复方口服避孕药的研究进展

2007年4月现代临床医学Apr．2007
第33卷增刊第2期J0uRNAL 0F MODERN cuNIcAL MEDIcINE V01．33 suppl．2
[文章编号]1673一1557(2007)S2一0215一03 [中图分类号]R979．2+l [文献标志码]A
复方口服避孕药的研究进展
朱慧莉
(四川大学华西第二医院，四川成都610041)
复方口服避孕药(cOC)自20世纪60年代被应用
于临床以来，其安全性及其获益性已经得到了广泛的
研究，因其方便、安全、避孕效果可靠、停药后不影响再
孕，逐渐成为世界上应用最广泛的避孕方法之一。现
代流行病学大样本、多中心随机和双盲法的应用，从多
方面得到了令人信服的数据，对COC的利弊作出了公
正的评价。随着研究的深入，COC无论在药物剂量方
面还是激素应用方面都有了很大的进展。
1复方口服避孕药的发展状况
甾体避孕药是目前世界上应用最广泛的女性避孕
药，其中复方口服避孕药以使用简单、方便而被广为接
受。COC是雌孕激素的复合剂，乙炔雌二醇(ethinyl
es乜adiol，EE)是目前口服避孕药唯一的雌激素成分。
EE与不同的孕激素组成不同的COC，其抗生育作用基
本相似，在非避孕效益方面则各有不同。从20世纪60
年代起，COC经历了三次重大改进。第一代口服避孕
药以高剂量炔雌醇配伍炔诺酮或甲地孕酮、甲孕酮、氯
地孕酮制成的COC，避孕效果近loo％，但高剂量雌激
素可能导致心肌梗死、中风、静脉栓塞的发病危险，并
且恶心、乳房触痛、体重增加等副反应发生率高。第一
代孕激素属于雌烷孕激素，其孕激素活性弱，并有移动
的雄、雌激素效应，在月经周期调节中有很好的疗效。
临床用于功能性失调性子宫出血止血的孕激素主要是
炔诺酮。第二代COC大大减少了炔雌醇的剂量，并且
改进了孕激素的结构，采用左炔诺孕酮(1evonorgestrel，
LNG)。LNG属于甾烷孕激素，是一种高效的孕激素，
具有较强的抑制排卵作用，并有微弱的雄激素和抗雌
激素活性。为了减少雄激素效应、减少对于血脂代谢
的不利影响和提高孕激素活性，在18甲基炔诺酮的基
础上，进一步研究出新的衍生甾烷，即第三代COc复
方去氧孕烯(desogestrel，DSG、妈富隆)和炔雌醇加孕
二烯酮(gestodene，GSD、敏定偶)，内含新型孕激素地
索高诺酮、炔诺酮肟酯及去氧孕烯，其更接近天然黄体
酮，有更强的孕激素受体亲和力，雄激素样作用极小，
因而显示出许多避孕以外的作用。第三代COC不仅
避孕效果可靠，周期控制好，而且其他副反应发生率也
低，对脂代谢影响小，有报道证明可升高高密度脂蛋白
和降低低密度脂蛋白。其对母亲和婴儿均无影响，在
计划妊娠前，只需提前1月停药。因此第三代cOc是
目

前比较理想的口服避孕药。屈螺酮(drospirenone，
DRSP)与炔雌醇组成的新型单相口服避孕药(优思明)
由于其结构类似安体舒通，故还有抗盐皮质激素的作
用。有研究表明服用优思明后，其焦躁、情绪激动及乳
房胀痛等水钠潴留的症状显著下降，痤疮也有所好转。
多相型COC也是避孕药发展的主要趋势。特居乐是
在1978年上市的三相口服避孕药。其孕激素成分为
左炔诺孕酮，含量1．925 mg，比单相复方左炔诺孕酮片
3．15 mg下降40％，它的周期控制良好，突破性出血及
点滴出血发生率低。由于三相口服避孕药模拟正常月
经周期的雌、孕激素变化，这样不但可以使服药周期的
总剂量下降，更接近生理状态，也可以减少对人体的不
利因素。Kulie对22个随机对照试验的研究表明在接
受性方面第二和第三代COC优于第一代cOC，GSD与
在月经间期的出血少于LNG，而在避孕效果、点滴出血
及突破性出血等方面与LNG相当。DSG在避孕效果
与周期控制方面与GSD和DRsP相当?。人们认为体
重增加与服用COC有一定的关联。但是Gallo等对三
个安慰剂对照的随机对照试验的分析发现，COC与体
重增加没有关联，同时也发现服用不同C0c的女性之
间体重没有明显的差异。此外，各组之间由于体重增
加而中断试验的女性也没有差异。目前还没有可靠的
证据认为COC对体重有影响。
2复方口服避孕药安全性研究
2．1循环系统疾病方面的研究：流行病学的研究已经
表明，使用COC与动、静脉血栓形成以及血栓栓塞性
疾病如心肌梗死、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞的危
险性增加有关。静脉血栓栓塞(VTE)表现为深静脉血
栓形成和(或)肺栓塞，在使用所有的cOC期间可能发
生。使用低剂量口服避孕药(EE<50 mg)妇女VTE的
发生率为每年(1—4)／10 000，而未使用COC者为
朱慧莉，女，1978年出，生，生殖内分泌硕士，从事妇产科临床工作2年。
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(O．5—3)／10 ooO。然而，使用COC期间，VTE的发生
率远低于与妊娠相关的VTE发生率(每年6／lO ooo)。
有报道发现coc使用者中其他血管发生血栓形成如
肝、肠系膜、肾或视网膜静脉和动脉。这些事件的发生
极其罕见，是否与使用COC有关，目前还没有一致的
观点。低剂量口服避孕药中，局部缺血性或血栓性卒
中发生率很低，年龄与发病有关，年龄越大相对危险性
越高。而血压正常使用雌激素低于50斗g者局部缺血
性卒中的发病率无明显增加。出血性卒中在年轻女性
中不存在危险因素的情况下发病率很低，当年龄≥35
岁，服用COc者发

