全身用药毒性研究
药物毒理学复习题(第20.21.22章)
第二十章全身用药的毒性研究一、填空题1. 全身用药的毒性研究包括：①研究和②研究。
2. 目前药物的急性毒性试验应采用至少两种哺乳动物。
一般应选用一种①类动物加一种②动物进行急性毒性试验。
3. 急性毒性试验常用的啮齿类动物主要有：①和②。
非啮齿类动物主要有：③和④。
4. 急性毒性试验的正式试验，小鼠一般分①个剂量组，每组②只，各剂量组距一般为③。
5. 急性毒性试验用两种以上的给药途径，其中一种必须是的途径。
6.急性毒性试验，给药当天，尤其是给药①小时内应认真观察，并记录，然后连续观察②天，详细记录动物毒性反应情况和死亡情况。
7.长期毒性试验应至少采用两种动物以上，包括啮齿类和非啮齿类。
啮齿类主要是①，非啮齿类为②。
8.长期毒性试验给药途径原则上与①途径一致，口服给药大鼠一般常用②。
9. 长期毒性试验的分组，一般设一个对照组和三个剂量组（包括：①、②和③）。
10. 长期毒性试验观察指标主要有：①和检测项目（包括：②、③、系统尸解和病理组织学检查）。
11.全身用药的毒性研究中，动物的变化是反应机体整个情况最灵敏的指标，所以必须认真称重和计进食。
12.根据我国药政部门的规定，静脉注射制剂必须进行全身毒性试验，又叫常规安全性评价，主要包括：①、②、③和④。
二、名词解释1. 急性毒性试验(acute toxicity)2. 长期毒性试验(chronic toxicity)三、问答题1. 急性毒性试验的目的、要求和意义是什么？四、论述题1、试论述急性毒性试验的基本内容。
参考答案：急性毒性试验为全身给药的毒性研究内容之一，是评价单次或24小时内多次累积给药后，动物表现出的毒性反应。
一、目的：1. 了解新药急性毒性的强弱；2. 为长期毒性和特殊毒性实验的剂量设置提供依据；3. 获取新药毒性反应信息；4. 为新药药学研究提供参考。
二、要求：药物的急性毒性试验研究属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
简述 药物急性毒性试验研究主要设计要点
简述| 药物急性毒性试验研究主要设计要点急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。
拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验。
单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。
单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量所致急性中毒相关的信息。
实验设计注意事项01受试物受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并须有研制单位的COA。
来自于市售的辅料、溶媒等应具有相关的说明和规格。
02实验动物年龄| 试验应使用年轻健康成年的动物，如果是儿童用药，必要时采用幼年动物进行试验。
种属| 可根据药代或药效结果选择合适的动物种属，试验应采用至少两种哺乳动物，从多个方面暴露药物动物毒性，选择一种啮齿类和一种非啮齿类动物，如未采用非啮齿类动物进行动物试验，应该说明理由。
性别| 通常采用雌性和雄性动物进行试验，雌雄各半。
若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。
动物数| 根据研究目的，选择合适的动物数，比如小动物每组动物10只，大动物每组动物4只。
动物数应符合试验方法及其结果分析评价的需要。
体重| 试验中的啮齿类动物初始给药时的每组平均体重差异不应超过或低于平均体重的20%。
03给药途径通常情况下给药途径应至少包括临床拟用途径，或者增加一种能使药物较为完全进入全身暴露的途径如静脉给药。
急性经口给药前啮齿类动物应禁食一段时间，但禁食时间可能会影响暴露量，受到药物代谢酶的活性和受试物肠道内吸收的影响。
04给药剂量水平常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。
根据不同的试验方法选择合适的剂量，为了充分暴露毒性，高剂量可选择出现严重毒性的给药剂量或达到最大给药量，低剂量可选择未见毒性剂量，同时设空白和/或溶媒（辅料）对照组。
全身用药的毒性评价
