环糊精及其衍生物在中西药物制剂中的应用进展

・讲座与综述・
环糊精及其衍生物在中西药物制剂中的应用进展
段秀芬,郄素会,张浩
作者单位:050051　石家庄市,河北医科大学第三医院药剂科(段秀芬、郄素会);050091　石家庄市,河北医科大学体育部(张浩)
【关键词】　环糊精类;药用制剂;应用;进展
【中图分类号】　R 943　【文献标识码】　A 【文章编号】　1674-3296(2009)24-0122-02 环糊精(cycl odextrin,C D )是6个以上葡萄糖分子单元通过α21,4糖苷键连接而成的环状聚合体,具有空腔结构,是良好的天然合成包合材料。

近年来包合技术在医药领域中的应用日益广泛,其中应用较多的是β2环糊精(β2CD )及其衍生物。

小分子药物与β2环糊精制成环糊精包合物后,能显著地改善药物理化性质,解决有些中药制剂生产中遇到的诸多困难,为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段。

1　环糊精的结构
经结构分析确定构成环糊精分子的每个D (+)2吡喃葡萄糖都是椅式构象,且各葡萄糖单元均以α21,42糖苷键结合成环。

由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转,环糊精不是圆筒状分子而是略呈维形的圆环。

其中,环糊精的伯羟基围成了锥形的小口,而其仲羟基围成了锥形的大口。

空腔内部排列着配糖氧桥原子,氧原子的非键合电子指向中心,使空腔内具有很高的电子密度,因而表现出某些路易斯碱的性质。

吡喃葡萄糖环C 23,C 25氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子,使空腔内部成为疏水空间,因此其内腔是疏水性的,且极性很小。

环糊精分子这一结构决定了其具有某些特有的物理、化学性质。

其中与客体分子形成包合物是环糊精重要的性质之一。

2　环糊精及其衍生物在药物制剂中的应用
2.1　增加药物的溶解度　环糊精衍生物羟丙基2β2环糊精具
有高亲水性,有利于药物在胃肠道的快速溶解,从而使难溶性药物的溶解度提高,生物利用度提高,据此可以制成速释制剂;而疏水性环糊精及其衍生物可用于缓解水溶性药物的溶解度这对多肽和蛋白质类药物尤为重要,可以制成缓释制剂。

Betlach 等[1]
用22羟丙基2β2环糊精包合卡马西平,研究了包合
物在狗口服后的释放性能,发现包合物药时曲线下面积是市售片的5.6倍,市售片的平均达峰时间为1.4h,而包合物仅为
015h,表明22羟丙基2β2环糊精对药物具有良好的增释作用。

董亚琴等[2]
探讨了羟丙基2β2环糊精对环扁桃酯的增溶作用。

采用紫外-可见光分光光度仪测定包合物中环扁桃酯的含量;
利用相溶解度法测定羟丙基2β2环糊精-环扁桃酯的包合物的形成常数。

结果显示经羟丙基2β2环糊精包合后环扁桃酯在水
中的溶解度最高可达包合前的280.92倍,包合物的形成常数
K =882.2L /mol 。

羟丙基2β2环糊精可显著提高环扁桃酯在水
中的溶解度。

2.2　环糊精包合物在黏膜系统中的应用　生物黏膜种类不同,环糊精包合物中药物的渗透能力会有很大的变化。

2.2.1　在鼻腔黏膜给药系统中的应用:鼻腔黏膜上皮下层有丰富的毛细血管及毛细淋巴管,能使药物迅速吸收进入体循环。

因此药物在鼻腔的吸收存在一定优势。

环糊精是鼻腔黏
膜给药系统的有效载体。

Loftss on 等[3]将咪达唑仑经碘丁醚2
β2环糊精(14%,mg/m l )包合后,加入羟丙基甲基纤维素(011%,mg/m l )和其他辅料制成鼻腔喷雾剂(pH4.3),对6位健康受试者(按0.06mg/kg )进行施药,同时以静脉注射2mg 咪达唑仑作为对照,施药6h 后收集血样进行测定。