生出血性卒中机率明显增加。很多
资料表明，炔雌醇<30汕g不增加出血性卒中的危险
性，而高血压、吸烟、偏头痛等有高危因素者服用COc
会增加卒中和心肌梗死的发生率。
2．2 cOC与肿瘤相关的研究：目前国内外对COC与
乳腺癌的发生危险研究较多，但对COc是否增加乳腺
癌的发生危险以及服药开始时间、服药持续时间、停药
时间等因素与乳腺癌的关系，尚存在不统一的意见。
一些流行病学研究认为某些因素可能使服用c0C者
患乳腺癌的危险性增加。如Rushton通过对资料的研
究认为年轻妇女早年及长期服COC者、未生育服COC
者、以及在第一次生育前曾长期服COC的情况下，其
乳腺癌发生率增加。而大多数研究认为COC不增加
乳腺癌的发生率。而Rosenberg的研究结果证明：妇女
不论现在或过去长期使用过COc(5年以上)，其致癌
的相对危险性与未用药者相比并不增加癌症的危险
性。在停止使用COC lO年以上者，并不增加其致癌的
危险性。有乳腺癌家族史的妇女，服用C0c也不会增
加其患乳腺癌的危险性。对于54项流行病学研究的
分析显示，COC使用者或过去10年使用者中诊断为乳
腺癌的相对危险度(RR=1．24)稍有增加。但是停药
10年以上，诊断为乳腺癌的病例并不高于一般人群。
COC使用者中乳腺癌发生时，肿瘤可能更局限于乳房，
于从未使用过COC者比较，因更注意乳房检查，更可
能早期发现，故肿瘤扩散到乳房外的可能性较少，治疗
成功和延长生存期的可能性较大。同样这也可能是诊
断为乳腺癌病例略有增加的原因：有研究报道C0c
可降低良性乳腺疾病的发生率，且使用时间越长，效果
越明显，其机理可能是通过抑制排卵后乳腺细胞的增
生。
目前COC与卵巢疾病的研究也逐渐增多。许多
研究表明COc可降低卵巢癌发生的危险性，其对卵巢
癌发病的保护作用机理可能是通过抑制排卵和降低血
清促性腺激素水平。c0C可通过降低垂体促性腺激素
的产生，从而降低促性腺激素对卵巢上皮细胞的刺激
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作用。此外，对lJ种不同剂量的COC研究表明，不管
是高剂量还是低剂量都有相似的保护作用。coc对卵
巢癌的保护作用主要是针对卵巢上皮性癌而言，与性
腺间质性肿瘤无相关性，对其他病理类型的卵巢肿瘤
是否有保护作用尚不清楚。很多前瞻性和回顾性流行
病学研究指出：服用C0c对功能性卵巢囊肿的发生有
降低作用，与其他女性相比降低一半左右。coc通过
抑制垂体激素的分泌，进而抑制对卵巢的刺激作用，防
止发生卵巢功能性囊肿，因此可用于治疗多囊卵巢。
研究发现，包括cOC的联合治疗多囊卵巢比单用Gn—
RH更有效地使雄