（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以 后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超 过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观 察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死 声；②动 和神物 病经应 理系单 组统独 织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进 活挛行 动、肉 物运眼 也动观 进失察 行 调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、 流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼 吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受 试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先 用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择 一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为 初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束 预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设 计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例： 动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不 超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不 低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。 如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为 该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
药物毒性研究综述
药物毒性研究综述药物治疗是疾病治疗的主要方式之一，但是常常伴随着药物副作用，即药物毒性。
药物毒性是指药物在机体内产生的不良反应，包括药物过敏、药物剂量过大或过小导致的副作用等。
药物毒性的研究对于药物的开发和使用至关重要。
一、药物毒性分类药物毒性可以按照不同的分类方式进行分类，如按照药物作用部位分类；按照不良反应的症状分类；按照药物给药途径分类等。
同时，药物毒性可以分为急性毒性和慢性毒性两类。
急性毒性是指药物在短时间内产生的剧烈的毒性反应，如药物过敏的表现。
而慢性毒性则是指药物长期使用产生的慢性毒性反应，如肝肾功能损伤等。
二、药物毒性的研究方法1. 动物实验：动物实验是研究药物毒性的主要方法之一。
通过对不同动物进行药物给药并观察是否有不良反应，评估药物的毒性等级。
2. 体外实验：药物在体外实验中，以细胞培养等方式进行研究。
通过对细胞生长、分裂、细胞死亡等指标的观察，评估药物对细胞的影响。
3. 临床试验：临床试验是药物研究的最后阶段。
通过对大量人群进行药物治疗，收集不良反应等数据，评估药物的毒性。
三、药物毒性的防治药物毒性的防治包括以下措施：1. 严格控制用药途径和用药量，避免药物使用不当引起的毒性反应。
2. 对于已知有毒性的药物，在用药前进行药物筛查，评估患者的用药风险。
3. 对于已经出现药物毒性反应的患者，应及时停药，采取相应对症治疗。
4. 对于未明确药物毒性的药物，应加强监测，收集有关数据，及时发现药物毒性反应。
四、结论药物毒性是药物治疗的一个重要问题，对药物的研究和使用都有着重要的影响。
通过不同的研究方法，可以对药物毒性进行评估和防治，从而最大限度地减少药物使用对机体造成的不良影响。
ICH 人用药物免疫毒性研究 S8
S8人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则人用药物免疫毒性研究现行ICH进程第四阶段2005年9月15日本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。
ICH三方协调指导原则本指导原则在2005.9.15举行的ICH指导委员会会议上已进入ICH原则制定的第四阶段，被推荐给ICH三方管理部门采用。
目录1. 前言 (3)1.1 指导原则的目的 (3)1.2 背景 (3)1.3 指导原则的适用范围 (4)1.4 概述 (4)2. 指导原则 (5)2.1 评价潜在免疫毒性时应考虑的因素 (5)2.1.1 常规毒性研究 (5)2.1.2 药理性质 (6)2.1.3 目标用药人群 (6)2.1.4 结构相似性 (6)2.1.5 药物处置 (6)2.1.6 在临床试验或临床使用中观察到的征象 (6)2.2 循证分析 (7)3. 附加免疫毒性研究的选择和设计 (7)3.1 目的 (7)3.2 试验的选择 (7)3.3 研究设计 (8)3.4 附加免疫毒性研究的评价和进一步的研究 (8)4. 与临床研究有关的免疫毒性试验的时间安排 (8)5. 参考文献 (9)图1：推荐的免疫毒性评价的流程图 (10)附录：免疫毒性评价方法 (11)1. 前言1.1 指导原则的目的本指导原则的目的在于提供（1）关于鉴别化合物潜在免疫毒性的非临床试验方法的建议和（2）关于免疫毒性试验循证决策方法的指导原则。
