过滤除菌验证
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符合1987年FDA 《无菌工艺指南》“除菌级”定义
参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌
挑战结果关联
标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据 生物安全性数据（美国药典）
© Pall Corporation 2005
持续验证
对每批产品样品过滤器进行细菌
截留试验
确认完整性检测与细菌去除效率
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1994 – FDA 发行指南文件 *
“凡过滤工艺，包括预过滤器、除菌过滤器等，需进
行描述。”
“必须提交验证报告，包含过滤器细菌挑战数据、化
学兼容性数据”
“产品过滤分装点的过滤器对产品的影响，需进行描
述 (例如, 吸附活性组分、释放溶出物等).”
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1982 – HIMA drafts （药物技术协会） 提议标准
微生物挑战实验方法¹
1983 – ASTM issues（美国标准检测方法组织）
发布微生物挑战标准实验方法 ²
1987 – FDA发行无菌工艺指南，提出除菌过滤 ³
* FDA Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (IV.B.1. Drug Product Solution Filtration), 1994
© Pall Corporation 2005
除菌级过滤器－定义
1987 无菌工艺指南¹
“通过107/cm2 缺陷假单胞菌（ P. diminuta ）挑战
的过滤器 ”
2004 无菌工艺指南²
“适当验证的过滤器，能从流体中滤除全部微生物”
1. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 2. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, 2004
* Bowman, F., M.P. Calhoun and M. White, “Microbiological methods for quality control of membrane filters”, J. Pharm. Sci., 55, 818 (1967)
© Pall Corporation 2005
（ Technical Report No. 26） ¹
1998-2003 – FDA 内部稿, 2002 议案,
2003 指南草稿
2004 – FDA 发行无菌工艺指南修正版²
1. PDA Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, v.52, no. S1 (supplement), March, 1998 2. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (Section IX. Validation of Aseptic Processing and Sterilization), 2004
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1979 – FDA 公告警告去离子水中0.2 µm过滤器发生
微生物穿透现象，建议采用 0.1 µm
1980 – Pall 公司报告微生物穿透 0.2 µm过滤器*
用含天然微生物的地下水（此基础上额外加入假单胞菌）
对10” 滤芯进行长期微生物负荷挑战
例如变形，进而可能影响过滤效果？
* FDA CDER Perspective on Isolator Technology, ISPE Barrier Technology Conference, Dec. 1995
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1998 – PDA 发行除菌过滤验证技术报告
60年代 － 0.45µm过滤精度的“除菌”滤膜
对圆盘滤膜进行“泡点”完整性检测
1967 - FDA 报告微生物穿透0.45 µm滤膜*
用 >107CFU/cm2 (Pseudomonas diminuta)挑战 可被0.22 (0.2) µm精度滤膜完全拦截 推荐 0.22 (0.2) µm 为“除菌级”过滤精度
对验证至关重要的信息 用于建立流体/工艺个性化实验方案
确保料液正确处理 确保料液检测参数具有代表性
© Pall Corporation 2005
产品信息表
客户信息 检测要求 报告形式 料液信息：组分、参数、危险性 产品润湿完整性 工艺信息
© Pall Corporation 2005
1. HIMA (now AdvaMed), “Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids,” draft doc. No.3 Vol. 4, April, 1982 (obsolete) 2. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005) 3. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing,on 2005
过滤器验证报告－内容
细菌存活性
确定物料杀菌特性 确定合理的清洗方案
细菌截留性
确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能力
化学兼容性
确认最恶劣工艺条件下过滤器与物料接
触后的完整性
© Pall Corporation 2005
过滤器验证报告－内容
参数验证－策略
产品特性 工艺参数 科学原理 最恶劣条件 尽可能采用真实物料
© Pall Corporation 2005
