第十章新农药研究与开发幻灯片

• 第三阶段：亚慢性毒性试验。
• 包括90d的经口实验；21天经皮试验；21d或28d吸 入试验；迟发性神经毒性试验；两代繁殖试验； 致畸试验和代谢试验。
• 第四阶段：慢性毒性试验。 • 大鼠2年喂养试验，或小鼠1.5年喂养试验。
2、农药环境安全评价
• （1）环境行为
• 供试化合物在环境中发生的各种物理和化学现象的总称，包括 化合物在环境中的化学行为与物理行为。
三、农药安全评价
• 1、农药卫生毒理安全评价
• 第二阶段：亚急性毒性试验
• 蓄积毒性试验;原核细胞基因突变试验及Ames（鼠伤 寒沙门氏菌回复突变）试验；体细胞、骨髓细胞微 核试验或骨髓细胞染色体畸变分析任选一项。生殖 细胞：睾丸细胞染色体畸变分析或显性致死试验任 选一项。亚急性毒性试验对动物的染毒时间一般为 14~28d。
（2）生物筛选意义
①筛选发现先导化合物，必须依赖生物筛选提供的 各化合物的生物活性信息；
②先导优化及分子设计，特别是构效关系（QSAR） 研究必须依赖生物筛选提供定量活性资料；
③评价是否有商品化开发价值必须依赖生物筛选结 果；
④可提供毒理学数据。
2、供筛选的生物材料
• (1)生物筛选模式 • 定向筛选：有预定目标，针对特定有害生物进行筛选。 • 广泛筛选：又称普筛，没有限定和预期目标的筛选。 • (2)选择原则：
中试研究内容
⑴验证小试结果。 ⑵根据工程放大需要，建立一定规模的中间试验装置，考验工艺
流程的合理性和操作条件的可靠性，测定物料平衡、热量平衡及制 定过程控制方案。 ⑶主要设备材质选择和设备选型。 ⑷较长周期稳定和连续运转。 ⑸三废治理方案。 ⑹原材料、中间体及产品的分析方法和建立产品质量标准。 ⑺产品应用研究。 ⑻中试技术及中间评价。 ⑼基础设计与最终评价。
• 化学行为主要指化合物在环境的残留性及其降解与代谢过程 • 物理行为主要指化合物在环境中的移动性及迁移扩散规律。
• （2）生态效应
• 包括化合物对非靶标生物毒性及化合物在生物体的富集作用。
四、农药管理和农药登记
• 1、我国的农药管理制度 • 2、农药管理的内容 • 3、农药登记需要提供的资料
1、我国的农药管理制度
类推合成
即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成，开 发新的农药品种或发现新的二次先导化合物，合成 “模仿分子”（me-toomolecules）。
磺酰脲类除草剂 三唑类杀菌剂 有机磷类杀虫剂 拟除虫菊酯类杀虫剂
③天然产物模型
• 即从天然存在的化学品中获得具有生物活性的先导 化合物。
• 沙蚕毒素：杀螟丹、杀虫双、杀虫丹、杀虫磺、杀 虫环等。
❖ 农药管理的概念：为了保证农药质量，防止农药得生产、
• （1）了解主要作用方式的意义：
• 选用正确的生物筛选方法 • 商品农药施药技术 • 效果评价等。
• （2）关于作用机理
• 开发工作的后期。
三、农药安全评价
• 1、农药卫生毒理安全评价
• 第一阶段：急性毒性试验
• 急性经口毒性LD50试验：急性经皮毒性 LD50试验；急性吸入毒性试验（适用于挥 发性液体或可升华固体化合物）；眼刺 激试验；皮肤刺激试验及皮肤致敏试验。
合成筛选出的杀虫剂就是生物合理设计的杀虫剂。
(2)小试研究和中试研究
小试中的化学合成及工艺研究内容： ⑴选择合成路线。 ⑵合成条件优化。 ⑶测定和合成反应有关的理化数据，为设备选型及进一步
的工业性试验提供依据。 ⑷制定原料、中间体、产品的分析方法。 ⑸进行物料能量衡算，初步评价其经济效益。 ⑹提供适量合格产品进行田间药效试验评价和安全性评价。
第十章新农药研究 与开发幻灯片
优选第十章新农药研 究与开发
一、化学合成与工艺研究
1、先导化合物的发现和优化
• 先导化合物：是指通过生物测定，从众多的 候选化合物中发现和选定的具有某种农药活 性的新化合物。
• 一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改 变结构的发展潜力，经过结构优化，开发出 受专利保护的新农药品种。
（1）发现途径
• 经验筛选
• 直接针对有害生物，活体筛选供试化合物的可能活性。 • 发展趋势：具有新颖化学结构的化合物，特别是： • A. 在分子中引入F、Si、Sn等原子和基团。 • B. 新型杂环化合物，结构多种多样，潜力很大。 • 优点：思路广，发现新颖结构及新型生物活性的机会较多。 • 缺点：工作量大，相对成功率很低，越来越困难。
• 拟除虫菊酯类 • 毒扁豆碱：氨基甲酸酯类 • 嘧菌酯 • 溴虫腈
④生物合理设计
• 以靶标生物体生命过程中某个关键的生理生化作用机制作为 研究模型，设计合成干扰作用机制的化合物，从中筛选先导 化合物，进行结构优化开发.
• 以杀虫剂为例： • 第一步：研究目标昆虫的某一生化途径； • 第二步：研究如何干扰上述的那个环节，即研究干扰的机制； • 第三步：根据研究清楚的靶标，人为地设计这种酶的抑制剂，
• C.除草剂活性初筛
• a、水琼脂培养基法，b、小麦去胚乳法
• (2)复筛
• 一般5个浓度，求LD50、LC50或ED50、EC50 • 和常用商品农药对照，评价是否可进入田间小区试验
• (3)田间小区药效试验
• 影响药效的因素： • ①药剂； • ②生物； • ③环境条件。
4、作用方式和作用机理研究
二、生物筛选与作用机理
• 1、生物筛选的意义 • 2、筛选生物材料 • 3、筛选方法 • 4、作用方式和作用机理研究
1、生物筛选的意义
• （1）生物筛选biological screening概念：
• 采取一定的可重复的方法和步骤，用一定剂量的候选化合物 处理供试生物材料，根据供试生物材料的反应并经过特定的 统计分析后，选出有效化合物供进一步商品化开发，或作为 先导化合物进一步研究。
• ①室内饲养繁殖技术简便快速，保证全年大量供应，不受季 节性限制。
• ②广泛发生，为害主要，经济意义重要，分类代表性。
3、筛选方法
• （1）初筛：A.杀虫活性初筛方法
• a. 饲料混毒法;b.叶片浸药饲虫法;c.点滴法；ห้องสมุดไป่ตู้d.药液浸虫法
• B.杀菌活性初筛方法
• a. 抑制菌丝生长速率法，b.抑制孢子萌发法， c、抑菌圈法