本指导原则中免疫毒性特指非预期的免疫抑制或免疫增强，不包括药物引起的超敏反应和自身免疫。
1.2 背景对于人用药物对免疫系统潜在不良反应的评价应结合于规范的药物开发过程中。
免疫系统毒性包括多种不良反应，这些不良反应主要包括免疫应答的抑制或增强。
免疫应答抑制能够导致机体对感染因子或肿瘤细胞的抵抗力下降。
免疫应答增强能够放大自身免疫性疾病或超敏反应。
药物暴露和毒性的研究
药物暴露和毒性的研究随着药物使用量的增加，药物暴露和毒性也成为了研究的热点话题。
药物暴露和毒性研究是指通过实验研究和临床观察，探讨药物对人体的不良作用、副作用、毒性、耐受性等问题，并提供合理的用药建议，以保护人类健康。
本文将详细介绍药物暴露和毒性研究的相关内容。
1. 药物暴露的定义和分类药物暴露是指人体或动物体内接触药物的方式和程度。
药物暴露方式可以分为口服、皮肤吸收、吸入和注射等几种形式。
需要注意的是，皮肤吸收是指药物经皮肤进入身体，常见于外用药物，但不包括肌肉注射或静脉注射。
2. 药物毒性的类型和影响因素药物毒性通常包括两个方面，一是药物的急性毒性，也就是立即或短期内对身体的损害，例如药物的致死量、过量等；二是药物的慢性毒性，也就是长期服用药物对身体的危害，例如药物的致癌性、遗传毒性等。
药物毒性的影响因素有很多，其中最主要的因素包括药物剂量、药物时效性、药物代谢、个体差异等。
高剂量长期服用药物会增加药物毒性，使药物在体内长期滞留导致毒性累积。
药物的时效性也是影响药物毒性的一个因素，有些药物在短时间内会迅速分解，而有些药物则会在体内滞留很长时间。
药物的代谢也是影响药物毒性的因素，有些药物的代谢产物会引起人体细胞的突变和DNA损伤，增加癌症的发生风险。
此外，不同人有不同的药物代谢能力，有些人可能需要更长的时间才能将药物代谢掉，因此容易出现药物依赖或滥用的现象。
3. 药物暴露和毒性研究的方法和过程药物暴露和毒性研究通常通过实验和临床研究进行。
实验研究包括动物实验和体外实验两种。
动物实验是基础研究的一种，是通过动物模型，进行药物试验，了解药物的毒理学特性、剂量反应和代谢机制等。
常用的动物包括鼠、大鼠、猴等，但需要注意的是，动物实验的结果不一定能转化为人类实验结果，因此需要借鉴动物实验结果，再进行更为准确的人体实验。
体外实验是指在实验室中，使用体外培养细胞、组织等模型进行药物试验，从而探究药物对人体的反应和机制等问题。
药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。
染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。
在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。
此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并试验结果进行全面的分析与评价。
关于一般药理急性毒性和长期毒性研课件
03
毒理研究的目的和 意义
为药物研发提供依据
在药物研发过程中，急性毒性研究是 初步评估药物安全性的重要步骤，可 以为后续的药物开发提供依据。
通过急性毒性研究，可以了解药物对 机体的影响程度，为药物剂量的选择 和临床试验的设计提供参考。
为药物安全性评价提供数据支持
长期毒性研究能够评估药物在长期使 用过程中对机体的影响，为药物安全 性评价提供数据支持。
细胞培养
利用细胞培养技术评估药物对细胞生长、增 殖和功能的影响。
临床试验
在人体上进行长期用药观察，评估药物在人 体内的长期安全性。
基因组学和蛋白质组学
利用基因组学和蛋白质组学技术，研究药物 对机体基因和蛋白质表达的影响。
长期毒性评价标准
毒性反应的可逆性
评估毒性反应是否可逆，以及 恢复的时间。
剂量-反应关系
发中的应用
新药临床前安全性评价
评估药物在动物体内的急性毒性
通过观察动物在短时间内接受大剂量药物后的反应，了解药物的毒性作用和致死剂量，为后续的安全 性评价提供依据。
检测药物对生殖和发育的影响
研究药物对动物生殖系统、胚胎和胎儿发育的影响，以评估药物在妊娠期和哺乳期使用的安全性。
药物再评价和新药注册
长期毒性研究
长期毒性定义
01
长期毒性是指药物在连续给药过 程中对机体产生的毒性作用，通 常在给药时间较长时出现，可能 涉及多个器官和系统。
02
长期毒性研究旨在评估药物在长 期使用过程中可能对机体产生的 潜在危害，为药物的安全性和有 效性提供科学依据。
长期毒性测试方法
动物实验
通过给动物连续用药一定时间，观察其毒性 反应，评估药物的长期安全性。
