琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译

2015年3 月出版（第一版）
Zafatek 片100mg
Zafatek 片50mg
持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2 型糖尿病。

贮存：室温保存使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用注：处方签：按医师处方使用。

曲格列汀琥珀酸片说明书（译文）
Zafatek ?片100mg 或50mg
【禁忌】（以下患者禁止使用）
（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1 型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。

（2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。

（3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。

（参见【药代动力学】）
4）有药物过敏史患者
组成性状】
添加剂：D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有）氧化铁（仅50mg 的片剂含有）。

【功效】治疗2 型糖尿病
【用法用量】
通常情况下，成人每周口服一次100 毫克曲格列汀片。

（1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。

（参见【药代动力学】）
中度肾功能障碍患者服药剂量
2）
1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用
2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就在该时间点服用即可。

※：对应肌酐清除率换算值（年龄60 岁，体重65 公斤）
【注意事项】
1慎用药（以下患者慎用此药）
（1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】）
（2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4 抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作
用）。

（3）垂体功能低下或肾上腺皮质功能减退患者（有低血糖风险）。

（4）饮养不良、饥饿、不规则饮食，膳食摄入不足或无力状态【低血糖风险】
（5）激烈的肌肉运动【有低血糖风险】
（6）过度饮酒者【有低血糖风险】
2重要的注意事项
（1）由于此药与其它糖尿病药物同时使用时有可能引起低血糖，要详细说明这些药物同时使用时所引起的低血糖的症状和解决方法。

与磺酰脲类或胰岛
素制剂一起使用时，特别是有可能增加低血糖的风险。

该药与磺酰脲类或
胰岛素制剂一起使用时，为了降低低血糖的风险，可以考虑减少磺酰脲或
胰岛素制剂的剂量。

（请参见“慎用药”，“相互作用”，“严重副作用”）。

（2）该药一周服用一次，停药后其药效仍然存在，因此要密切关注低血糖副作用的发生。

（参见药效学和药理学）
此外，当该药停止服用时，应根据血糖状态服用你想服用其他糖尿病药
物，并要考虑给药时间和剂量。

（3）仅适用于诊断确定为糖尿病患者。

排除糖尿病糖耐量受损、尿糖阳性等以及与糖尿病有相似症状的疾病（如肾性糖尿，甲状腺功能异常等）。

（4）只有在前期糖尿病的基本饮食疗法、运动疗法效果不佳的情况下考虑使用该药。

（5）使用该药的过程中，应仔细定期监测血糖，如果在服用2-3 月后，效果不佳可以考虑停药，以寻找更适合的疗法。

（6）对于给药的持续时间，需要结合患者是否需要给药的情况。

此外，患者的不良生活习惯、合并感染等会对用药的效果产生影响，因此需要注意食物
摄入量，血糖值、是否存在感染等，来决定是否继续给药及药物剂量选择。

（7）服药期间可能会引起低血糖，因此高空作业，开车的患者应谨慎服用（参加严重副作用）。

（8）与胰岛素制剂一起使用的临床效果及安全性还没考虑。

（9）该制剂与GLP-1 受体激动剂可以通过GLP-1 受体介导的降血糖作用。

这
两种制剂联合使用的临床疗效和安全性还没有得到临床研究的证实。

3相互作用此药主要是以原形药物从肾脏排泄，估计是通过正常肾小球滤过到尿液中排除体外。

（参照【药代动力学】）。

合用注意（与其他药物合用注意）
注2 ）参照【重要注意事项9】注3 ）参照【重要注意事项8】
4副作用
在国内批准的临床试验中，901例中有103 例（11.4%）出现临床实验检查异常，包含副作用。