结果显示包合物喷雾剂中药物吸收迅速,达峰时间为(15±2)m in (口服给药的达峰时间为30m in ),药物的绝对生物利用度为(73±7)%。

2.2.2　在眼部黏膜给药系统中的应用:用环糊精制成包合物进而制成滴眼剂,能提高药物的溶解度,增加药物的化学稳定性,减少眼用药物的刺激性,增加眼用药物的渗透性。

眼用制剂载体材料的眼部刺激性应当很小,从而防止眼睛反射性的眨眼、流泪而使药物过快被清除。

在滴眼剂中亲水性的环糊
精,尤其是羟丙基2β2环糊精和碘丁醚2β2环糊精显示出对眼睛
的无毒性和良好的耐受性。

有研究将氢化可的松制成羟丙基2β2环糊精包合物水溶液,并将其分为2份,其中一份不加入其他辅料,于另一份中加入黏膜黏附剂玻璃酸钠,同时以氢化可的松混悬液作为对照。

将3种制剂以局部给药形式施于兔眼。

结果显示与对照组相比,空白的氢化可的松包合物溶液的生物利用度提高了55%～75%,而加入玻璃酸钠对氢化可的松包合物的吸收影响不大[4]。

2.2.3　在直肠黏膜给药系统中的应用:环糊精用于直肠黏膜给药系统能增强直肠对药物的吸收。

一方面是因为环糊精可以促进药物从制剂基质中释放;另一方面可以增加药物对黏膜的通透性,增加药物在基质或吸收位点的稳定性,提供稳定持续的释药,减少药物造成的刺激。

Ueka ma 等[5]用环糊精和多糖来改变吗啡在兔直肠的吸收,将药物混合物置于中空的油性栓剂中。

结果显示:吗啡经α2环糊精和β2环糊精包合后能增加直肠对吗啡吸收的速度和程度。

但同时吗啡经γ2环糊精包合后药物的吸收则有所减少。

联合应用黄单胞菌胶和α2环糊精能产生持续较高的吗啡血药浓度,其浓度-时间曲线下面积较单独使用吗啡提高了近4倍。

2.3　β2环糊精及其衍生物在中药领域中的应用2.
3.1　改善中药有效成分的溶解性,提高制剂的溶出速率和生物利用度:难溶性药物被环糊精包合后,能增加药物在水中的溶解度和制剂的溶出速率,进而改善药物的生物利用度和药
效。

宋洪涛等[6]采用高效液相色谱法考察肉桂油2β2环糊精包
合物中桂皮醛的溶解度和体外溶出度,发现其包合物中桂皮醛在0.1mol/L 盐酸溶液、pH 6.6和pH 7.5磷酸盐缓冲液中的溶解度及体外溶出速率均比单一的桂皮醛有显著提高。

采用研
磨法、超声波法和共沉淀法制备盐酸哌唑嗪的羟丙基2β2环糊
精包合物,羟丙基2β2环糊精与盐酸哌唑嗪形成包合物并使其
溶解度增加(226.4±3.0)%[7]。

槲皮素(Quercetin )是一种天然的具有多种生物活性的黄酮类化合物,由于其水溶性极小,
吸收差,稳定性低,易氧化为对人体有害的醌类物质,影响了其
临床应用,但与羟丙基2β2环糊精形成包合物,不仅能增加药物
的溶解度和溶解速率,还可以提高药物的生物利用度和稳定性[8]。

2.3.2　防止挥发,提高中药制剂的稳定性:环糊精在中药制剂中应用最多的是包封挥发性成分。

当挥发性成分被环糊精包封后,可防止其逸散,提高制剂的稳定性。

环糊精将客分子包入其空腔内而起到保护性作用,即使外部条件(温度、pH 、溶
剂)发生改变,仍能保持药物的稳定。

管慧等[9]
将妇康阴道泡腾片中挥发油用β2环糊精包合,改变了原工艺将处方有效成份蛇床子、莪术挥发油喷在颗粒上,压片,在放置过程中挥发油大量散失,影响疗效。

结果:最优提取工艺条件为:加10倍量水,浸泡4h,提取挥发油6h;最佳包合工艺条件为:β2环糊精与油按10∶1(g:m l )配比,在40℃包合1h;在光、热、湿因素影响下,包合物中挥发油含量无明显变化,而混合物中挥发油含量明显下降,挥发性试验包合物的热失重比混合物小。

许杨彪等[10]进行了连翘挥发油β2环糊精包合物稳定性的考察。

实验采用饱和水溶液电动搅拌法制备连翘挥发油β2环糊精包合物,β2环糊精与连翘油的投料比为10∶1,以无水乙醇为溶媒,反应温度60℃,反应时间4h,连翘油得率为95%。

稳定性实验表明,包合物的抗光解性、热稳定性和湿稳定性明显高于混合物。

可见β2环糊精可有效防止连翘油挥发,提高其稳定性。

3　讨　论
综上所述,随着医药现代化和工业化的进展,分子包合物的应用研究有很多报道,特别是在药剂领域的应用更令人瞩目。

环糊精是改进药剂处方的有效辅料,尤其是越来越多新型环糊精衍生物的问世,其在药剂学上的应用,特别是在缓控释、透皮和黏膜给药系统及在中药制剂领域中的应用也在不断扩
大和深入。