根据急性毒性测试结果，可以将化学物质分为不同的毒性 等级。例如，根据世界卫生组织的标准，可以将化学物质 分为剧毒、高毒、中等毒、低毒和微毒五个等级。
毒物代谢动力学(毒代动力学)指导原则毒性研究中全身
S3A人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则毒物代谢动力学（毒代动力学）指导原则：毒性研究中全身暴露的评价现行ICH进程第四阶段1994年10月27日本指导原则由相应的ICH专家小组，根据ICH程序制定，并经各国管理部门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用内容1前言2毒代动力学的目的和检测参数3一般原则3.1引言3.2对暴露水平的定量3.3采样时间点的确定3.4达到适当暴露浓度的给药剂量设置3.4.1低剂量3.4.2中剂量3.4.3高剂量3.5毒性研究中暴露评价的范围3.6对暴露水平解释中的复杂因素3.7给药途径3.8代谢产物的测定3.9数据的统计学处理3.10分析方法3.11报告4不同毒性试验中的毒代动力学4.1引言4.2单次给药毒性研究4.3重复给药毒性研究4.4遗传毒性研究4.5致癌性（致瘤性）研究4.5.1指标或剂量范围的研究4.5.2主研究4.6生殖毒性研究4.6.1引言4.6.2生育力研究4.6.3妊娠期和哺乳期研究5．附注6．参考文献（其他ICH指导原则）毒代动力学研究：毒性研究中全身暴露的评价1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的有机组成部分，或为某一特殊设计的支持研究，以评估药物的系统暴露情况。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性（文中其它术语的定义见注释1）1。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学1”。
有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
毒代动力学试验的试验程序有助于获得受试动物多次重复给药的药代动力学数据。
皮肤用药毒性试验
皮肤急性毒性试验一.试验目的观察动物完整皮肤及破损皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。
二.实验材料1.动物：选用成年健康家兔(2kg)、白色豚鼠(300g)、白色小型猪(7kg)或大鼠(200g)。
家兔或小型猪每组4只，豚鼠或大鼠每组10只。
受试动物应皮肤光滑、无损伤、无皮肤病。
2.受试物：膏剂、液体或粉末。
前两者可直接试验，后者需用适宜赋形剂(如羊毛脂、凡士林等)混匀，以保证受试物与皮肤良好接触。
三试验方法1 受试动物皮肤制备：①完整皮肤制备：动物在给药前24h，将背部脊柱两侧去毛，可采用剪、剃或适宜的脱毛剂，如8%Na2S等。
去毛范围约相当于体表面积的10%左右，即家兔约150cm2左右，豚鼠、大鼠约40cm2左右，小型猪约300cm2。
去毛后24小时检查去毛皮肤是否因去毛而受伤，受伤的皮肤不宜做完好皮肤的毒性试验。
②破损皮肤准备：按上述方法将受试动物去毛，消毒皮肤后，用消毒手术刀做井字形划破表皮，或用砂布纸摩擦打毛皮肤等，以皮肤出现轻度渗血为度。
2 剂量选择和分组：分对照组和试验组。
对照组应设赋形剂组或空白组。
试验组分为完整皮肤组和破损皮肤组，各2～3个剂量组。
每组动物数为家兔或小型猪4只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半。
低剂量组以临床用制剂(含辅料)用量不低于1g或1ml，高剂量组为低剂量组的2～4倍，或各剂量组间间距根据受试物毒性大小和预试结果而定，一般以0.65～0.85为宜。
根据中药具体特点，可以提高浓度或增加24小时内用药次数。
若用受试物剂量超过有效浓度20倍以上，仍未出现异常反应或死亡，则只设一个高剂量组3 给药方法及观察时间：试验时，将受试物均匀的涂敷于动物背部脱毛区，破损皮肤则在脱毛区划破皮肤后再涂敷受试物，并用无刺激性砂布、胶布或网孔尼龙绷带加以固定。
给受试物24小时后，可用温水或适当溶剂去除残留的受试物或赋形剂，每日观察，连续观察7天。
给受试物时应注意，若受试物是固体粉末或中药散剂，则需加适量水或赋形剂(如羊毛脂、凡士林、橄榄油等)混匀，以保证受试物与皮肤的良好接触。
药物毒性评估与安全性研究——了解药物的毒性和安全性评价方法
1 2 3
药物代谢与肝脏损伤
研究药物在肝脏内的代谢过程，分析代谢产物对 肝脏细胞的毒性作用，探讨药物引起肝损伤的机 制。
肾脏排泄与肾损伤
分析药物在肾脏的排泄过程，研究药物对肾脏小 管上皮细胞、肾小球等结构的损伤作用，探讨药 物导致肾损伤的机制。
氧化应激与器官损伤
研究药物引起的氧化应激反应，分析氧化应激对 肝脏、肾脏等器官的损伤作用，探讨氧化应激在 药物毒性中的作用机制。
02
药物安全性评价方法 与技术