产品信息表 Product Information Sheet (PINS)
© Pall Corporation 2005
产品信息表
反映客户物料和工艺情况
除菌过滤－发展历史
1970-80 －过滤器制造商进一步发展了0.2 µm细菌拦截
数据和完整性检测数据
P. diminuta（假单胞菌） 挑战工艺过滤器 用完整性数据和细菌拦截参数区分0.2 µm和0.45 µm Forward Flow (前进流) 完整性检测得到发展，用于
检测大面积过滤器（如滤芯） 1
© Pall Corporation 2005
参数验证－目标
检测流体对过滤器、 B. diminuta 假单胞菌
以及对微生物特性潜在的影响
细菌存活性和截留性检测 化学兼容性检测
检测过滤器对产品组分的影响
溶出物检测 组分吸附检测
完整性检测
© Pall Corporation 2005
溶出物
对过滤器在模型溶媒中溶出物进行定性、
定量测定
吸附效应
特定产品的滤出液中产品定性、定量测定
产品润湿完整性数据
建立产品润湿的完整性检测参数
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除菌过滤器的验证
基于工艺流体参数的 验证指南中公布的 核心验证数据
Drug/Biologics Master File (DMF/BMF) at FDA
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核心验证
细菌截留试验:
标准微生物 标准试验程序
与完整性检测关联 生物安全试验 溶出物分析 公布的验证指南
© Pall Corporation 2005
《Pall 过滤器验证指南》
由Pall公司进行验证并提供数据
标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战数据
对假单胞菌100% 拦截 天然微生物在 16-24 hr后发生穿透 验证了全部0.22 和 0.2 µm商业过滤器 验证了0.1 µm 过滤器达到对微生物的完全拦截
* G. Howard and R. Duberstein. “A case of penetration of 0.2 µm rated membrane filters by bacteria.” Journal of the Parenteral Drug Association.,34: p95 (1980)
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1995 – FDA 人用药物 CGMP 通告 *
“除菌过滤工艺需要特别严格的验证。”
“…确保在最恶劣状态下，工艺参数得到充分研究 、评估、记录。” “在药物开发阶段到上市药物的生产阶段，除菌过 滤工艺的这些相关数据都必须提供。”
* FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1995 – FDA CDER 发布 “Perspective” (续)
核心问题: *
灌装线的生产时间有多长？ 药液是否适合微生物生长？ 药液是否改变了滤膜的拦截性能？ 药液是否改变了微生物大小，或其它物理特性，
用户特定验证
物理指标
溶出物研究 细菌截留 / FF 实验关联 生物相容性 USP <88> 生物反应性
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生物安全性 基础研究
除菌过滤－发展历史
60年代以前 －制药领域采用过滤器“冷除菌” ，但无法
进行完整性检测
Seitz过滤器（石棉组分）、烧结陶瓷等
Pressure Hold (压力保持/衰减) 检测应用到除菌/使
用前完整性检测
《过滤器验证指南》首次发布 ²
1. D. B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull. Parenteral Drug Assoc., 29, 392-204 (1975). 2. Pall Corp., “Validation Guide for Pall 0.2 micron Ultipor N66 and N66 Posidyne Membrane Cartridges,” (1980)
Life Sciences
除菌过滤验证
颇尔生命科学中国技术研究中心
Filtration. Separation. Solution. SM
内容大纲
过滤验证报告概论 除菌过滤器验证历史 产品信息表 验证策略与验证实验 最恶劣条件选择
© Pall Corporation 2005
过滤器验证三阶段 核心验证 持续验证 工艺特定验证
持续有效性
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持续验证
QC 测试 – 滤出物样品实验:
TOC 颗粒物 pH 内毒素 蒸汽耐受 细菌截留
每支滤芯测试完整性
P级证书
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工艺特定验证
流体差异 工艺差异
条件通常与核心验证时不同
现正被法规监管所强调
参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌
挑战结果关联
标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据 生物安全性数据（美国药典）
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持续验证
对每批产品样品过滤器进行细菌
截留试验
确认完整性检测与细菌去除效率
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1994 – FDA 发行指南文件 *
“凡过滤工艺，包括预过滤器、除菌过滤器等，需进
行描述。”
“必须提交验证报告，包含过滤器细菌挑战数据、化
学兼容性数据”
“产品过滤分装点的过滤器对产品的影响，需进行描
述 (例如, 吸附活性组分、释放溶出物等).”
