医学ppt--金属钌配合物的抗肿瘤作用

2020/10/6
NAMI-A 对肺转移瘤 有着非常突出的抑 制活性,。在腹腔注 射或静脉注射之后, 钌配合物在肺中的 浓度是原发瘤中的 两倍,其在肺中的代 谢速率也比原发瘤 中慢八倍,。如果是 直接把药物注射在 原发瘤的部位,虽然 该部位的药物浓度 可以提高10 倍,但是 药物对原发瘤的抑 制作用依然不如转 移瘤明显。
• NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制 作用可能是由于它能够阻滞细胞 周期中的G2-M 的阶段。
• NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、 细胞外信号调节激酶的脱磷酸作 用、以及抑制c2myc 基因的转录 来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而 完全抑制由血管内皮生长因子 (VEGF) 导致的新生血管生成。
和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对 这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响 配合物与核苷酸的结合。
除了与核苷酸作用之外,钌( Ⅱ)-芳烃还能与寡聚核 苷或者双螺旋DNA 作用。
与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是, 尽管钌( Ⅱ)-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们 与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。
2020/10/6
芳烃配体可稳定Ru( Ò) , 并提供一个疏水面以增 加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能 抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑 异构酶Ò的活性。拓扑异构酶Ò可以改变DNA 的拓 扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色 体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。 由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因 此选择性地以拓扑异构酶Ò为靶标, 可以阻碍细胞 分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。
2020/10/6
• 这个类型的配合物具有[ (η62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式
• 这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: • 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环
的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标 的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激 活的时间 。 • 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好 的抑制效果。 • 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μM) ,甚至对顺 铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。
KP1019 能不可逆地结合DNA ,但是其与DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂的作用 模式不同有可能是因为钌配合物周围的配 位环境比铂要拥挤 。KP1019 系列配合物一 个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力。
2020/10/6
• NAMI 型配合物由Alessio 等在1994 年最先合成 ,他们发现这类配合物 虽然在体外实验中不显活性,但是 对鼠类的转移瘤却有很明显的抑 制作用。NAMI-A 是第一个进入临 床的钌配合物。
2020/10/6
根据还原激活假设, 钌( Ò) 配合物可以作为药物 的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物 分子配合。
GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru( Ó) 配合 物, 而Ru( Ò) 到Ru( Ó) 的氧化可以通过分子氧、 细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生, 但是这个 过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生。 一些实验结果已经清楚地阐明, 低氧可引起DNA 结合增加, 并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒 性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物 Na{trans-[ Cl4 ( DMSO) ( Im) Ru] }也是通过 还原而被激发的。
研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱得 多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结 合以及毒性,发现NAMI-A 的毒性比顺铂低1 053 倍,NAMI -A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分别比 顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与DNA 的 结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与 DNA 的结合强得多。
2020/10/6
在药物研制中使用钌多 吡啶配合物有很多优点: •( 1) 通过可靠的方法 合成具有预定结构的稳
定配合物; •( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和
还原势的 能力 ； •( 3) 增加对钌配合物 生物学功能的认识。这 些不仅使得钌配合物具 有氧还激发和光动力学 的特性以应用于治疗当 中, 还会促进具有钌放 射性核素的放疗药物的
发展。
1. 还原激活 2. 活性Ru( 价结合 5. 对DNA的损伤 6. Ru 配合物的细胞毒性 7. 光动力治疗
2020/10/6
体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些钌 配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与铂 类配合物具有完全不同的作用机制, 或者是 配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的亲 和力无关。
• 随着无机药物的发展, 我们一方面要研究如 何把偶然进入生物体的有毒金属离子通过 螯合作用从生物体内排除;另一方面为了治 疗疾病, 又要有目的地去研究如何把金属离 子及其配合物合理地引入生物体内。这些
都揭示了金属离子在治疗策略中的全新角 色。
• 科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究 工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺 铂(cisplatin) 、卡铂(carboplatin) 等,用于临床治疗癌 症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗 癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。
• 但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性,许 多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重 降低了药物的疗效及其抗癌谱。
• 近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注 意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗 癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于 低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌 配合物易于被肿瘤组织吸收。