体外试验方法及原理介绍
细胞毒性试验
通过观察药物对细胞生长 、代谢、凋亡等的影响， 评估药物的毒性。
酶活性测定
检测药物对特定酶的活性 影响，以预测药物可能产 生的生物效应。
基因毒性试验
检测药物对基因结构和表 达的影响，以评估药物的 遗传毒性。
体内试验设计原则和实施步骤
加强医药监管，严格 控制药品质量和安全 ，保障公众用药安全 。
完善药物安全性评价 方法和标准，提高评 价结果的准确性和可 靠性。
未来研究方向和合作机会探讨
探索新的药物安全性评价技术和方法，提高评价效率 和准确性。
深入研究药物毒性的机制和影响因素，为药物设计和 优化提供依据。
加强国际合作与交流，共同应对药物安全性挑战，促 进医药行业的健康发展。
随着医药行业的快速发展，药物品种和数量不断增加，药物安全性问题 日益突出。
未来药物研发将更加注重安全性评价，加强对药物毒性的研究和控制。
药物安全性评价将面临更多挑战，如评价方法的标准化、评价结果的可 靠性等。
提高药物安全性策略建议
加强药物研发过程中 的安全性评价，尽早 发现和解决潜在的安 全性问题。
案例分析：成功与失败药物毒性评估对比
药学中的药物毒性评价与毒物学研究
计算机模拟技术
分子对接模拟
利用计算机模拟技术，预测药 物与生物大分子（如蛋白质、 酶等）的相互作用，评估药物 的潜在毒性和作用机制。
药代动力学模拟
通过建立药代动力学模型，预 测药物在生物体内的吸收、分 布、代谢和排泄过程，评估药 物的毒性和安全性。
定量构效关系分析
利用统计学方法，分析药物结 构与活性之间的关系，预测新 药物的毒性和作用效果。
促进合理用药
通过对药物毒性的深入了解，可以指导医生在临床用药时 选择合适的药物、剂量和疗程，提高治疗效果，减少不良 反应的发生。
国内外相关法规与指导原则
国内相关法规
《药品注册管理办法》、《药品非临床研究质量管理规范》等法规对药物毒性评价有明确 规定，要求新药在上市前必须进行严格的毒性评价。
国外相关法规
药学中的药物毒性评价与毒物 学研究
演讲人:
日期：
目
CONTENCT
录
• 药物毒性评价概述 • 药物毒性评价方法与技术 • 毒物学研究基础 • 药物毒性评价与毒物学关系探讨 • 案例分析：典型药物毒性事件回顾
与反思 • 未来展望与挑战
01
药物毒性评价概述
毒性定义及分类
毒性定义
毒性是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引 起损害作用的相对能力，或简称为损伤生物体的能力。
政策法规对药物毒性评价影响和挑战
政策法规对药物毒性评价的指导和规范
政策法规的制定和实施对药物毒性评价具有重要的指导和规范作用。未来，应进 一步完善相关法规和标准，明确药物毒性评价的原则、方法、程序等，确保药物 毒性评价的科学性和公正性。
政策法规对药物毒性评价的挑战
政策法规的不断变化和调整可能对药物毒性评价带来新的挑战。例如，新的法规 可能对药物毒性评价的方法和标准提出更高的要求，需要相关企业和机构不断适 应和更新。
药理学(pharmacology)(1)
药理学（pharmacology）是研究药物学的科学之一，是一门为临床合理用药，防治疾病提供基本理论的医学基础学科。
药理学研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理。
药理学包括两大部分：药效学，药动学。
（1）药物（drug）是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。
在理论上说，凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴，也包括避孕药及保健药。
自然界的天然产物；化学方法制备的合成化合物；生物工程技术获得的产品等。
（2）毒物（toxicant）指损害机体的一类化学物质。
毒物与药物之间并无绝对的界限，仅存在着剂量的差别。
药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用规律的一门学科。
药理学一方面研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，另一方面研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理。
药理学两大重要研究内容：药物效应动力学，简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。
药物代谢动力学，简称药动学，主要研究机体对药物处置的过程，包括：吸收、分布、生物转化（或称代谢）、排泄、血药浓度随时间变化的规律。
图：药物效应动力学药理学的研究目标：阐明药物作用机制，改善药物质量，提高药物疗效，创造或寻找新药，发现药物新用途，探索疾病的细胞生理生化及病理过程及发病机制等等。
新药研究的三个阶段：临床前研究，临床研究，售后调研。