环糊精及其衍生物在新型给药系统中的应用对于开发研制药物新剂型、新品种有着良好的前景,因此进一步开发研究环糊精及其衍生物在药剂学上的应用技术,具有十分重要的意义。

参考文献
1　Betlach LS,Bertuo JB.B i oavailability of carba mazep ine:betacycl odextrin
comp lex in beagle dogs fr om hydr oxy p r opyl m e thylcellul ose matrix tab 2lets[J ].Eur J Phar m Sci,2004,22(2):201-207.
2　董亚琴,徐朝阳.羟丙基2β2环糊精对环扁桃酯的增溶效应[J ].海峡药学,2008,20(6):13-15.
3　Loftss on T,Gudmundsdottir H,Sigurj onsdottir JF,et al .Cycl odextrin s ol 2
ubilizati on of benz odiazep ines:f or mulati on of m idazola m nasal s p rayJ [J ].I nt J Phar m,2001,212(1):29.
4　Bary AR,Tucker I G,Davies NM.Considerati ons in theuse of hydr oxyp r o 2pyl 2b 2cycl odextrin in the f or mulati on of aqueous ophthal m ic s oluti ons of hydr ocortis oneJ [J ].Eur J Phar m B i ophar m,2000,50(2):237.
5　Uekama K,Kondo T,Naka mura K,et al .Modificati on of rectal abs or p ti on
of mor phine fr om holl ow 2typesupposit ories with a combinati on of al pha 2cycl oclextrin and viscosity 2enhancing polysaccharideJ [J ].J Ph 2ar m Sci,1995,84(1):15.
6　宋洪涛,郭涛,赵明宏,等.肉桂油2β2环糊精包合物的理化性质[J ].中国医院药学杂志,2003,23(1):12-14.7　刘龙孝,朱素燕.羟丙基2β2环糊精包合对盐酸哌唑嗪的增溶作用研究[J ].中国药学杂志,2006,41(2):122-125.
8　邵伟,许伟,李爱国,等.槲皮素与羟丙基2β2环糊精包合物的药物动力学研究[J ].中药材,2005,28(1):47-50.
9　管慧,薛桂蓬,刘宣麟.妇康阴道泡腾片中挥发油β2环糊精包合物
制备及稳定性研究[J ].新疆中医药,2007,25(3):76-78.
10　许杨彪,宋宁宁.连翘挥发油β2环糊精包合物稳定性考察[J ].中
成药,2008,30(6):936.
(收稿日期:2009-10-26)
・讲座与综述・
消化道手术中医源性脾损伤的原因及预防对策
张建民
作者单位:056002　河北省邯郸市第一医院外三科
【关键词】　医源性;脾损伤;原因;对策
【中图分类号】　R 7141255　【文献标识码】　B 【文章编号】　1674-3296(2009)24-0123-02 因消化道手术导致的医源性脾损伤临床上并非少见,严重可误将脾切除。

如何避免医源性脾损伤的问题应引起临床外科医师的高度重视。

笔者参考近年来国内有关文献,就医源性脾损伤的原因、处理和预防做一综述。

1　发生率
回顾2000年以来国内有关文献针对消化道手术中医源性脾损伤发生情况的报道,医源性性脾损伤发生率就不同的医院差别较大。

张轶斌[1]报道,因手术发生的脾损伤占同期脾损伤的21%,而许其威等[2]报道仅为16%。

在各种原因所致的医源性脾损伤中,张彪等[3]报道26例,发生在结肠手术占31%(8/26),胃手术占27%(7/28),胰腺手术占15%(4/26);李留峥等[4]报道28例,发生在胃十二指肠手术占64%(18/
28),胆道手术11%(3/28),肝脏手术11%(3/28),结肠、直肠
手术7%(2/28)。

这些统计数字足以令外科医师对医源性脾损伤保持高度的警惕性。

2　消化道手术中医源性脾损伤的常见原因
2.1　胃手术　有关文献报道胃手术中误伤脾脏是消化道手术
中发生医源性脾损伤最常见的原因之一。

在胃手术过程中,尤其是近胃底部肿瘤切除或全胃切除中,为求得胃大弯及胃底部的充分暴露游离,过度盲目地牵拉脾胃韧带,导致脾脏上、下极包膜撕脱。

在脾下极前方、脾门间与胃之间的大网膜有条索状增厚部分,称之为脾网膜束带,当向右向下或向前牵拉胃或网膜时,张力集中于此,即使小的外力牵拉也可导致脾下极或脾门撕裂[5]。

2.2　结肠、直肠手术　在手术操作时,尤其是低位直肠癌手术
中未松解结肠脾曲,为使结肠末端能够达到无张力肠吻合或为。