最主要的是低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

（1）严重副作用
由于会出现低血糖（0.1-5%），给药时应密切关注患者的状况。

在与DDP-4、磺酰脲类制剂同时使用时，出现严重低血糖，并报道与磺酰脲类同时使用时出现意识消失，应考虑降低磺酰脲类药物的剂量。

此外，服用此药出现低血糖时通常会服用蔗糖，而在服用a-葡萄糖苷酶抑制时若观察到低血糖症状，可以服用葡萄糖。

（2）严重副作用（类似药物）1）应仔细监测因为可能会发生急性胰腺炎，出现持续性剧烈腹痛，呕吐等异常需停药观察，并采取适当措施。

2）因可能会出现肠梗阻，所以应密切监测；出现严重便秘、腹胀、持续腹痛应停药观察，并采取适当措施。

（3）其他副作用
若出现以下副作用时，根据症状进行适当的处理
5老人用药
由于老人肾功能低下，服药时应密切关注副作用。

（参照用法用量注
意事项，慎用药，药代动力学）。

6孕妇，产妇，哺乳期用药
（1）在可能怀孕或孕妇上，仅在治疗效果高于危险性的情况下使用。

【尚未确定该药在怀孕期间的安全性。

在动物（大鼠）上研究其对
胎盘的影响已报道】
（2）哺乳期的女性应避免服用，若一定要服用可以停止母乳喂养。

【据报道，动物（大鼠）研究发现该药物可以分泌至乳汁中。

】
7儿童用药在低体重出生儿、新生儿、婴幼儿及儿童上用药的安全性尚未建立。

8过量用药由于过量用药的安全信息收集不完善，以饮食和运动疗法或二甲双胍单一疗法还不能控制血糖的2 型糖尿病患者为对象，每日服用该药100mg 共12 周的国外临床试验，每日观察发现副作用与安慰剂组相似。

9使用注意
给药时应交代：该药的PTP 包装上应指示患者从PTP 上取出药物。

【已报到有患者误食PTP 薄片，其有硬的尖角可刺穿食管粘膜，穿孔后会出现严重并发症。

】
10其他注意事项在国外的临床试验中，剂量800mg 的曲格列汀会延长QT 间期。

【参加药代动力学】
（该制剂的批准用量，通常情况下为100mg 曲格列汀，每周口服一次。

）【药代动力学】
1 血药浓度
（1）单剂量给药
健康成人（8 例）于早餐前30min 口服曲格列汀100mg，给药168h 后的平均血药浓度为2.1ng/ml，见下图：
3）
（2）重复给药
健康成人（ 9例），曲格列汀 100mg 剂量于早餐前 30min 口服，每日一次， 3 天后早餐前 30min 再口服一粒，一日一次，连续 11 天。

服药 1 天后 Cmax 和 AUC （0-inf ）分别为 544.3（122.0）ng/ml 和 5572.3（793.2）ng/ml ；服药
14 天后 Cmax
和 AUC （0-inf ）
的均值（标准偏
差）分别为 602.6
（ 149.5 ） ng/ml
和 5292.9（
613.8）
ng/ml 。

（该药批
准用法用量为
周
次）
100mg 口服，每
3）
饮食的影响4）
健康成人（12例）服用曲格列汀100mg在餐前30min服用时的C max和AUC （0-INF）与空腹服用相比较，分别增加16.8％和减少2.5％。

2 蛋白结合率5）
[14C]曲格列汀添加至血浆中的浓度为0.1-10ug/ml，与人血浆蛋白结合率为22.1-27.6%（体外）。

3 代谢6）
（1）曲格列汀主要是通过CYP2D6 去甲基化代谢为活性代谢物MI 。

活性代谢物MI 在血浆中不足曲格列汀原形的1% 。

（2）曲格列汀对CYP3A4/5 具有弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：
100umol/L 以上，代谢衍生物抑制作用IC50 值：12umol/L（咪达唑仑1'-羟基化活性）和28μmol/（L睾酮6β-羟基化活性）），不抑制CYP1 A 2，CYP2 B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6，不诱导CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4（体外）。

4 排泄4,7）
（1）健康成人（12例）曲格列汀100mg 单剂量于空腹或早餐后30min 口服，检测服用168h内曲格列汀的累积尿排泄率分别为76.6%和76.1%。

（2）曲格列汀是p-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导地高辛转运具有轻微抑制作用（（IC 50 值：500μmol/ L以上）。