新药研究程序：一、临床前研究药学研究：工艺路线，理化性质，质量标准，稳定性药效学研究毒理学研究二、临床研究一期临床，二期临床，三期临床一、临床前研究1.药理实验研究：包括用动物进行的系统药理研究、主要药效学研究及急慢性毒性观察。
对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床测验前还需要测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除过程。
2.申请临床研究：临床前研究是要弄清新药的作用普及可能发生的毒性反应。
细胞分裂和药物毒性研究 药物对细胞的不良影响
细胞分裂和药物毒性研究药物对细胞的不良影响细胞是构成生命的基本单位，细胞分裂则是细胞繁殖和生长的关键过程。
然而，某些药物对细胞的不良影响可能会破坏正常的细胞分裂，导致各种健康问题。
因此，对药物的毒性进行研究是非常重要的。
一、细胞分裂的重要性细胞分裂是细胞生长和繁殖的过程，对于生物体的生长和发育至关重要。
正常的细胞分裂能够维持组织的稳定性，并确保新细胞的形成和老旧细胞的替代。
在细胞分裂过程中，细胞会经历一系列复杂的变化，包括有丝分裂和减数分裂两种形式。
二、药物对细胞的不良影响1. 细胞毒性某些药物具有细胞毒性，即对细胞产生直接的伤害。
这些药物可能破坏细胞的DNA结构，干扰细胞周期的正常进行，导致细胞死亡或突变。
细胞毒性药物可能会引发一系列副作用，并对机体健康产生不良影响。
2. 染色体异常某些药物可能干扰细胞分裂过程中染色体的正常分离和复制。
这些干扰可能导致染色体异常，例如染色体数目增加或减少，染色体结构异常等。
染色体异常对生物体的遗传物质产生巨大影响，可能导致遗传疾病的发生。
3. 突变某些药物具有致突变性，即可能引发细胞基因的突变。
突变是遗传物质发生的变化，可能导致蛋白质合成异常、细胞功能紊乱，甚至癌症等疾病的发生。
药物引起的细胞基因突变可能对机体的健康和疾病产生重要影响。
三、药物毒性研究的意义药物毒性研究旨在评估特定药物对细胞和机体的不良影响，为临床用药提供科学依据。
通过深入研究药物的毒性机制和毒性程度，可以更好地指导药物的合理使用和设计，减少不良反应的发生，保障患者的用药安全。
此外，药物毒性研究还有助于发现新的治疗靶点和药物，促进药物研发和创新。
四、药物毒性研究方法1. 细胞毒性实验细胞毒性实验是评估药物对细胞毒性的常用方法。
这些实验通常使用培养的细胞系，在不同浓度和时间下暴露于药物，通过观察细胞的形态和生存情况来判断药物的毒性效应。
2. 染色体异常检测染色体异常检测可以通过多种方法进行，如染色体核型分析、荧光原位杂交等。
全身用药的毒性研究
✓ 大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近。
✓ 家兔也可用于急性毒性试验，尤其用于经皮肤接 触的毒性试验。但由于家兔的盲肠较长，故不用 家兔做经口给药的急性毒性试验。
LD50计算方法（孙氏改进寇氏法）
基本要求 ✓ 反应情况应符合或接近对数正态分布； ✓ 相邻两剂量的比值应相等； ✓ 各组动物数相等或相近，一般为10只； ✓ 不要求死亡率一定包括0％与100％，但二者之和
最好在80％～120％范围内。
性别
✓ 动物性别不同对毒物的敏感性也不同，这与性激 素有关，也随药物而异。
✓ 急性毒性试验中应考虑雌雄动物数目相等，一般 不应做单性别动物的LD50
剂量与分组
✓ 预试：找出0及100％接近致死剂量 ✓ 正式试验：小鼠一般分4—6个剂量组，各剂量组
距一般为0．65-0．85为宜，每组10只。 ✓ 雌雄分开单独进行，也可雌雄各半来进行试验。 ✓ 试验动物的分组，必须严格遵守随机分组原则，
✓ 相对毒性：指产生毒性所需剂量与产生疗效所需 剂量间的比值，比值越大，安全范围就越大。
✓ 治疗指数和安全系数。
✓ 治疗指数是指LD50与半数有效量ED50间的比值。 至少大于10，才具有进一步作其他新药临床前研 究的价值。
✓ 安全系数是指基本无害剂量LD5与基本有效剂量 ✓ ED50之间的比值，比值越大越安全。
我国新药审批办法规定：急性毒性试验必须观察7-14天， 但一般不必超过两周
试验的限度，口服急性毒性是5g／kg，注射是2g／kg， 在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做更高的剂量。
药物代谢与毒性研究
药物代谢与毒性研究一、引言药物代谢与毒性研究是药理学的重要内容之一，其旨在了解药物在体内的转化过程以及对机体的毒性影响。
在药物研发与使用中，药物代谢与毒性研究的重要性不可忽视。
本文将从药物代谢的基本过程、代谢途径、毒性评估等方面进行探讨。
二、药物代谢的基本过程药物代谢是指药物在体内发生化学反应的过程，主要包括药物的转化与排泄。
在人体中，药物经由吸收进入血液循环，而后被肝脏等组织所代谢，最终转化为可排出的代谢产物。
药物代谢的主要步骤包括氧化、还原、水解和基团转移等反应。
