质量稳定。

需要产地加工的～应固定或控制药材产地加工方法,清洗、加工及干燥等,,控制产地加工质量。同时～应避免硫黄熏蒸等行为。

净药材处理:应通过验证研究～制订合理净药材处理、炮制方法,中药注射剂一般不应购进饮片投料。确需要购进饮片投料～应有控制中药饮片生产企业质量保证措施～包括药材来源、饮片炮制方法及质量标准及要求等(药材要求同上)。

企业应开展药材质量均一性方面的研究～并建立相关制度、工作措施或程序～保证药材质量稳定。

3.中药注射剂所用中药材或提取物应根据质量控制的要求～及各工艺流程要求～完善其内控质量标准及工艺流程控制要求～必要时增加相关质量控制项目～如指纹图谱、浸出物检查等～保证药材和提取物的质量。

4.处方中含国家标准收载提取物的～应严格管理。如提取物已按原料药管理～应固定来源～严格进行供应商审计～其生产条件应符合GMP要求。应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。应进行质量回顾分析～以评估质量稳定性和可控性。应建立回访或其他控制质量的合理制度及内控标准～了解和控制供应商生产条件变化带来质量变化。如未按原料药管理～中药注射剂一般不应外购提取物投料。

,二,原料外的其它物料

1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料

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应与批准的一致。

2.辅料、直接接触药品的包装材料,简称“内包材”,及其他相关物料,包括吸附剂、脱色剂、澄清剂、惰性气体及生产用的溶剂等,应严格进行供应商审计～固定生产企业。

应能提供其资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等,进口辅料、包材还应提供进口注册证。应进行质量回顾分析～以评估质量稳定性和可控性。应建立回访或其他控制质量的合理制度及内控标准～了解和控制供应商生产条件变化带来质量变化。

3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准,注射用,或注射用要求。必要时应进行精制,工艺应经验证,～并制订相应的质量标准及制度。如使用吐温,80作为增溶剂的～应进行研究制定内控质量标准～并规定用量范围。

内包材应符合相应质量标准的要求～必要时应进行相溶性研究。

4.生产工艺过程所用溶剂应符合药用要求～按规定进行管理。

中药注射剂的回收溶剂重复使用,套用,～应严格管理。如套用～应通过研究分析～制定合理标准、储存要求、使用范围及可重复回收频次。回收溶剂一般不推荐交叉使用。如交叉使用～应进行充分研究。

,三,生产环节控制

1、中药注射剂处方组成及用量应与国家标准一致。

使用未烘干药材投料～应有充分验证数据～证明用量与标准一致。

2.中药注射剂生产,从处方投料到灭菌,应连续按批生产。

净药材或炮制后的药材到投料～提取到浓缩～浓缩后的浸膏或提取物到配制～配制到灭菌等环节～如不连续生产～尤其是浓缩后的浸膏或提取物储存到配制生产环节～应在建立科学的、有效的、可控的内控质量标准的基础上～深入研究储存前后质量稳定性方面、细菌污染方面、储存要求方面等～并经充分验证。

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3.中药注射剂应按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产～并强化物料平衡和偏差管理～保证不同批次产品质量的稳定均一。

关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。

洗灌封设备应与生产工艺相匹配～尤其洗瓶速度与烘干能力应匹配。

5.生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法～应经超滤前后的对比研究等方法验证～明确相关方法和条件～,如滤器、滤材的技术参数,包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等,等,～并证明不影响药品的有效成分。及说明滤膜完整性测试的方法及仪器。

生产工艺过程中可在不影响药品有效成分的前提下～去除无效的已知毒性成分～并进行相应研究。

6.生产的全过程均应严格执行GMP相关要求～重点对中药注射剂生产中的微生物负荷、热原,或细菌内毒素,污染严格管理和控制。

对原辅料、中间体的微生物负荷、热原,或细菌内毒素,污染情况进行研究～设臵合理监控点并制定相关标准。应研究并明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件～如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等～并考察除热原效果及对药物成分的影响。

如灭菌F<8或除菌分装的中药注射剂～应通过除菌过滤等方式0

来保证无菌控制～建立灭/除菌前微生物负载控制标准及要求～并严格执行。同时对灌装环境及背景严格控制～灌装过程应实时监控微生物。

应提供充分的灭菌工艺验证资料～证明采用可靠的灭菌方法和条件～保证制剂的无菌保证水平符合要求,小容量注射剂及粉针剂的微

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