激素受到抑制。此外cOC对无需妊
娠的多囊卵巢患者也是长期调整周期、纠正内分泌紊
乱的有效治疗手段之一。对已出现的功能性卵巢囊
肿，服用COC后囊肿会消失得更快。
许多资料表明COC对子宫内膜癌具有预防作用，
可能是通过孕激素抑制内膜增生。使用1年以后患病
风险可降低50％，且随着使用时问延长，其保护作用也
加强。
cOC使用者中曾有报告发生罕见的良性肝脏肿
瘤，甚至更罕见的恶性肝脏肿瘤。在个别病例中，这些
肿瘤可引起危及生命的腹腔内出血。若服用cOC妇
女出现严重的上腹疼痛、肝脏肿大或有腹腔内出血体
征时，应注意是否存在肝脏肿瘤的可能。
3 COC的其他作用
3．1 c0C在调整月经周期中的作用：由于coc在停
药后一般2～5 d之内会发生撤药性出血，对周期有良
好的控制作用，故用COC调整月经周期是最理想的治
疗方法。COC中的孕激素在周期开始就可以使子宫内
膜的增生受到抑制，呈腺体萎缩，子宫内膜变薄，停药
后经量少，且由于内膜剥脱完整，出血天数减少，故周
期紊乱、月经过多或经期延长者可采用C0c来调整月
经，周期3～6个月。COC还可以通过抑制排卵及降低
月经血前列腺素浓度治疗排卵期疼痛和原发性痛经。
对子宫内膜异位症所引起的痛经也可以对症治疗。一
般服药3～6月后症状明显缓解，但停药后易复发，故
建议长期服用。通过延长或持续服用c0C来治疗子
宫内膜异位症、痛经以及经期综合征，已经逐渐被认为
是一种可行的方法，但是也有不同的观点皿’3 J。C0c
传统的服用方法是服用21 d，停药7 d，7 d内出现撤药
性出血，而近几年来COC的服用方法有了一定的进
展，其中包括连续服用超过28 d的方法。Edelman等
通过对6个随机对照试验的分析发现，连续服用法与
传统的服用方法比较在出血、服药中断率及满意度等
方面是相似的，而由于样本量小不能进行避孕效果、不
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良反应以及安全性等评价。但没有进行各种COC之
问以及连续服用时间的长短之间差异的比较。而超过
28 d的连续服用法有可能成为一种可靠的服用方
法H J。但一般连续用药不宜超过6周，否则可能出现
不规则的点滴出血。
3．2 COC对痤疮的治疗：痤疮是女性常见的一种皮肤
病，虽然目前没有特定的疗效，但是因coc含有雌孕
激素，且由于它抑制促性腺激素、卵巢及肾上腺雄激素
的分泌，促进肝脏性激素结合蛋白的合成，从而减少游
离睾酮而被用于治疗高雄激素症状，并且抑制皮脂腺
的活性，从而可以达到

治疗痤疮的有效作用。Arowo．
jolu等通过对19个COC与安慰剂组的对照试验的评
价发现与安慰组相比，口服COC组可以有效地降低痤
疮的发生率。而COC组之间对痤疮的治疗作用没有
发现较大的差异∞-。
3．3 cOc降低盆腔炎的发生率：许多研究显示cOc
可降低盆腔炎的危险。服用COC超过1年的女性初
发盆腔炎的危险只有未服用女性的1／3。但是coc对
盆腔炎的保护作用只有在服用超过1年时才发挥作
用。研究也显示高剂量和低剂量的COC对盆腔炎的
保护作用并无显著性差异。COC对盆腔炎的保护机理
可能为缩短经期和减少月经量从而减少可能污染的经
血逆流人输卵管和腹腔，或减少子宫肌层的活动从而
降低病原菌上行的推动力等。虽然大部分研究认为
COC对盆腔炎具有有益的作用，但是也有不同的研究。
3．4 COC与异位妊娠：所有的避孕方法都可通过防止
妊娠而减少异位妊娠的发生。而服用COC的女性其
患异位妊娠的危险为每年5／l ooO 000，可减少90％的
危险，与采用输精管结扎避孕的女性异位妊娠发病率
相当。COC通过有效地防止排卵和受精，从而显著减
少异位妊娠的发生，还可以通过减少盆腔炎的发生和
减轻盆腔炎症反应而避免异位妊娠。即使避孕失败，
其异位妊娠的发生率也很低。随着coc研究的不断
进展，对COc在减少副反应及其它非避孕益处方面将
有更深入的研究。通过对COc认识的了解与不断加
深，对于采用cOC避孕的女性将会更普遍，同时也会
更放心与安全。
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[文章编号]1673一1557(2007)s2—0217一04 [中图分类号]R737．33 [文献标志码]A
子宫颈癌的新辅助动脉化疗
张国楠
(四川省肿瘤医院，四川成都6l0041)
宫颈癌为常见的妇科恶性肿瘤之一，发生率居妇
科恶性肿

瘤的第二位。其主要治疗手段为手术和放
疗，传统中人们一直认为宫颈癌对化疗不敏感，已习惯
仅将其用于晚期与复发患者的姑息治疗。近年来，随
着肿瘤化学治疗的基础与临床研究的迅速发展、化疗
药物的不断开发及给药途径和方法的改进，化疗对宫
颈癌取得了一定疗效，宫颈癌的化学治疗越来越受到
国内外学者的重视与应用。
近年来，宫颈癌的发病年龄趋于年轻化，35岁以下
的患者逐渐增多，年轻患者对保留卵巢与性功能的要
求也较高，本着以人为本、在不影响治疗的前提下尽量
提高患者生活质量的治疗理念，传统常用的破坏卵巢
功能的术前放疗逐渐被术前新辅助化疗所取代，其中
尤以疗效较好的动脉化疗最为常用。
张国楠，主任医师，硕士生导师，主要从事妇科肿瘤基础与临床研究工作。
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万方数据
复方口服避孕药的研究进展
作者： 朱慧莉， ZHU Hui-li
作者单位： 四川大学华西第二医院,四川,成都,610041
刊名：
现代临床医学
英文刊名： JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE
年，卷(期)： 2007，33(z2)
引用次数： 0次
参考文献(5条)
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