这些反应由体内存在的药物代谢酶催化完成，其中包括细胞色素P450酶和酯酶等。
三、药物代谢途径1. 经肝代谢大多数药物在体内主要通过肝脏来进行代谢，其中肝细胞色素P450酶是重要的代谢酶之一。
这种酶能够将药物转化为更易排出的水溶性代谢产物，减少药物对机体的毒性。
然而，部分药物在经过肝脏的代谢过程后，可能会产生有毒代谢产物，对肝脏造成损害。
2. 经肠道代谢除了肝脏外，药物在肠道中也会发生代谢反应。
肠道细菌和肠道黏膜细胞内的酶能够转化药物为水溶性代谢产物，同样减少了药物的毒性。
3. 经肺排除某些药物可通过肺泡膜被吸收并在肺部发生代谢反应，随后通过呼吸作用排出体外。
这种途径减少了药物在体内的蓄积，减缓了对机体的毒性。
四、药物毒性评估药物毒性评估是药物研发中的重要环节，旨在评估药物对机体造成的不良影响。
常见的药物毒性评估方法包括实验动物模型、细胞毒性评估、遗传毒性评估和人体临床试验等。
1. 实验动物模型利用实验动物模型可以评估药物对机体的毒性作用。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠和狗等，通过观察动物在接受药物后的生理和行为改变，来评估药物是否具有毒性。
2. 细胞毒性评估体外细胞毒性评估是一种高通量的筛选方法，通过体外培养的细胞模型评估药物对细胞的影响，可以提前发现药物可能的毒性。
3. 遗传毒性评估遗传毒性评估主要用于评估药物对基因或染色体的损伤，其中包括基因突变、染色体畸变和染色体断裂等。
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2、剂量设计
预试验得出0-100%的死亡剂量范围内，设计 5-6个剂量组。各剂量组间距为1:0.65-0.85,高剂 量70%死亡率以上，低剂量死亡率30%以下。
每组10只，雌雄分开单独进行，也可以雌雄各 半来进行试验。
分组严格遵守随机分组原则，采用随机分组表进 行。
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（四）给药途径的选择:
给药途径（exposure routes）的选择需考虑： 模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的 途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性 大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试 物毒性评价程序的要求等。
最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及 注射途径。
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经口(胃肠道)接触 : 灌胃:小鼠0.21.0ml/只或
750
Rat
氯化钠
Rat
阿托品
Highly toxic
500
250
Rat
胺甲萘(杀虫药)
Extremely toxic
50
13
Rat
对硫磷(杀虫药)
Supertoxic
5
3
Rat
华法林
0.4 Duck
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黄曲霉素B1
9
安全范围 (Safety 种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，
优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口 急性毒性试验则优先考虑大鼠。
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⒉试验动物的年龄和体重：
急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择 刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受 孕的动物。例如：大鼠180～240g、小鼠 18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、 狗10～15kg。同一批试验动物体重变异范围 不应超过该批动物平均体重的20％。
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试验基本内容
一、半数致死量（LD50)的测定
传统方法
全身用药的毒性研究
（一）试验动物
[原则]：
①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢 和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验 动物。
②动物易于获得 ③品系纯化 ④价格较低和易于饲养等条件。