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1982 – HIMA drafts （药物技术协会） 提议标准
微生物挑战实验方法¹
1983 – ASTM issues（美国标准检测方法组织）
发布微生物挑战标准实验方法 ²
1987 – FDA发行无菌工艺指南，提出除菌过滤 ³
* FDA Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products (IV.B.1. Drug Product Solution Filtration), 1994
© Pall Corporation 2005
除菌级过滤器－定义
1987 无菌工艺指南¹
“通过107/cm2 缺陷假单胞菌（ P. diminuta ）挑战
的过滤器 ”
2004 无菌工艺指南²
“适当验证的过滤器，能从流体中滤除全部微生物”
1. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing, 1987 2. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, 2004
* Bowman, F., M.P. Calhoun and M. White, “Microbiological methods for quality control of membrane filters”, J. Pharm. Sci., 55, 818 (1967)
© Pall Corporation 2005
（ Technical Report No. 26） ¹
1998-2003 – FDA 内部稿, 2002 议案,
2003 指南草稿
2004 – FDA 发行无菌工艺指南修正版²
1. PDA Technical Report No. 26, “Sterilizing Filtration of Liquids,” PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, v.52, no. S1 (supplement), March, 1998 2. FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice (Section IX. Validation of Aseptic Processing and Sterilization), 2004
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1979 – FDA 公告警告去离子水中0.2 µm过滤器发生
微生物穿透现象，建议采用 0.1 µm
1980 – Pall 公司报告微生物穿透 0.2 µm过滤器*
用含天然微生物的地下水（此基础上额外加入假单胞菌）
对10” 滤芯进行长期微生物负荷挑战
例如变形，进而可能影响过滤效果？
* FDA CDER Perspective on Isolator Technology, ISPE Barrier Technology Conference, Dec. 1995
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1998 – PDA 发行除菌过滤验证技术报告
60年代 － 0.45µm过滤精度的“除菌”滤膜
对圆盘滤膜进行“泡点”完整性检测
1967 - FDA 报告微生物穿透0.45 µm滤膜*
用 >107CFU/cm2 (Pseudomonas diminuta)挑战 可被0.22 (0.2) µm精度滤膜完全拦截 推荐 0.22 (0.2) µm 为“除菌级”过滤精度
对验证至关重要的信息 用于建立流体/工艺个性化实验方案
确保料液正确处理 确保料液检测参数具有代表性
© Pall Corporation 2005
产品信息表
客户信息 检测要求 报告形式 料液信息：组分、参数、危险性 产品润湿完整性 工艺信息
© Pall Corporation 2005
1. HIMA (now AdvaMed), “Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids,” draft doc. No.3 Vol. 4, April, 1982 (obsolete) 2. ASTM, “Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration” Standard No. F838-83 (1983, No. F838-05, rev. 2005) 3. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing,on 2005
过滤器验证报告－内容
细菌存活性
确定物料杀菌特性 确定合理的清洗方案
细菌截留性
确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能力
化学兼容性
确认最恶劣工艺条件下过滤器与物料接
触后的完整性
© Pall Corporation 2005