另外，曲格列汀是一种有机阳离子转运OCT2 的底物，其对二甲双胍的吸收具有抑制作用（IC 50值：55.9 μmol/ L）（体外）。

5 肾功能衰竭（国外资料）8）
肾功能障碍患者和健康成人单剂量服用曲格列汀50mg 后，加权年龄、性别、人种及体重上，与健康成人相比，轻度肾功能障碍者（Ccr=50-
80mg/min，6 例）的AUC （0-tlqc）和Cmax 分别为增加55.7%和36.3%，中度肾功能障碍患者（Ccr=30～50mL/min、6例）增加105.7%和12.9%，高度肾功能不全患者（Ccr <30ml/min，6例）增加201.4%和9.1%，末期肾功能不全患者（6例）增加268.1% 和降低13.8%。

此外，曲格列汀在4h 的血液透析中除去了9.2%。

（参照【禁忌】、用法用量注意事项、慎用药）
（该药批准用法用量为100mg 口服，每周一次）。

6）肝功能衰竭（国外资料）9）
中度肝功能不全者（child-pugh 分级*分值为7-9，8 例）和健康成人（8例），单剂量服用曲格列汀50mg 后，在相应的年龄、性别、人种、吸烟史及体重上，AUC （0-inf）和Cmax 与健康成人相比，分别增加5.1%和减少
4.3%。

※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分来分类。

（该药批准用法用量为100mg 口服，每周一次）。

7 药物间相互作用
（1）格列美脲10
健康成人（12 例）每日服用曲格列汀200mg一次，重复给药11天，11天时同时服用格列美脲1mg，与服用前相比，格列美脲原形的AUC（0-inf ）和Cmax 的平均值与估计值比率〔两侧90％置信区间〕分别为103.5％［99.1,108.1］和121.5％［109.6, 134.8］。

（该药批准用法用量为100mg 口服，每周一次）。

（2）二甲双胍（国外资料）11）
健康成人（48 例）服用曲格列汀100mg，每日一次及二甲双胍
1000mg，一日2 次，连续12 天（交叉研究），与同时服药前比较，曲格列汀和二甲双胍的AUC （0-tau）和Cmax 调整后的平均值与点估计值的比率［两侧90％置信区间］分别为：曲格列汀为105.0％［102.3,107.8］和108.5％［100.6,117.0］，二甲双胍为90.4％［84.1,97.2］和73.3％［66.6,80.6］. （该药批准用法用量为100mg 口服，每周一次）。

（3）咖啡因，甲苯磺丁脲，右美沙芬，咪达唑仑（国外资料）12）健康成人（18 例）服用曲格列汀100mg，每日一次，重复给药11天，11天时同时服用咖啡因200mg，甲苯磺丁脲500mg，右美沙芬30mg 和咪达唑仑4mg 的单一组合，与服药前比较，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各代谢物调整后的平均值的比的双侧90％置信区间在80-125％范围内。

此外，右美沙芬AUC （0-tlqc）和Cmax 的已调整的平均值与点估计值的比值［双侧90％置信区间］分别为117.9％［98.8,140.7］和111.3％［95.5,129.8］，但右美沙芬代谢物的AUC（0-tlqc），AUC （0-inf）和Cmax 调整后的平均值在两侧90％置信区间的80-125％的范围内。

该药批准用法用量为100mg 口服，每周一
次）
8 对心电图的影响（国外资料）13）
健康成人口服曲格列汀200mg（66 例）或800mg（65例），一日一次，QTcF 间期自基线的变化量与安慰剂组的差异的最大值（双侧90%置信区间的上限），
200mg组在服用6 小时后为3.5（5.85）毫秒，800mg组在服用2 小时后为11.0 （13.77）毫秒（800mg组在服用1.5～8 小时后超过置信区间上限10毫秒）。

（该药批准用法用量为100mg 口服，每周一次）。

【临床结果】
1.双盲对照研究（剂量设定试验）14）
选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1 次，餐前服用），连续服用12周，并采取安慰剂对照的双盲平行试验，该试验结果如下。