全身用药的毒性研究
1．试验动物的种属和品系
全身用药的毒性研究
一、概念和目的
动物急性毒性试验(acute toxicity test)是
指研究动物一次接触或24小时内多次接触 受试物后在短期内所发生的毒性反应。
全身用药的毒性研究
目的
1、了解新药急性毒性的强弱 LD50 ED50 治疗指（ LD50/ED50）
相对毒性 安全系数（ LD5/ ED95）
毒性反应症状、靶器官、致死原因等
一般情况
毒性大小
有明显种属差异
特殊情况
无明显种属差异
对一期临床的指导意义
4、为新药药学研究提供参考
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急性毒性试验
毒性反应类型 定性 出现和消失时间
可能的靶器官和死亡原因
定量
致死量 最大给药量 半数致死量
全身用药的毒性研究
急性毒性试验常用的毒性参数： LD50 or LC50 半数致死剂量或浓度 ALD or ALC 近似致死剂量或浓度 MLD or MLC 最小致死剂量或浓度 MTD or LC0 最大耐受量 ED0 or EC0 最大无作用剂量
全身用药的毒性研究
全身用药的毒性研究
急性毒性研究
全身用药的 毒性研究
长期毒性研究
全身用药的毒性研究
第一节 急性毒性试验
一、急性毒性和急性毒性试验概念及目的 二、急性毒性试验内容 三、急性毒性分级
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一、概念和目的
急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试
验动物)一次接触或24小时内多次接触化学 物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性 效应，包括一般行为、外观改变、大体形 态变化以及死亡效应。
安全系数 LD5和ED95之间的比值
全身用药的毒性研究
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2、为长期毒性试验和特殊毒性试验 剂量设置提供依据
致突变作用评价为核试验的最高剂量 为1/2半数致死量。 生殖毒性试验中，雌性动物最高量为 急毒中的最大耐受量。 长期毒性试验中为急性毒性的最大耐 受量。
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3、获取新药毒性反应信息
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（二）试验动物的饲养环境
恒定的温度：22±3℃ 湿度：30~70% 照度：昼夜各半 饲料合格、饮水合格、垫料合格
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（三）剂量与分组
1．查阅文献
①了解化学毒物的结构式、分子量、常温常压下的状 态、熔点、沸点、密度、闪点、挥发度、蒸气压、水 溶性和脂溶性等理化特性，生产批号及纯度，杂质成 分与含量等。
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3.试验动物的性别：
急性毒性试验的主要内容是求LD50，除特殊要 求外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌 雄各半。如果在预试验时发现化学毒物(如农药) 对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则 应单独分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。 如果试验是为致畸试验作准备，也可仅作雌性 动物的LD50测试。
8
Some Acute Oral LD50 Values
Category
Dose
Species Chemical
(mg/kg body weight)
Practically nontoxic
Slightly toxic
15 000 10 000
Mouse 乙醇
Moderately toxic
5 000 4 900
②确定使用哪一种计算方法求LD50，然后再设计剂量 分组。LD50的计算方法常用寇氏法、概率单位法、霍 思法等。
③找出与受试化学毒物结构与理化性质近似的化学物 的毒性资料，并以文献资料中相同的动物种系和相同 接触途径所测得的LD50(LC50)值作为受试化学物的预 期毒性中值。
全身用药的毒性研究
全身用药的毒性研究
100%
效应强度
50% 0
最小有效 浓度（阈
浓度）
半数有效量 (EC50或ED50) 引起50%阳性反应 50%最大效应的量
药物浓度 全身用药的毒性研究
7
半数中毒量（TD50或TC50） 产生毒性反应剂量的50%
半数致死量（LD50或LC50） 引起死亡剂量的50%
全身用药的毒性研究