过滤器验证报告－内容
参数验证－策略
产品特性 工艺参数 科学原理 最恶劣条件 尽可能采用真实物料
© Pall Corporation 2005
产品信息表 Product Information Sheet (PINS)
© Pall Corporation 2005
产品信息表
反映客户物料和工艺情况
除菌过滤－发展历史
1970-80 －过滤器制造商进一步发展了0.2 µm细菌拦截
数据和完整性检测数据
P. diminuta（假单胞菌） 挑战工艺过滤器 用完整性数据和细菌拦截参数区分0.2 µm和0.45 µm Forward Flow (前进流) 完整性检测得到发展，用于
检测大面积过滤器（如滤芯） 1
© Pall Corporation 2005
参数验证－目标
检测流体对过滤器、 B. diminuta 假单胞菌
以及对微生物特性潜在的影响
细菌存活性和截留性检测 化学兼容性检测
检测过滤器对产品组分的影响
溶出物检测 组分吸附检测
完整性检测
© Pall Corporation 2005
溶出物
对过滤器在模型溶媒中溶出物进行定性、
定量测定
吸附效应
特定产品的滤出液中产品定性、定量测定
产品润湿完整性数据
建立产品润湿的完整性检测参数
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除菌过滤器的验证
基于工艺流体参数的 验证指南中公布的 核心验证数据
Drug/Biologics Master File (DMF/BMF) at FDA
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核心验证
细菌截留试验:
标准微生物 标准试验程序
与完整性检测关联 生物安全试验 溶出物分析 公布的验证指南
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《Pall 过滤器验证指南》
由Pall公司进行验证并提供数据
标准条件(ASTM F838-05)下细菌挑战数据
对假单胞菌100% 拦截 天然微生物在 16-24 hr后发生穿透 验证了全部0.22 和 0.2 µm商业过滤器 验证了0.1 µm 过滤器达到对微生物的完全拦截
* G. Howard and R. Duberstein. “A case of penetration of 0.2 µm rated membrane filters by bacteria.” Journal of the Parenteral Drug Association.,34: p95 (1980)
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1995 – FDA 人用药物 CGMP 通告 *
“除菌过滤工艺需要特别严格的验证。”
“…确保在最恶劣状态下，工艺参数得到充分研究 、评估、记录。” “在药物开发阶段到上市药物的生产阶段，除菌过 滤工艺的这些相关数据都必须提供。”
* FDA Human Drug CGMP Notes, Dec. 1995
© Pall Corporation 2005
除菌过滤－发展历史
1995 – FDA CDER 发布 “Perspective” (续)
核心问题: *
灌装线的生产时间有多长？ 药液是否适合微生物生长？ 药液是否改变了滤膜的拦截性能？ 药液是否改变了微生物大小，或其它物理特性，
用户特定验证
物理指标
溶出物研究 细菌截留 / FF 实验关联 生物相容性 USP <88> 生物反应性
© Pall Corporation 2005
生物安全性 基础研究
除菌过滤－发展历史
60年代以前 －制药领域采用过滤器“冷除菌” ，但无法
进行完整性检测
Seitz过滤器（石棉组分）、烧结陶瓷等
Pressure Hold (压力保持/衰减) 检测应用到除菌/使
用前完整性检测
《过滤器验证指南》首次发布 ²
1. D. B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull. Parenteral Drug Assoc., 29, 392-204 (1975). 2. Pall Corp., “Validation Guide for Pall 0.2 micron Ultipor N66 and N66 Posidyne Membrane Cartridges,” (1980)
Life Sciences
除菌过滤验证
颇尔生命科学中国技术研究中心
Filtration. Separation. Solution. SM
内容大纲
过滤验证报告概论 除菌过滤器验证历史 产品信息表 验证策略与验证实验 最恶劣条件选择
© Pall Corporation 2005
过滤器验证三阶段 核心验证 持续验证 工艺特定验证
持续有效性
© Pall Corporation 2005
持续验证
QC 测试 – 滤出物样品实验:
TOC 颗粒物 pH 内毒素 蒸汽耐受 细菌截留
每支滤芯测试完整性
P级证书
© Pall Corporation 2005
工艺特定验证
流体差异 工艺差异
条件通常与核心验证时不同
现正被法规监管所强调