在治疗结束时与治疗前比较，曲格列汀
100mg 组HbA1c （NGSP 值）变化的平均值（标准差）为-0.54
（0.068）％，而安慰剂组为0.35 （0.068）％，与安慰剂组比较，曲格列汀100mg 组显著降低了HbA1c（服药前HbA1c（NGSP 值）为协变量，通过协方差模型行组间比较：p<0.0001）。

评价项目的平均值（标准偏差）见下表。

曲格列汀100mg 组给药前HbA1c （NGSP 值）平均值（标准偏差）为8.41（0.97）%，安慰剂组为8.15（0.95）%。

平均值，（）标准偏差，[ ]双侧95%置信区间
2.双盲对照试验（验证试验）15）
选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1次，餐前服用），并采取阿格列汀25mg 组（一日一次，餐前服用）为对照的双盲平行试验，连续服用24 周，该试验结果如下表。

给药前曲格列汀100mg组和阿格列汀25mg组的HbA1C（NGSP值）改变的平均值无统计学差异（允许上限：40%）。

给药前曲格列汀100mg 组HbA1C （NGSP值）的平均值（标
准偏差）为7.73（0.85）%，而阿格列汀25mg 组为7.87（0.86）%
※：给药前（值）改变的平均值；（）标准偏差，双侧
置信
区间
※※：平均值，（）标准偏差，[ ]双侧95%置信区间
3.长期给药试验16）饮食疗法，运动疗法，或饮食疗法和运动疗法加口服降糖药
均不能控制血糖的2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（早餐前服用，一周一次），连续服用52 周，该试验结果见下表。

平均值，（）标准偏差
4.DPP-4 抑制剂（每日一次）的变更试验17）
排除食疗和运动疗法，现在服用DPP-4抑制剂（每日一次）的2 型糖尿病患者（14例）为对象，变更为服用曲格列汀100mg（餐前服用，每周一次），连续12 周，结果见下表。

※变更曲格列汀7 天平均值，（）标准偏差【药理学】
1. 作用机制
该药通过刺激肠道进入血液，促进分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）并抑制二肽基肽酶IV（DPP-4）的活性，使GLP-1 在血中浓度升高，使血糖水平依赖性胰岛素分泌增加。

2 药理作用
（1）对DPP-4 的抑制作用
1）选择性抑制人血浆中DPP-4 的活性（IC50 值：4.2nmol/L）（体外研究）；此外，曲格列汀和阿格列汀在相同条件下对DPP-4 抑制活性的IC50 值
（nmol/L）分别为1.3和5.3。

2）选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1 次，餐前服用），连续服用12 周，并采取安慰剂对照的双盲平行试验，在最后一次给药7 天后曲格列汀100mg 组对DPP-4 活性抑制率为77.4%14）。

（2）有活性的GLP-1 浓度增加作用14）
选择饮食疗法和运动疗法不能控制血糖的2 型糖尿病患者为对象，曲格列汀100mg（每周1 次，餐前服用），并采取安慰剂对照的双盲平行试验，连续服用12 周后，餐后糖耐量试验显示活性GLP-1的浓度显著增加，与安慰剂组相比。

（3）糖耐量改善作用18）
以禁食过夜肥胖2 型糖尿病模型（Wister 肥鼠）和非肥胖的2 型糖尿病模型（N- STZ-1.5 大鼠）为研究对象，单次口服曲格列汀，葡萄糖口服给药后1 小时观察到葡萄糖耐受性具有改善作用。

【活性成分的物化知识】
化学结构式：
一般名：曲格列汀琥珀酸盐
化学名：2（-{6-[ -（3R）-3- 氨基-1-哌啶基] -3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1（2H） -嘧啶基}甲基）-4-氟苄腈单丁二酸
分子式：C18H20FN5O2.C4H6O4
分子量：475.47
熔点：187.1℃
性别: 曲格列汀琥珀酸盐是一种白色结晶或结晶性粉末。

可溶于水或二甲基亚砜，略溶于甲醇、乙醇（99.5），微溶于四氢呋喃或二乙胺，极微溶于乙腈或2-丙醇。

［批准条件］正确实施制定药品风险管理计划，［包装］PTP包装
100毫克片：20 片（2板×10）
50毫克片：20 片（2板×10）
【参考文献】略。