草铵膦的生产工艺及研究进展

草铵膦的生产工艺及研究进展

2.1 草铵膦生产方法

综观国内外有关草铵膦的文献专利报道，除可用双丙氨酰磷经微生物发酵生产外，其合成方法绝大多数以三氯化磷或亚膦酸酯为起始原料，经过一定的反应过程合成膦酸酯，然后与某些氨基衍生物发生发应；由于其本身是一种氨基酸，因此也可将亚膦酸酯与烯醛反应后再利用Strecker反应，或将膦酸酯与丙二酸二乙酯的衍生物反应后再利用Gaburial反应等合成草铵膦。

2.1.1 阿布佐夫合成法…

2.1.2 高压催化合成法…

2.1.3 低温定向合成法…

2.1.4 盖布瑞尔-丙二酸二乙酯合成法…

2.1.5 斯垂克-泽林斯基法…

2.1.6 手性合成子法

草铵膦只有L-型具有植物毒性，其除草活性为外消旋混合物的2倍。L-型草铵膦的合成也可从天然氨基酸出发。例如从谷氨酸出发，经酯化后热消除得到乙烯基甘氨酸的衍生物，在2-乙基过己酸叔丁酯催化作用下，与膦酸酯发生区域选择性加成，生成L-型草铵膦的衍生物，进一步处理即得L型草铵膦。

利用该方法制得的产物具有较高的光学纯度，可达99.4％；但总收率较低，且甲基环氧乙烷不易存放。

2.1.7 其它方法

草铵膦的合成方法中大部分都是合成外消旋混合物。此外，还有专门用于合成L-型草铵膦高效体的方法。

1)酶合成法，即以Scholkopf法为基础，用生物酶来分离合成的外消旋体混合液，从而得到L-型草铵膦。主要用到的酶为q-胰凝乳蛋白酶、磷酸二酯酶I等。

2)化学立体合成法，即以膦酸酯为起始原料，通过不同的立体选择剂(如L-乙烯基氨基乙酸、L-3-氨基丁烯酸酯等)来合成L-型草铵膦。

3)拆分法，即主要用酶催化拆分合成的DL-型草铵膦。

酶合成法和拆分法虽然选择性高、专一性强，但合成成本比较高，大型工业化生产受到一定的限制而化学立体合成法一般步骤比较长、合成路线也较复杂，并且某些立体选择剂的制备也比较困难。

2.2 草铵膦的合成技术进展

2006年日本明治制果(Meiji Seika) 公司成功开发了单异构体的精草铵膦，并申请了专利，又把草铵膦的产品技术水平提到一个新高度。这个专利产品可以进一步减少环境污染，实现了农药的更高精细化。

宋宏涛等人通过对各种合成路线进行分析比较，认为斯垂克-泽林斯基法虽然工艺较成熟，且反应条件要求不高，原料成本也较低，但剧毒物质KCN的介

入难免影响其工业化大规模生产。综合各合成路线，结合阿布佐夫合成法与迈克尔反应，拟订出“阿布佐夫-迈克尔法”合成路线：

其中，第一步反应所需的I2为催化剂量，也可用CH3I代替，该步利用阿布佐夫反应完成磷的重排转价；第三步反应利用格氏反应以引入乙烯基构建出迈克尔加成所需的，D-不饱和结构单元，体系需绝对无水，另外，当投入工业生产时，乙烯基氯化镁(CH2=CHMgCl)可由氯乙烯与金属镁反应制备，这可以在很大程度上进一步节约成本；第四步即利用了迈克尔加成反应，作为亲核试剂的N-乙酰甘氨酸乙酯(CH3CONHCH2COOC2H5)可直接购买，也可自行制备。

浙江永农化工有限公司和日本明治制菓株式会社、以及高砂香料工业株式会社三方合作共同开发的精草铵膦项目经过多年的小试和2年的中试，于2013年3月20日在永农化工正式结束，中试取得了圆满成功，目前进入了实施工业化的阶段，取代普通草铵膦将是必然的发展趋势。

目前国际市场上草铵膦主要是采用生物发酵法来合成，缺点是产量小、成本高，导致精草铵膦在市场上缺乏竞争力，不能够大面积推广。经过这几年浙江永农化工有限公司和日本公司合作开发，其技术是世界上首个采用化学合成法生产精草铵膦，其生产成本比发酵发有大幅度下降，可以进行大规模工业化生产，在市场上有较强的竞争力，精草铵膦比现在市场上销售的普通草铵膦药效高出一倍，对环境影响更低，该项目的成功填补国内空白，技术世界领先，具有较大的经济和社会效益。

近几年，我国有关草铵膦的专利较多，尤其是制剂方面。…

浙江工业大学2013年5月27日申请了《蜡状芽孢杆菌及其在微生物转化制备L-草铵膦中的应用》，申请号：201310201317。该发明提供了一株可用于制备光学纯L-草铵膦的新菌种——蜡状芽孢杆菌（BacilluscereusZJB-09280）及其在微生物制备L-草铵膦中的应用。该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，地址：武

汉大学，保藏日期2012年11月8日，保藏编号CCTCCNO：M2012450。该发明提供了一种具有立体选择性、可制备光学纯L-草铵膦的新菌种，通过该菌种可制备高光学纯度的L-草铵膦；本发明通过筛选得到不同于以往研究的新菌种，从而为考察在手性拆分方面的微生物菌种的多样性、进而比较不同菌种在转化途径及反应机理上的差异提供了基础。

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山东潍坊润丰化工有限公司2013年7月17日申请了《一种甲基亚膦酸二乙酯和草铵膦的合成方法》，申请号：201310299754.7。该发明公开了一种甲基亚膦酸二乙酯和草铵膦的合成方法，包括以下步骤：亚磷酸二乙酯与氯甲烷气体在缚酸剂存在下进行反应制备甲基膦酸二乙酯，反应后过滤，生成的甲基膦酸二乙酯存在于滤液中；向滤液中滴加溶有还原剂的有机溶剂溶液，将甲基膦酸二乙酯还原为甲基亚膦酸二乙酯，反应完后蒸馏反应液，得甲基亚膦酸二乙酯，以甲基亚膦酸二乙酯为中间体，可制成草铵膦。该发明以亚磷酸二乙酯为原料，反应原料廉价易得，反应过程简单、易操作、绿色环保，原子利用率高，所得产品质量好，收率高，为草铵膦的合成提供了一条新的思路，也降低了草铵膦的制备成本，具有比较广范的应用价值。

2.3 草铵膦的合成技术选择

综观国内外有关草铵膦的文献专利报道，制取方法主要有生物发酵法（用双丙氨酰磷经微生物发酵生产）和化学合成法，生物发酵法产量少、成本很高。现在大多采用化学合成，以三氯化磷或亚膦酸酯为起始原料，经过岐化、甲基化、加成、氰铵化、酸解、铵化等一系列的反应过程合成膦酸酯，然后与某些氨基衍生物发生发应；由于其本身是一种氨基酸，因此也可将亚膦酸酯与烯醛反应后再利用Strecker反应，或将膦酸酯与丙二酸二乙酯的衍生物反应后再利用Gaburial 反应等合成草铵膦。主要方法有阿布佐夫合成法、高压催化合成法、低温定向合成法、盖布瑞尔-丙二酸二乙酯合成法、斯垂克-泽林斯基法、手性合成法等方法。

表2.1 草铵膦主要生产方法对比表

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